Badanie identyfikuje powiązane szlaki biologiczne powodujące zapalenie skóry w łuszczycy

Nowe badania zidentyfikowały szlak biologiczny – zbiór powiązanych reakcji w organizmie – prowadzący do stanu zapalnego występującego w chorobie skóry łuszczycy. Autorzy badania twierdzą, że te odkrycia mogą prowadzić do ulepszonych metod leczenia wszystkich zapalnych chorób skóry, w tym atopowego i alergicznego zapalenia skóry, a także rodzaj czyraka zwany zapaleniem gruczołów potowych.

Zapalenie to naturalna reakcja organizmu na podrażnienie i infekcję, ale niekontrolowane może prowadzić do czerwonawych, łuszczących się i swędzących zmian charakterystycznych dla tych chorób skóry.

Czołowi badacze z NYU Langone Health odkryli, że szlak interleukiny-17 (IL-17), którego aktywność jest blokowana przez istniejące leki przeciwzapalne, aktywuje białko zwane czynnikiem 1-alfa indukowanym hipoksją (HIF-1- alfa) w łuszczycy. Naukowcy twierdzą, że od dawna wiadomo, że IL-17 jest aktywna w stanach zapalnych, ale rola HIF-1alfa była dotychczas niejasna.

Zespół odkrył również, że HIF-1 alfa umożliwia komórkom skóry objętym stanem zapalnym bardziej aktywne rozkładanie cukru w celu uzyskania energii, wspierając ich metabolizm i prowadząc do wytwarzania produktu ubocznego zwanego mleczanem. Kiedy zapalne limfocyty T zużywają mleczan, uruchamia on produkcję IL-17, zwiększając stan zapalny.

Wyniki wykazały, że w próbkach tkanki skóry od osób chorych na łuszczycę miary aktywności genów wokół IL-17 i HIF-1-alfa były podobne, co sugeruje, że czynniki te są ze sobą powiązane. Eksperymenty na myszach, u których wywołano łuszczycę, wykazały, że późniejsze leczenie eksperymentalnym lekiem blokującym działanie HIF-1-alfa, zwanym BAY-87-2243, rozwiązało zmiany zapalne skóry.

Ponadto próbki skóry od 10 pacjentów skutecznie leczonych lekiem przeciwzapalnym etanercept wykazały zmniejszoną aktywność zarówno IL-17, jak i HIF-1alfa, co wskazuje, że blokowanie IL-17 blokuje również HIF-1alfa. Alfa.

„Nasze wyniki wskazują, że aktywacja HIF-1alfa jest kluczowym czynnikiem powodującym dysfunkcję metaboliczną obserwowaną w łuszczycy i że jej działanie jest wyzwalane przez IL-17, kolejną kluczową cząsteczkę sygnalizującą stan zapalny” – stwierdziła główna autorka badania, dr Shruti Naik., profesor nadzwyczajny, Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim, Wydziały Patologii i Medycyny oraz Ronald O. Perelman na Wydziale Dermatologii.

Dodatkowe eksperymenty przeprowadzono na próbkach skóry od pięciu pacjentów z łuszczycą, których zdrową i zapalną skórę leczono oddzielnie BAY-87-2243 lub istniejącą kombinacją leków do stosowania miejscowego (kalcypotrien i dipropionian betametazonu).

Następnie naukowcy porównali różnice w aktywności genów zapalnych jako miarę wpływu i odkryli, że inhibitor HIF-1-alfa miał większy wpływ niż istniejące leki do stosowania miejscowego. W szczególności próbki skóry, które odpowiedziały na terapię HIF-1alfa, miały 2698 genów o różnej ekspresji, podczas gdy próbki poddane standardowej terapii miały 147 genów o różnej ekspresji.

Analiza genetyczna próbek skóry od kolejnych 24 pacjentów z łuszczycą leczonych lekiem blokującym IL-17A, sekukinumabem, wykazała jedynie spadek, a nie wzrost, aktywności genów związanych z HIF-1 alfa w porównaniu z aktywnością HIF-1 geny -alfa u dziewięciu zdrowych pacjentów bez łuszczycy. Naukowcy uważają, że wskazuje to, że blokowanie działania HIF-1-alfa zależy od blokowania IL-17.

Dodatkowe eksperymenty na myszach wykazały, że blokowanie wchłaniania cukru (glukozy) w skórze spowalnia rozwój choroby łuszczycowej poprzez ograniczenie metabolizmu glukozy, czyli glikolizy. Zmniejszyła się liczba zapalnych limfocytów T i poziom IL-17. Stwierdzono również, że poziom mleczanu, głównego produktu ubocznego glikolizy, w hodowlach komórek skóry chorych na łuszczycę zmniejsza się po ekspozycji na lek 2-DG hamujący glikolizę.

Bezpośrednie ukierunkowanie na produkcję mleczanu u myszy z łuszczycą za pomocą kremu do skóry zawierającego dehydrogenazę mleczanową, która rozkłada mleczan, również spowolniło postęp choroby w skórze, ze zmniejszeniem liczby zapalnych komórek T gamma delta i spadkiem aktywności IL-17. Wykazano, że komórki T gamma delta pobierają mleczan i wykorzystują go do produkcji IL-17.

„Nasze odkrycia sugerują, że blokowanie działania HIF-1alfa lub jego glikolitycznego wspomagania metabolizmu może być skuteczną terapią ograniczającą stan zapalny” – dodał Naik, który jest także zastępcą dyrektora Centrum Autoimmunizacji Judith i Stuarta Coltonów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone.

p>

„Dowody na obniżenie poziomu HIF-1alfa lub jego supresję mogą również służyć jako biomarker, czyli znak molekularny, że inne terapie przeciwzapalne działają” – powiedział dr Jose W. Sher, współautor badania i adiunkt medycyny w szkole lekarskiej. Grossmana na Uniwersytecie Nowojorskim.

Scher, który jest także dyrektorem Centrum Łuszczycowego Zapalenia Stawów oraz Centrum Autoimmunizacji Judith i Stuarta Coltonów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone, twierdzi, że zespół planuje opracować eksperymentalne leki, które będą w stanie blokować działanie alfa i mleczanu HIF-1 w skórze „do końca”. Błędne koło zapalenia wywołanego IL-17 w chorobach skóry. Nasze badanie znacząco poszerza możliwości opcji terapeutycznych.”

Nike podkreśla, że choć wiele dostępnych metod leczenia łuszczycy, w tym sterydy i leki immunosupresyjne, łagodzi stan zapalny i objawy, nie leczy choroby. Powiedziała, że potrzeba więcej eksperymentów, aby wyjaśnić, który lek eksperymentalny najlepiej hamuje HIF-1alfa, zanim będą mogły rozpocząć się badania kliniczne. Naik i współautorzy badania, Ipsita Subudhi i Piotr Konieczny, złożyli wniosek o patent (zgłoszenie amerykańskie nr 63/540 794) na terapię zapalnych chorób skóry w oparciu o ich pracę nad hamowaniem HIF-1alfa.

Szacuje się, że na chorobę łuszczycową cierpi ponad 8 milionów Amerykanów i 125 milionów ludzi na całym świecie. Schorzenie to dotyka w równym stopniu zarówno mężczyzn, jak i kobiety.

Wyniki opublikowano w magazynie Immunity.