RSPO2: nowy „silnik” w leczeniu przerzutowego raka prostaty

Nowe badanie wykazało, że zmiany w genie RSPO2 występują u znacznej części pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty i są związane z bardziej agresywnym przebiegiem choroby. RSPO2 nasila procesy przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), jest powiązany z podtypami „androgenowo-niezależnymi” i może powodować oporność guza na terapię hormonalną. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Oncotarget.

Tło

• Dlaczego znowu sygnalizacja Wnt? Szlak Wnt/β-katenina jest jednym z kluczowych czynników wpływających na plastyczność, migrację i lekooporność guza. Białka z rodziny R-spondyny (RSPO1–4) wzmacniają sygnał Wnt poprzez receptory LGR4/5/6 poprzez tłumienie ligazy E3 RNF43/ZNRF3 i tym samym „zachowanie” receptorów Wnt na błonie; opisano, że RSPO posiada zarówno zależne od LGR, jak i alternatywne mechanizmy wzmacniania sygnału. To sprawia, że RSPO jest obiecującym modulatorem onkogennym.
• W prostacie „rdzeniowe mutacje Wnt” występują rzadko, co sugeruje, że działają szlaki omijające. Bezpośrednie mutacje CTNNB1 (β-kateniny) w raku prostaty historycznie obserwowano tylko w około 5% guzów; zmiany w komórkach APC również nie są dominujące. Stąd zainteresowanie „dodatkami” Wnt – takimi jak RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – które mogą aktywować szlak bez klasycznych mutacji.
• Kontekst kliniczny: unikanie uzależnienia od androgenów. Obecna terapia opiera się na blokadzie receptorów androgenowych (AR), ale niektóre nowotwory pod wpływem leczenia przechodzą w fenotypy niezależne od AR (w tym podwójnie ujemny rak prostaty, DNPC). DNPC charakteryzuje się przesunięciem w kierunku Wnt/β-kateniny, HGF/MET i FGF/MAPK — co wiąże się z przerzutami i opornością.
• Dlaczego RSPO2 jest na celowniku: Nowe analizy dużych kohort pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty porównały bezpośrednio rodzinę RSPO. Okazuje się, że zmiany w RSPO2 występują częściej niż w innych RSPO i niektórych węzłach chłonnych Wnt, a także wiążą się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby – co czyni RSPO2 kandydatem na czynnik napędzający progresję. Odkrycia te przedstawiono w oryginalnym artykule Oncotarget i opublikowano w News-Medical.
• Implikacje terapeutyczne i ograniczenia tej dziedziny. Pomysł ukierunkowania na Wnt/RSPO wydaje się atrakcyjny (np. inhibitory PORCN, takie jak WNT974/LGK974 lub przeciwciała przeciwko Frizzled), ale badania kliniczne często były ograniczone toksycznością (w tym zaburzeniami kostnymi) i wąskim oknem terapeutycznym – to skłania nas do poszukiwania bardziej „punktowych” węzłów chłonnych, takich jak RSPO2.
• Podstawy projektowania leków. Najnowsze prace strukturalne nad LGR4–RSPO2–ZNRF3 pokazują, jak kompleksy te zmieniają konformacje i wyzwalają sygnalizację Wnt, dostarczając molekularnych wskazówek do projektowania przeciwciał/inhibitorów przeciwko modułowi RSPO.

Co oni zrobili?

Naukowcy przeanalizowali duże kohorty genomowe pierwotnego i przerzutowego raka prostaty (w tym SU2C-2019) i porównali cztery białka z rodziny R-spondyn (RSPO1/2/3/4) z kluczowymi składnikami szlaku Wnt/β-katenina (APC, CTNNB1). Następnie przetestowali wpływ RSPO2 w modelach laboratoryjnych: ekspresję szlaków sygnałowych, proliferację, geny markerowe EMT, a także różnice strukturalne białka RSPO2 w porównaniu z innymi R-spondynami.

