Cichy postęp oznacza "radykalny przełom" w rozumieniu stwardnienia rozsianego

Postęp niepełnosprawności niezależny od nawrotów (PIRA), czasami określany jako „cichy postęp”, stał się kluczowym, integrującym pojęciem we współczesnym spojrzeniu na stwardnienie rozsiane (SM).

„Obserwacja, że postęp może wystąpić bez wcześniejszych nawrotów we wczesnym rzutowo-remisyjnym stwardnieniu rozsianym (RRMS), została potwierdzona w kilku badaniach kohortowych i jest uznawana za najczęstszą przyczynę postępu u pacjentów z nawrotami” — powiedział Bruce Cree, MD, PhD, MAS, z University of California, San Francisco (UCSF). „Ta obserwacja stanowi fundamentalną zmianę w naszym rozumieniu SM”.

Cichy postęp

W 2019 r. Cree i współpracownicy zaproponowali termin „cichy postęp”, aby opisać kumulację niepełnosprawności niezwiązaną z aktywnością zapalną w SM, opierając się na danych z prospektywnego badania kohortowego UCSF EPIC.

Zespół badał pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM, poddając ich długoterminowej obserwacji i stwierdził, że rzuty wiązały się z przejściowym wzrostem niepełnosprawności w ciągu 1 roku (P=0,012), ale nie z potwierdzonym postępem niepełnosprawności (P=0,551).

Co więcej, względna objętość mózgu zmniejszała się szybciej u pacjentów z postępującą niepełnosprawnością w porównaniu z pacjentami, których stan był stabilny.

Wysoka skuteczność terapii SM w przypadku ataków klinicznych umożliwiła ocenę długoterminowych wyników, gdy elementy ogniskowej choroby zostały stłumione, zauważyli badacze. Otworzyło to drzwi do fundamentalnej zmiany w myśleniu.

„Wcześniej uważano, że pogorszenie niepełnosprawności we wczesnych stadiach choroby jest spowodowane nawrotami, a dopiero później uważano, że jest ukryte po znacznym nagromadzeniu się niepełnosprawności” – zauważył Cree.

„Ten dwuetapowy model jest błędny” – podkreślił. „To, co nazywamy wtórnie postępującym SM, jest najprawdopodobniej tym samym procesem, który zachodzi, gdy nawracająca aktywność jest tłumiona przez wysoce skuteczne leki przeciwzapalne”.

„Innymi słowy, wtórnie postępująca postać SM nie jest postacią wtórną – postępujące pogorszenie niepełnosprawności następuje równolegle z nawrotami aktywności i można je wykryć na wczesnym etapie choroby” – powiedział Cree.

Definicja PIRA

W 2023 roku naukowcy pod przewodnictwem dr. Ludwiga Kapposa z Uniwersytetu w Bazylei w Szwajcarii zaproponowali zharmonizowaną definicję PIRA do ogólnego użytku, opartą na systematycznym przeglądzie literatury poświęconej PIRA.

„Po pierwszych opisach PIRA przeprowadzono liczne badania w różnych grupach pacjentów, aby lepiej zrozumieć to nowe zjawisko” – powiedział współautor, dr Jannis Müller, również z Uniwersytetu w Bazylei.

„Nie było jednak jednolitej definicji PIRA, co utrudniało porównywanie i interpretowanie badań” – kontynuował. „Naszym celem było podsumowanie obecnej wiedzy na temat tego zjawiska i zaproponowanie jednolitych kryteriów diagnostycznych w celu identyfikacji PIRA”.

Kappos i współpracownicy oparli swoje kryteria na przeglądzie literatury obejmującym 48 badań. Oszacowali, że PIRA występowała u około 5% pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM każdego roku, co stanowiło 50% lub więcej kumulacji niepełnosprawności w rzutowo-remisyjnej postaci MS. W przeciwieństwie do upośledzenia związanego z rzutem, odsetek PIRA wzrastał wraz z wiekiem i czasem trwania choroby.

Przegląd potwierdził wcześniejsze ustalenia Cree i innych. „PIRA odpowiada za znaczną część wzrostu niepełnosprawności od najwcześniejszych stadiów SM” – powiedział Muller.

„To kwestionuje tradycyjny podział SM na fenotypy rzutowo-remisyjne i postępujące i potwierdza pogląd, że oba mechanizmy są obecne u wszystkich pacjentów i na wszystkich etapach, z nakładaniem się zapalnych i neurodegeneracyjnych aspektów choroby” – kontynuował. Rozpoznanie tego zjawiska może pomóc w opracowaniu ukierunkowanych i spersonalizowanych terapii – dodał.

Zalecenia dotyczące diagnostyki PIRA

Kappos i in. zalecają stosowanie złożonego pomiaru obejmującego funkcję kończyn górnych (np. test 9-dołkowy), prędkość chodu (test 25 stóp) i testy poznawcze (szybkość przetwarzania informacji mierzona za pomocą testu symboli i cyfr).

Inne zalecenia obejmowały korzystanie ze zbiorów danych z zaplanowanymi, standaryzowanymi ocenami klinicznymi w odstępach nie dłuższych niż 12 miesięcy oraz interpretację nowych lub powiększających się zmian T2-zależnych lub zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu jako oznak ostrej aktywności czasowo powiązanej ze zdarzeniem klinicznym wyłącznie w przypadku, gdy obrazy uzyskano w ciągu 90 dni.

Jak dodali Kappos i współpracownicy, kryteria definiowania lub diagnozowania PIRA w przypadku zarówno rzutowo-remisyjnej, jak i postępującej postaci SM powinny obejmować wartość odniesienia bazową aktualizowaną o zdarzenia kliniczne, klasyfikację pogorszenia jako spowodowanego przez PIRA, jeżeli różni się ono od rzutów potwierdzonych przez badacza, potwierdzenie widocznego pogorszenia niepełnosprawności po 6–12 miesiącach od początkowego pogorszenia oraz wymóg utrzymywania się PIRA przez 12–24 miesięcy.

Wniosek

Od czasu wprowadzenia terminu „cichy postęp” PIRA badano z różnych perspektyw. Jedno z badań wykazało, że pacjenci z SM, u których PIRA rozwinęła się wkrótce po pierwszym zdarzeniu demielinizacyjnym, częściej doświadczali złych długoterminowych wyników niepełnosprawności. Inne badanie wykazało, że pacjenci z SM o początku w wieku dziecięcym rozwinęli PIRA, gdy byli stosunkowo młodzi. Naukowcy zasugerowali również, że surowicze fibrylarne białko kwaśne (GFAP) może być prognostycznym biomarkerem PIRA, podobnie jak zanik rdzenia kręgowego.

Cree zauważył, że zrozumienie ustawy PIRA ma głębokie implikacje.

„Jeśli lek może skutecznie zapobiegać wystąpieniu PIRA w nawracającym SM, jego stosowanie prawdopodobnie zapobiegnie wystąpieniu tego, co nazywamy wtórnie postępującym SM” – powiedział. „Badania kliniczne ukierunkowane na PIRA jako główny punkt końcowy nie zostały jeszcze pomyślnie przeprowadzone, ale stanowią nową granicę oceny skuteczności terapeutycznej”.