Szczepionka przeciwko wirusowi Zika daje obiecujące wyniki w badaniach

Firma Npj Vaccines opublikowała wyniki badań przeduniwersyteckich kandydata na szczepionkę przeciw wirusowi Zika (ZIKV) zmontowanego na platformie cząstek wirusopodobnych (VLP). Naukowcy „osadzili” domenę III białka otoczki Zika (EDIII) na powierzchni nanocząsteczki kapsydu bakteriofaga Qβ – regionu, który produkuje wysoce specyficzne przeciwciała neutralizujące i jest mniej zaangażowany w reakcje krzyżowe z innymi flawiwirusami (a tym samym niższe ryzyko ADE, czyli wzmocnienia przeciwciał). Okazało się, że ta konstrukcja jest samoadjuwantowa: nie były wymagane żadne dodatkowe wzmacniacze odpowiedzi immunologicznej. W dwóch dawkach (z dawką przypominającą po 21 dniach) szczepionka wywołała silną odpowiedź Th1 i przeciwciała neutralizujące u myszy, a u zwierząt podatnych na Zika (model z wadliwą odpowiedzią interferonową) zapobiegła uszkodzeniom mózgu i jąder po zakażeniu.

Tło badania

Wirus Zika to flawiwirus przenoszony głównie przez komary z rodzaju Aedes, ale także drogą wertykalną (od matki do płodu), drogą płciową oraz przez krew. U większości dorosłych infekcja przebiega łagodnie, ale zakażenie w czasie ciąży może zainfekować łożysko i rozwijającą się tkankę mózgową płodu, powodując wrodzony zespół Zika (w tym małogłowie i zmiany oczne). Wirus został również wykryty w nasieniu, co potwierdza przenoszenie drogą płciową i sprawia, że profilaktyka ma kluczowe znaczenie dla zdrowia reprodukcyjnego.

Pomimo intensywnego rozwoju środków zaradczych po epidemii w latach 2015-2016, nadal nie ma licencjonowanych szczepionek przeciwko wirusowi Zika. Istnieje kilka przeszkód: spadająca zapadalność utrudnia prowadzenie szeroko zakrojonych badań fazy III, finansowanie i zainteresowanie przemysłu osłabły, a biologia pokrewnych flawiwirusów zwiększa ryzyko wzmocnienia zależnego od przeciwciał (ADE) – gdzie krzyżowo reaktywne, słabo neutralizujące przeciwciała (takie jak te obserwowane po zakażeniu dengą) mogą nasilać zakażenie. Dlatego kandydaci na szczepionki cenią projekty ukierunkowane na neutralizujące epitopy specyficzne dla danego typu wirusa i minimalizujące reakcje krzyżowe.

Jednym z takich „wąskich” celów jest domena III białka otoczki (EDIII): u osób po przebytym wirusie Zika znaczna część silnych przeciwciał neutralizujących jest skierowana właśnie tam, a sama domena EDIII zawiera motyw wiążący receptor i „nakłada się” w mniejszym stopniu na dengę w porównaniu z innymi regionami białka E. Dlatego też domena EDIII jest aktywnie wykorzystywana w projektowaniu szczepionek białkowych, nanocząsteczkowych i wektorowych, w nadziei na uzyskanie wysoce specyficznej odpowiedzi neutralizującej przy niższym ryzyku wystąpienia ADE.

Aby „wzmocnić” immunogenność takich punktów docelowych bez zbędnych dodatków, często stosuje się cząsteczki wirusopodobne (VLP). Imitują one rozmiar i geometrię wirusa, wielokrotnie i regularnie powtarzają epitopy, dobrze przenikają do węzłów chłonnych i skutecznie aktywują limfocyty B. Platformy oparte na bakteriofagach (na przykład Qβ) umożliwiają chemiczne przyłączanie domen, takich jak EDIII, do powierzchni „pustych” kapsydów – w rezultacie powstaje zwarty, bezpieczny „jeż” bez materiału genetycznego, który często działa jako „samoadjuwant”. To podejście ma już długą historię badań przedklinicznych i jest wykorzystywane w wielu zarejestrowanych szczepionkach VLP przeciwko innym infekcjom.

