Statyny w raku jelita grubego: jak leki obniżające poziom cholesterolu hamują szlak Wnt/β-kateniny i zmniejszają guzy

Naukowcy wykazali, że konwencjonalne statyny (głównie simwastatyna) hamują kluczowy onkogenny szlak Wnt/β-katenina w modelach raka jelita grubego, zmieniają równowagę białek SATB1/SATB2 w kierunku mniej agresywnego fenotypu i zmniejszają masę guza u myszy bez zauważalnych skutków ubocznych. Praca została opublikowana w czasopiśmie Oncotarget.

Tło

• Dlaczego celem jest szlak Wnt/β-katenina? Zdecydowana większość raków jelita grubego charakteryzuje się aktywacją szlaku sygnalizacji Wnt; w ponad ~80% przypadków występują mutacje w genie APC, a rzadziej w genie CTNNB1 i innych. To właśnie Wnt wywołuje gruczolakowatość i sprzyja nowotworowemu wzrostowi, ale jego bezpośrednie blokowanie często prowadzi do toksyczności.
• Problem z bezpośrednimi inhibitorami Wnt: Badania przedkliniczne i wczesne badania kliniczne wykazały, że leki z klasy inhibitorów PORCN (np. WNT974/LGK974) powodują utratę masy kostnej, co stanowi jedno z wąskich gardeł w długotrwałej terapii. Skłania to do poszukiwania łagodniejszych, „pośrednich” metod wyciszania Wnt.
• Dlaczego statyny – logika repozycjonowania. Statyny blokują szlak mewalonianu (reduktaza HMG-CoA), a tym samym zmniejszają syntezę izoprenoidów niezbędnych do prenylacji Ras/Rho i szeregu kaskad onkogennych; zgromadzono wiele danych na temat „antyonkogennego” działania statyn w komórkach i na zwierzętach. Jednak kliniczne metaanalizy dotyczące ogólnego ryzyka zachorowania na raka dają niejednoznaczne wyniki – konieczne były dodatkowe badania mechanistyczne.
• Powiązanie ze „specjalnymi” regulatorami chromatyny. W raku jelita grubego białka SATB1 i SATB2 zachowują się w odwrotny sposób: SATB1 wiąże się z inwazją i gorszym rokowaniem, podczas gdy SATB2 wiąże się z korzystniejszym przebiegiem i służy jako marker diagnostyczny/prognostyczny. Jednocześnie SATB1 funkcjonalnie krzyżuje się z β-kateniną, tworząc „zasilającą” pętlę transkrypcyjną. To sprawia, że oś Wnt ↔ SATB1/SATB2 jest atrakcyjna dla interwencji.
• Co dokładnie wnosi niniejszy artykuł? Autorzy wykazali na komórkach, sferoidach 3D i myszach, że statyny obniżają poziom białek szlaku Wnt (w tym β-kateniny), jednocześnie hamując SATB1 i zmieniając fenotyp na mniej agresywny; efekt ten jest odwracalny po dodaniu mewalonianu, co wskazuje na przyczynową rolę szlaku mewalonianu. Ten „pośredni” mechanizm anty-Wnt jest dokładnie tym, czego potrzeba, biorąc pod uwagę ograniczenia bezpośrednich inhibitorów Wnt.

Co oni zrobili?

Zespół z Indii przeprowadził „multiomiczną” analizę działania statyn w modelu raka jelita grubego (CRC): lipidomika + transkryptomika + proteomika na liniach komórkowych (HCT15, HCT116, HT29), sferoidach 3D oraz eksperymenty in vivo na myszach. Głównym przedmiotem zainteresowania jest wpływ na szlak Wnt/β-katenina i powiązane regulatory chromatyny SATB1/SATB2. Do testów komórkowych stosowano głównie simwastatynę (zwykle w stężeniu 10 μM), w eksperymentach na zwierzętach – simwastatynę i rosuwastatynę.

