Paracetamol w ciąży a ryzyko wystąpienia zaburzeń neurorozwojowych u dzieci

W czasopiśmie Environmental Health (14 sierpnia 2025 r.) opublikowano przegląd systematyczny z wykorzystaniem protokołu „Surface Navigation Guide”. Autorzy ocenili związek między prenatalnym stosowaniem paracetamolu (acetaminofenu) a rozwojem neurologicznym u dzieci. Spośród 46 wybranych badań, większość wykazała pozytywny związek z ryzykiem ADHD, ASD i innych zaburzeń neurorozwojowych (NDD); co więcej, badania wyższej jakości częściej wykazywały taki związek. Metaanaliza nie została przeprowadzona ze względu na heterogeniczność, ale ogólny wniosek jest taki, że dane wskazują na zwiększone ryzyko i wymagają restrykcyjnego podejścia do stosowania w ciąży (minimalna skuteczna dawka, najkrótszy cykl, ze względów medycznych).

Tło

Dlaczego w ogóle toczy się debata na temat stosowania paracetamolu w ciąży?
Paracetamol (acetaminofen, APAP) jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym u kobiet w ciąży; stosuje go wiele kobiet na całym świecie. Jednak niektóre badania epidemiologiczne od wielu lat wykazują związek między stosowaniem APAP w okresie prenatalnym a zwiększonym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych u dzieci (głównie ADHD i ASD), podczas gdy inne nie potwierdzają takiego związku. Zatem pytanie brzmi, czy ryzyko związane z nieleczonym bólem/gorączką jest istotne, czy też istnieje hipotetyczne ryzyko związane ze stosowaniem leku, co wymaga wyważonej, transparentnej oceny całości dowodów.

Co wykazały kluczowe badania obserwacyjne?

• Kilka dużych badań kohortowych wykazało związek między stosowaniem APAP w czasie ciąży a zwiększonym ryzykiem wystąpienia problemów behawioralnych/ADHD u dzieci (klasycznym przykładem jest JAMA Pediatrics z 2014 roku). Niedawno przeprowadzone badania biomarkerów wykazały związek między stężeniem metabolitów APAP we krwi pępowinowej a ryzykiem wystąpienia ADHD i ASD w zależności od dawki. Badania te przyciągnęły większą uwagę do tego tematu, ponieważ są mniej zależne od błędu pamięci.
• Jednocześnie analizy z grupą kontrolną rodzeństwa (2024) nie wykazały związku między prenatalnym stosowaniem APAP a ryzykiem ADHD/ASD/niepełnosprawności intelektualnej, co wskazuje na możliwą rolę czynników zakłócających w rodzinie (genetyka, środowisko, powody przyjmowania leku). Podkreśla to, że wyniki zależą od projektu i kontroli czynników zakłócających.

Możliwe mechanizmy (dlaczego to w ogóle możliwe?)
APAP swobodnie przenika przez łożysko i barierę krew-mózg; jego metabolizm ulega zmianom w czasie ciąży, co teoretycznie może wpływać na podatność płodu. Omówiono szlaki metaboliczne poprzez wpływ na układ hormonalny, stres oksydacyjny i wpływ na trofoblasty łożyska; modele przedkliniczne dostarczają biologicznego uzasadnienia dla tego zjawiska.

Dlaczego tak ważne jest, jak dokładnie podsumować dowody?
Metodologia Przewodnika Nawigacyjnego (przenosząca „zasady” medycyny opartej na dowodach do epidemiologii środowiskowej/reprodukcyjnej) określa protokół przedrejestracyjny, systematyczne przeszukiwanie, rygorystyczną ocenę ryzyka błędu systematycznego oraz oddzielenie części naukowej od wartości/preferencji. Zmniejsza to arbitralność „narracyjnych” przeglądów i zwiększa powtarzalność wniosków.

Co nowy przegląd wnosi do raportu Environmental Health (2025)?
Autorzy przeprowadzili systematyczne wyszukiwanie (luty 2025), uwzględnili 46 oryginalnych badań i, ze względu na znaczną heterogeniczność, przeprowadzili jakościową syntezę bez metaanalizy. Wnioski: ogólny obraz jest zgodny ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych u dzieci stosujących prenatalne leki APAP, przy czym badania wyższej jakości z większym prawdopodobieństwem wykryją taki związek. W praktyce zaleca się podejście ostrożnościowe: paracetamol należy stosować tylko wtedy, gdy jest to wskazane, w najniższej skutecznej dawce i przez najkrótszy okres leczenia.

Jak to się ma do wytycznych klinicznych?
Towarzystwa zawodowe (np. ACOG) podkreślają brak udowodnionego związku przyczynowo-skutkowego z „rozsądnym” stosowaniem APAP i nadal uważają go za preferowany środek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy w ciąży – po świadomym wyborze i konsultacji z lekarzem. Obecnie panuje konsensus: nie należy stosować samoleczenia, ale nie należy tolerować niebezpiecznej gorączki/bólu; w razie potrzeby – krótko i w minimalnej dawce.