Dlaczego to jest ważne?

Zika nadal stanowi zagrożenie przede wszystkim dla kobiet w ciąży: wirus infekuje łożysko i komórki prekursorowe układu nerwowego płodu, zwiększając ryzyko wrodzonego zespołu Zika z małogłowiem i ciężkimi zaburzeniami rozwojowymi; w płynie nasiennym wirus może utrzymywać się miesiącami, ułatwiając przenoszenie drogą płciową. Pomimo wieloletnich badań wciąż nie ma licencjonowanych szczepionek; ponadto każde rozwiązanie musi być jak najbezpieczniejsze w kontekście znanego problemu ADE u pokrewnych flawiwirusów (np. dengi). Nowy kandydat rozwiązuje oba te problemy: jest ukierunkowany na EDIII (bardziej specyficzny dla typu cel) i nie wymaga zewnętrznych adiuwantów, co upraszcza formulację i potencjalnie zmniejsza ryzyko.

Jak działa szczepionka (i dlaczego skupiamy się na EDIII i VLP)

Konstrukt jest nanocząsteczką typu „jeż”: cele EDIII są chemicznie „przyszywane” do ikosaedrycznego szkieletu Qβ (≈27 nm), a powstała sfera rośnie do ≈47 nm – idealnie dopasowanego do „smaku” układu odpornościowego. Cząsteczki VLP wielokrotnie i regularnie powtarzają epitopy, bezpośrednio aktywują limfocyty B i są łatwo „wychwytywane” przez komórki prezentujące antygen, co w efekcie przyspiesza produkcję IgG i poprawia jakość odpowiedzi wtórnej. Sam EDIII został uzyskany w E. coli i usieciowany z VLP za pomocą standardowych łączników (SMPH/SATA) – bez wirusowego RNA i bez żywych wirusów. Ta konstrukcja jest zarówno immunogenna, jak i bezpieczna.

Co wykazały eksperymenty: immunogenność i ochrona – krok po kroku

W serii sześciu niezależnych eksperymentów autorzy testowali zarówno odpowiedź immunologiczną (szczep dziki C57BL/6), jak i rzeczywistą ochronę podczas infekcji (wrażliwy model G129 z niedoborem receptora interferonu typu I). Schemat leczenia obejmował dawkę podstawową i dawkę przypominającą po 21 dniach; dawki 20 lub 50 μg EDIII-QβVLP.

• Odpowiedź humoralna. Po dwóch szczepieniach miana przeciwciał neutralizujących zahamowały działanie cytopatyczne wirusa ZIKV u większości myszy w rozcieńczeniu ≈1:80; samo białko EDIII, bez „lądowania” na VLP, nie wytworzyło takich przeciwciał. Stosunek IgG2b/IgG1 przesunął się w kierunku Th1, co jest charakterystyczne dla profilu przeciwwirusowego.
• Odpowiedź komórkowa. W śledzionach zaszczepionych zwierząt stwierdzono wzrost wydzielania IFN-γ i TNF-α, wzrost odsetka komórek T efektorowych (CD38^high, CD62L^low) oraz wzrost populacji komórek CD4+ TNF-α+ / IL-2+ w przypadku braku „alergicznej” IL-4.
• Ochrona narządów podczas infekcji. Dwa tygodnie po podaniu dawki przypominającej myszy G129 zakażono 10^5 PFU brazylijskiego szczepu ZIKV. Grupa kontrolna wykazywała utratę masy ciała, wysokie miana wirusa w wątrobie, nerkach, jajnikach, a zwłaszcza w mózgu; badanie histologiczne wykazało martwicę i mikrokrwawienia w korze mózgowej i śródmózgowiu. Zaszczepione zwierzęta utrzymały masę ciała, poziom wirusa w narządach był ledwo wykrywalny, a mózg wyglądał jak u zdrowych zwierząt. U samców szczepionka zapobiegła zanikowi jąder, zachowując rozmiar, masę i prawidłową architekturę kanalików nasiennych.