Kluczowe wyniki

• Sygnalizacja Wnt jest wyciszona na poziomie białka. Sekwencjonowanie RNA nie wykazuje prawie żadnych istotnych zmian w genach rdzeniowych Wnt, ale proteomika wykazuje spadek poziomów β-kateniny, YAP, AXIN2, TCF4 i innych białek, podczas gdy białka gospodacze (aktyna, GAPDH) pozostają niezmienione. Wskazuje to na potranskrypcyjną supresję tego szlaku.
• SATB1 w dół, SATB2 w górę/brak istotnych zmian. Immunobloty wykazują spadek onkogennego SATB1 i tendencję do wzrostu SATB2, co jest zgodne z „przesunięciem” ze stanu mezenchymalnego do bardziej nabłonkowego (EMT → MET) w sferoidach 3D.
• Efekt jest rzeczywiście „podobny do statyny”. Dodanie mewalonianu (omijając blok reduktazy HMG-CoA) przywraca poziom β-kateniny i SATB1 – co wyraźnie wskazuje, że kluczowe działanie odbywa się poprzez szlak mewalonianu.
• W żywych modelach guzy ulegają redukcji. U myszy NOD-SCID z podskórnie wstrzykniętymi komórkami CRC, leczenie simwastatyną lub rosuwastatyną spowodowało znaczącą redukcję masy guza; jednocześnie zaobserwowano redukcję SATB1 w guzach. Autorzy odnotowują brak istotnych działań niepożądanych.

Dlaczego to jest ważne?

Szlak Wnt/β-katenina jest „zapłonem” dla gruczolaków i progresji raka jelita grubego, ale bezpośrednie inhibitory rdzenia szlaku są toksyczne/trudne do wdrożenia. Statyny, znane i tanie leki, są kandydatami do repozycjonowania w tym obszarze: pośrednio atakują Wnt, redukują SATB1 (związane ze złym rokowaniem) i razem tworzą fenotyp przeciwnowotworowy. Jest to zbieżne z tezami zawartymi w komunikacie prasowym czasopisma na temat potencjału statyn jako uzupełnienia istniejącej terapii i, potencjalnie, strategii profilaktyki pierwotnej/wtórnej w grupach ryzyka.

Ważne szczegóły i zastrzeżenia

• To wciąż faza przedkliniczna. Mówimy o modelach komórkowych i myszach; jest za wcześnie, aby zastosować te wyniki u pacjentów. Potrzebne są randomizowane badania kliniczne z wynikami zastępczymi i „twardymi”.
• Dawkowanie i farmakologia. W artykule omówiono, że porównanie in vitro stężeń 10 μM i in vivo 40 mg/kg (dla simwastatyny) nie jest bezpośrednio przenoszalne: metabolizm wątrobowy, dystrybucja i wiązanie z białkami zmniejszają dostępne stężenie. Jest to istotne do rozważenia przed zastosowaniem klinicznym.
• Nie wszystkie statyny są takie same? Przedstawiono efekty działania simwastatyny i rosuwastatyny; możliwe są różnice w obrębie klasy (lipofilowość, przenikanie do tkanek). To odrębne zadanie do dalszych badań.

Co dalej?

Autorzy proponują przetestowanie kombinacji statyn z chemioterapią/terapią celowaną w przypadku raka jelita grubego, walidację SATB1/SATB2 jako markerów odpowiedzi oraz sprawdzenie, czy efekt „anty-Wnt” jest zachowany u pacjentów z różnymi profilami mutacji (APC, CTNNB1 itd.). Jeśli sygnały się potwierdzą, onkolodzy będą dysponować dostępnym narzędziem do udoskonalenia standardowych schematów leczenia.

Źródło: Tripathi S. i in. Statyny wykazują potencjał przeciwnowotworowy poprzez modulację sygnalizacji Wnt/β-katenina w raku jelita grubego. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755