Naukowcy odkryli nowy mechanizm immunosupresyjny w przypadku raka mózgu

Profesor nadzwyczajny dr Filippo Veglia i jego zespół z Instytutu Wistar odkryli kluczowy mechanizm powstawania glejaka wielopostaciowego — poważnego i często śmiertelnego raka mózgu —tłumi układ odpornościowy, dzięki czemu guz może rosnąć bez napotykania oporu ze strony mechanizmów obronnych organizmu.

Ich odkrycie opublikowano w artykule „Lacylacja histonów sterowana glukozą promuje aktywność immunosupresyjną makrofagów pochodzących z monocytów w glejaku wielopostaciowym” w czasopiśmie Immunity.

„Nasze badania pokazują, że mechanizmy samozachowawcze nowotworu, jeśli zostaną dostatecznie poznane, można bardzo skutecznie wykorzystać w walce z tą chorobą” – stwierdziła dr Veglia.

„Z niecierpliwością czekam na przyszłe badania nad mechanizmami immunosupresji metabolicznej w glejaku wielopostaciowym i mam nadzieję, że w dalszym ciągu dowiemy się więcej o tym, jak lepiej zrozumieć i zwalczać tego raka.”

Do tej pory niewiele badano na temat tego, jak makrofagi i mikroglej pochodzące z monocytów tworzą immunosupresyjne mikrośrodowisko nowotworu w glejaku wielopostaciowym.

Laboratorium Weglii zbadało komórkowe mechanizmy immunosupresji w glejaku wielopostaciowym i odkryło, że w miarę postępu glejaka wielopostaciowego liczba makrofagów pochodzących z monocytów zaczyna przewyższać mikroglej, co wskazuje, że przewaga makrofagów pochodzących z monocytów w mikrośrodowisku guza jest korzystna dla nowotworu pod względem unikanie odpowiedzi immunologicznej.

Istotnie makrofagi wywodzące się z monocytów, ale nie mikroglej, blokowały aktywność limfocytów T (komórek odpornościowych niszczących komórki nowotworowe) w modelach przedklinicznych i u pacjentów. Zespół potwierdził to, oceniając przedkliniczne modele glejaka wielopostaciowego ze sztucznie zmniejszoną liczbą makrofagów pochodzących z monocytów.

Zgodnie z oczekiwaniami modele z mniejszą liczbą złośliwych makrofagów w mikrośrodowisku guza wykazały lepsze wyniki w porównaniu ze standardowymi modelami glejaka wielopostaciowego.

Glejak wielopostaciowy stanowi nieco ponad połowę wszystkich nowotworów złośliwych mózgu, a rokowanie dla pacjentów, u których zdiagnozowano tę chorobę, jest wyjątkowo złe: tylko 25% pacjentów przeżywa pierwszy rok od diagnozy. Glejak wielopostaciowy jest niebezpieczny nie tylko ze względu na lokalizację w mózgu, ale także ze względu na immunosupresyjne mikrośrodowisko guza, które sprawia, że glejak jest oporny na obiecujące immunoterapii.

Programując pewne komórki odpornościowe, takie jak makrofagi (makrofagi pochodzące z monocytów i mikroglej), aby działały na rzecz guza, a nie przeciwko niemu, glejak wielopostaciowy tworzy dla siebie mikrośrodowisko guza, które pozwala rakowi na agresywny wzrost, jednocześnie unikając przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych.

Odkrycie mechanizmu

Po potwierdzeniu roli makrofagów pochodzących z monocytów, laboratorium Weglii starało się zrozumieć dokładnie, w jaki sposób te komórki odpornościowe związane z rakiem działają przeciwko układowi odpornościowemu.

Sekwencjonowali makrofagi, aby ustalić, czy komórki mają jakiekolwiek nieprawidłowe wzorce ekspresji genów, które mogłyby wskazywać na geny odgrywające rolę w immunosupresji, a także zbadali wzorce metaboliczne makrofagów, aby zrozumieć, czy nieprawidłowa ekspresja genów jest związana z metabolizmem.

Analiza genów i metabolizmu doprowadziła ich do metabolizmu glukozy. Seria testów wykazała, że makrofagi pochodzące z monocytów ze zwiększonym metabolizmem glukozy i ekspresją GLUT1, głównego transportera glukozy, zablokowały funkcję komórek T poprzez uwalnianie interleukiny-10 (IL-10).

Zespół wykazał, że glejak zaburza metabolizm glukozy w tych makrofagach, powodując, że stają się one immunosupresyjne.

Lektylacja histonów i jej rola

Naukowcy odkryli, że kluczem do immunosupresyjnej aktywności makrofagów pochodzących z monocytów związanej z metabolizmem glukozy jest proces zwany „laktylacją histonów”. Histony to białka strukturalne w genomie, które odgrywają kluczową rolę w ekspresji genów, takich jak IL-10 w określonych kontekstach.

Dzięki szybkiemu metabolizowaniu glukozy, makrofagi pochodzące z monocytów wytwarzają mleczan, produkt uboczny metabolizmu glukozy. Histony mogą stać się „laktylowane” (czyli mleczan jest zintegrowany z histonami), tak że organizacja histonów promuje ekspresję IL-10, która jest produkowana przez makrofagi pochodzące z monocytów w celu wsparcia wzrostu komórek rakowych.

Rozwiązanie problemu

Ale jak można zatrzymać immunosupresyjną aktywność makrofagów pochodzących z monocytów związaną z metabolizmem glukozy? Dr Veglia i jego zespół zidentyfikowali możliwe rozwiązanie: PERK, enzym, który zidentyfikowali jako regulator metabolizmu glukozy i ekspresji GLUT1 w makrofagach.

W przedklinicznych modelach glejaka, ukierunkowanie na PERK zakłóciło laktylację histonów i immunosupresyjną aktywność makrofagów, a w połączeniu z immunoterapią zablokowało progresję glejaka i wywołało długotrwałą odporność, która chroniła mózg przed odrostem guza, co sugeruje, że ukierunkowanie na oś laktylacji PERK-histon może być realną strategią walki z tym śmiertelnym nowotworem mózgu.