Czym to podejście różni się od poprzednich?

• Wybrano wąskie ukierunkowanie zamiast „całej otoczki” EDIII, aby wychwycić przeciwciała neutralizujące i przeciwciała specyficzne dla typu oraz ograniczyć udział epitopów „crossover”, które teoretycznie mogłyby przyczyniać się do ADE.
• Platforma samoadjuwantowa. Qβ-VLP same w sobie działają „jak adiuwant”, eliminując potrzebę stosowania dodatkowych substancji – a także prostej produkcji biotechnologicznej (EDIII z E. coli, koniugacja chemiczna).
• Ochrona narządów jako punkt końcowy. Autorzy przyjrzeli się nie tylko mianom przeciwciał, ale także wynikom funkcjonalnym – histologii mózgu i jąder, co jest istotne zwłaszcza w kontekście patogenezy wirusa Zika.

Gdzie jest ostrożność?

To badanie przedkliniczne na myszach. Model G129 jest nadwrażliwy na wirusa i nie jest identyczny z ludzkim; dawki i odstępy między szczepieniami są eksperymentalne. Miano neutralizacji ( CPE-VNT ~1:80 ) jest dobrą wskazówką dla myszy, ale nie można go bezpośrednio przełożyć na przewidywanie ochrony u ludzi. Chociaż wybór EDIII ma na celu zmniejszenie ryzyka ADE, ostatecznie rozstrzygną tę kwestię jedynie wieloetapowe badania przedkliniczne (obejmujące naczelne inne niż człowiek) i fazy kliniczne.

Jakie logiczne kroki powinni podjąć autorzy i organy regulacyjne?

• Rozszerzenie badań przedklinicznych: bezpieczeństwo/skuteczność testów w modelach ciążowych i naczelnych; udoskonalenie dawkowania i schematu; zakres testów szczepów i czas trwania ochrony.
• Porównaj platformy: nagie EDIII, EDIII-VLP, mRNA-EDIII, rozwiązania wektorowe typu head-to-head do neutralizacji, odpowiedzi komórek T i patologii narządów.
• Monitorowanie: w kontekście sporadycznych ognisk choroby (Indie, Brazylia) priorytetem jest przygotowanie się do fazy I wśród dorosłych, a następnie ostrożne rozszerzenie działań na grupy narażone.

Krótki przewodnik: Czym są szczepionki VLP i dlaczego są tak lubiane?

• Brak genomu – brak ryzyka replikacji. Cząsteczki VLP naśladują kształt wirusa, ale są puste w środku.
• Wielokrotna „prezentacja” epitopów. Powtarzanie sygnału wzmacnia aktywację limfocytów B.
• Rozmiar jest „odpowiedni” dla układu limfatycznego. Cząsteczki o średnicy ≈20–100 nm skutecznie wnikają do węzłów chłonnych i spotykają się z komórkami T-folikularnymi.
• Elastyczna chemia. Różne antygeny mogą być zawieszone na tej samej „szkielecie” – wygodne rozwiązanie do rozwoju platformy.

Kontekst: Dlaczego wyścig o szczepionkę przeciwko wirusowi Zika jeszcze się nie zakończył

Nawet poza poważnymi epidemiami, Zika nie zniknęła: liczba osób w strefach ryzyka sięga miliardów, nosiciele Aedes rozszerzają swój zasięg, a transmisja jest możliwa nie tylko przez komary, ale także drogą wertykalną, płciową i krwiopochodną. Zakażenie w czasie ciąży może prowadzić do poważnych wad rozwojowych – od małogłowia po upośledzenie funkcji poznawczych – co sprawia, że szczepionka stanowi problem dla zdrowia reprodukcyjnego.

Źródło badań: Côrtes N. i in. Szczepionka oparta na VLP chroni przed zakażeniem wirusem Zika i zapobiega uszkodzeniom mózgu i jąder. npj Vaccines, 27 maja 2025 r. (tom 10, artykuł 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4