Kontekst:
Dziedzina ta pozostaje kontrowersyjna: istnieją sygnały z badań biomarkerów i badań kohortowych przemawiające za istnieniem związku, a przy ścisłej kontroli czynników rodzinnych istnieje „zero”. Nowy systematyczny przegląd Przewodnika Nawigacyjnego trafnie formułuje wniosek: obecnie należy zachować ostrożność, równolegle z wieloośrodkowymi prospektywnymi badaniami kohortowymi z precyzyjnym pomiarem dawki/czasu trwania i biomarkerów, a także projektami minimalizującymi wpływ wskazań.

Co dokładnie zrobili?

Naukowcy przeprowadzili analizę przeszukiwania i selekcji (PubMed do 25.02.2025 r. + weryfikacja w Web of Science/Google Scholar), uwzględniając wyłącznie oryginalne badania obserwacyjne u ludzi dotyczące narażenia na „paracetamol w ciąży → rozwój neurologiczny dziecka”. Jakość i ryzyko błędów systematycznych oceniono według skali Navigation Guide/GRADE (zaślepienie, pomiar narażenia/wyników, czynniki zakłócające, selektywne raportowanie itp.). Ze względu na heterogeniczność projektów i metryk, autorzy przeprowadzili syntezę jakościową zamiast metaanalizy.

Kluczowe wyniki

• Do ostatecznej próby włączono czterdzieści sześć badań; z nich 27 wykazało istotną dodatnią korelację (większa liczba NRR u dzieci stosujących paracetamol w okresie prenatalnym), 9 wykazało brak korelacji, a 4 wykazały korelację ujemną (ochronną).
• Czynnik prognozujący jakość: Autorzy uznali, że badania wysokiej jakości z większym prawdopodobieństwem wykażą związek niż badania obarczone wyższym ryzykiem błędów systematycznych (np. badania retrospektywne przeprowadzane po postawieniu diagnozy u dziecka są narażone na błąd pamięciowy).
• Podsumowanie przeglądu: dane są zgodne ze skojarzeniem „paracetamol w ciąży → ↑ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u potomstwa” (w tym ADHD i ASD). Autorzy sugerują natychmiastowe praktyczne kroki w celu poinformowania kobiet w ciąży: stosować lek wyłącznie zgodnie ze wskazaniami, w minimalnej dawce i przez jak najkrótszy okres.

Dlaczego to jest ważne?

Paracetamol jest najczęściej stosowanym bez recepty lekiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym w czasie ciąży (ponad 50–60% kobiet w ciąży zgłasza jego stosowanie). Pomimo długotrwałego, uspokajającego języka o „bezpieczeństwie”, kobiety w ciąży i lekarze otrzymują sprzeczne sygnały. Nowy przewodnik nawigacyjny stanowi przejrzyste, ustrukturyzowane ramy dla dowodów obserwacyjnych, które wzmacniają zasadę ostrożności: zasadę ostrożności obowiązującą do czasu ostatecznego wyjaśnienia związku przyczynowo-skutkowego.

Kontekst: Dlaczego opinie są różne

• W 2021 roku grupa ekspertów zaapelowała o zachowanie środków ostrożności w zakresie stosowania paracetamolu w ciąży (minimalne dawki/czasy podawania, zgodnie ze wskazaniami).
• Towarzystwa zawodowe, w tym ACOG, zareagowały, podkreślając brak udowodnionego związku przyczynowo-skutkowego z „rozsądnym” stosowaniem i nie zmieniając wytycznych klinicznych, powołując się na ryzyko związane z alternatywnymi metodami (gorączka, ból).
• Dodajemy, że niektóre analizy dużych kohort i analiz bliźniaczych również dały wyniki zerowe, co podnosi kwestię czynników zakłócających ze względu na wskazania (np. sam powód przyjęcia – infekcja/gorączka). To kolejny powód, dla którego autorzy niniejszego przeglądu mają obawy dotyczące oceny jakości i triangulacji różnych typów badań.

Co to oznacza w praktyce?

• Nie stosuj samoleczenia. Przyjmowanie leków w ciąży - po konsultacji.
• Jeśli paracetamol jest rzeczywiście konieczny ze względu na wskazania (gorączka, silny ból), należy przestrzegać zasad minimalnej skutecznej dawki i najkrótszego cyklu leczenia. Jest to zgodne zarówno z zasadą „ostrożności”, jak i z aktualnymi zaleceniami.
• W przypadku przewlekłego bólu lub nawracających bólów głowy należy omówić z położnikiem/ginekologiem strategie i alternatywy bez stosowania leków.

Ograniczenia

Niniejszy przegląd systematyczny badań obserwacyjnych wzmacnia spójność dowodów, ale nie dowodzi związku przyczynowo-skutkowego. Autorzy celowo unikali metaanalizy ze względu na heterogeniczność ekspozycji/wyników oraz różnice w kontroli czynników zakłócających; ostateczny wniosek opiera się na ocenie jakościowej i ryzyku błędu systematycznego. Potrzebne są prospektywne kohorty z biomarkerami, lepszy pomiar dawki/czasu trwania oraz projekty analityczne, które redukują czynniki zakłócające w zależności od wskazania.

Źródło: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA i in. Ocena dowodów dotyczących stosowania paracetamolu i zaburzeń neurorozwojowych z wykorzystaniem metodologii Przewodnika Nawigacyjnego, Environmental Health, 14 sierpnia 2025 r. (otwarty dostęp). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0