Inhibitor podobny do leku jest obiecujący w zapobieganiu grypie
Ostatnia recenzja: 14.06.2024
Cała zawartość iLive jest sprawdzana medycznie lub sprawdzana pod względem faktycznym, aby zapewnić jak największą dokładność faktyczną.
Mamy ścisłe wytyczne dotyczące pozyskiwania i tylko linki do renomowanych serwisów medialnych, akademickich instytucji badawczych i, o ile to możliwe, recenzowanych badań medycznych. Zauważ, że liczby w nawiasach ([1], [2] itd.) Są linkami do tych badań, które można kliknąć.
Jeśli uważasz, że któraś z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, wybierz ją i naciśnij Ctrl + Enter.
Obecnie dostępne leki na grypę działają na wirusa dopiero po tym, jak rozwinie się infekcja, ale co, jeśli lek mógłby zapobiec infekcji w pierwszej kolejności? Teraz naukowcy ze Scripps Institute i Albert Einstein College of Medicine opracowali cząsteczki przypominające leki, które mogą to zrobić, zakłócając pierwszy etap zakażenia grypą.
Te inhibitory blokują wirusowi przedostanie się do komórek układu oddechowego organizmu, atakując konkretnie hemaglutyninę, białko na powierzchni wirusów grypy A. Wyniki te, opublikowane w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences, stanowią ważny krok naprzód w opracowaniu leku, który może zapobiegać zakażeniom grypą.
„Próbujemy skupić się na samym pierwszym etapie zakażenia grypą, ponieważ lepiej byłoby zapobiegać zakażeniu w pierwszej kolejności, ale te cząsteczki mogą być również używane do hamowania rozprzestrzeniania się wirusa po zakażeniu” — mówi główny autor badania Ian Wilson, DPhil, profesor biologii strukturalnej w Scripps Institute.
Inhibitory wymagają dalszej optymalizacji i testów, zanim będzie można je ocenić jako środki przeciwwirusowe u ludzi, ale naukowcy twierdzą, że te cząsteczki mogą ostatecznie pomóc w zapobieganiu i leczeniu sezonowych zakażeń grypą. I w przeciwieństwie do szczepionek, inhibitory prawdopodobnie nie będą musiały być corocznie aktualizowane.
Naukowcy wcześniej zidentyfikowali małą cząsteczkę, F0045(S) o ograniczonej zdolności wiązania się z wirusami grypy H1N1 i ich hamowania.
„Zaczęliśmy od opracowania wysokoprzepustowego testu wiązania hemaglutyniny, który pozwolił nam szybko przeszukać duże biblioteki małych cząsteczek i znaleźć główny związek F0045(S) za pomocą tego procesu”, mówi główny autor badania Dennis Wolan, dr, starszy główny naukowiec w firmie. Genentech i były adiunkt w Instytucie Scrippsa.W tym badaniu zespół starał się zoptymalizować strukturę chemiczną F0045(S), aby stworzyć cząsteczki o lepszych właściwościach przypominających leki i bardziej specyficznej zdolności wiązania się z wirusem. Na początek laboratorium Volana wykorzystało „chemię kliknięć SuFEx”, zapoczątkowaną przez dwukrotnego laureata Nagrody Nobla i współautora C. Barry'ego Sharplessa, dr, aby wygenerować dużą bibliotekę kandydatów z różnymi modyfikacjami oryginalnej struktury F0045(S). Podczas skanowania tej biblioteki naukowcy zidentyfikowali dwie cząsteczki – 4(R) i 6(R) – o lepszych zdolnościach wiązania w porównaniu do F0045(S).
Następnie w laboratorium Wilsona wygenerowano rentgenowskie struktury krystaliczne 4(R) i 6(R) związane z białkiem hemaglutyniny grypy, aby zidentyfikować miejsca wiązania cząsteczek, mechanizmy ich doskonałej zdolności wiązania oraz obszary wymagające ulepszeń.
„Wykazaliśmy, że te inhibitory wiążą się znacznie mocniej z wirusowym antygenem hemaglutyniny niż pierwotna cząsteczka wiodąca” – mówi Wilson. „Korzystając z chemii kliknięć, faktycznie rozszerzyliśmy zdolność związków do interakcji z grypą, sprawiając, że celują w dodatkowe kieszonki na powierzchni antygenu.”
Kiedy naukowcy przetestowali 4(R) i 6(R) w hodowli komórkowej, aby potwierdzić ich właściwości przeciwwirusowe i bezpieczeństwo, odkryli, że 6(R) jest nietoksyczny i ma ponad 200-krotnie lepszą aktywność przeciwwirusową w komórkach w porównaniu do F0045(S).
Na koniec badacze zastosowali ukierunkowane podejście, aby dalej optymalizować 6(R) i opracować związek 7, który wykazał jeszcze lepszą zdolność przeciwwirusową.
„To najsilniejszy opracowany do tej pory drobnocząsteczkowy inhibitor hemaglutyniny” – mówi główna autorka badania Seiya Kitamura, która pracowała nad projektem jako stażysta podoktorski w Instytucie Scripps, a obecnie jest adiunktem w Albert Einstein College of Medicine.
W przyszłych badaniach zespół planuje dalszą optymalizację związku 7 i przetestowanie inhibitora na zwierzęcych modelach grypy.
„Jeśli chodzi o siłę działania, trudno będzie ulepszyć cząsteczkę, ale istnieje wiele innych właściwości, które należy wziąć pod uwagę i zoptymalizować, takich jak farmakokinetyka, metabolizm i rozpuszczalność w wodzie” – mówi Kitamura.
Ponieważ inhibitory opracowane w tym badaniu są ukierunkowane wyłącznie na szczepy grypy H1N1, naukowcy pracują również nad opracowaniem podobnych inhibitorów dla innych szczepów grypy, takich jak H3N2 i H5N1.