Kluczowe wyniki

• RSPO2 jest najczęściej zmienianym członkiem rodziny. W przerzutowym raku prostaty amplifikację RSPO2 stwierdzono u około 22% pacjentów z SU2C, co jest częstością wyższą niż częstość zmian CTNNB1 i porównywalną/wyższą niż w przypadku APC. Ogólnie rzecz biorąc, w 16 zbiorach danych, RSPO2 jest najczęściej zmienianym członkiem rodziny.
• Gorsze przeżycie i cechy „złośliwe”. Nosiciele amplifikacji RSPO2 mieli bardziej niekorzystne parametry (przeżycie bez choroby/progresji), wyższy TMB i aneuploidię; amplifikacje RSPO2 były częstsze w przerzutach niż w guzach pierwotnych.
• Wywołanie „trybu migracji”. W modelach komórkowych nadmierna ekspresja RSPO2 wzmacniała szlak EMT i czynniki transkrypcyjne ZEB1/ZEB2/TWIST1; efektu tego nie obserwowano w przypadku nadmiernej ekspresji CTNNB1 w tych samych warunkach.
• Odejście od zależności od AR. Według danych transkryptomowych, RSPO2 korelował negatywnie z aktywnością receptora androgenowego (AR) i markerami podtypów AR, a odwrotnie, korelował pozytywnie z sygnalizacją i czynnikami charakterystycznymi dla podtypu „podwójnie negatywnego” (DNPC), który nie jest zależny od AR i często wiąże się z opornością na leczenie.

Dlaczego to jest ważne?

Terapia przerzutowego raka prostaty od dziesięcioleci opiera się na blokadzie receptorów androgenowych. Jednak niektóre nowotwory rozwijają zachowania niezależne od receptorów androgenowych (w tym DNPC), w których wiodącą rolę odgrywają szlaki alternatywne (FGF/MAPK, Wnt itp.) – są to przypadki, w których odpowiedź na standardowe antyandrogeny jest gorsza. Nowa praca dodaje RSPO2 do listy potencjalnych czynników napędzających tę zmianę i wyjaśnia, dlaczego u niektórych pacjentów choroba staje się bardziej migrująca i oporna na terapię.

Trochę kontekstu: czym jest RSPO

Białka R-spondyny (RSPO1–4) są sekrecyjnymi modulatorami szlaku Wnt: poprzez receptory LGR4/5/6 i ligazy ZNRF3/RNF43 zwiększają dostępność receptorów Wnt na błonie komórkowej, a tym samym wzmacniają sygnalizację β-kateniny. RSPO2/RSPO3 są uważane za najbardziej aktywne i mogą działać nawet poza klasycznym mechanizmem zależnym od LGR. W onkologii rearanżacje i nadmierna ekspresja RSPO zostały opisane w kilku typach nowotworów.

Co to może dać pacjentom?

• Nowy cel. RSPO2 to białko wydzielane; autorzy wyraźnie stwierdzają, że przeciwciała blokujące lub podobne leki są potencjalnie przydatne w hamowaniu nowotworów zależnych od RSPO2 i mogą uzupełniać/zastępować podejścia ukierunkowane na Wnt, których możliwości są nadal ograniczone.
• Biomarker stratyfikacji. Amplifikacja/przeciążenie RSPO2 może pomóc w identyfikacji pacjentów z ryzykiem przebiegu niezależnego od AR, u których należy wcześniej rozważyć alternatywne skojarzenia i dokładniejsze monitorowanie. Wymaga to walidacji klinicznej.

Ograniczenia

To głównie analiza asocjacyjna w dużych kohortach oraz eksperymenty in vitro. Praca wciąż wymaga przetestowania klinicznego: w jakim stopniu supresja RSPO2 faktycznie poprawia przeżywalność i jak bezpiecznie celować w ten węzeł u ludzi.

Źródła: artykuł główny Oncotarget (opublikowany 25 lipca 2025 r.) oraz artykuł prasowy (z 11 sierpnia 2025 r.); przegląd roli RSPO w onkologii; materiały dotyczące podtypu raka prostaty niezależnego od receptorów AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758