Poprawa mitochondriów odwraca akumulację białek w procesie starzenia i chorobie Alzheimera

Od dawna wiadomo, że cechą charakterystyczną choroby Alzheimera i większości innych chorób neurodegeneracyjnych jest tworzenie się w mózgu nierozpuszczalnych agregatów białkowych. Nawet przy normalnym starzeniu się, bez chorób, gromadzą się nierozpuszczalne białka.

Dotychczasowe podejścia do leczenia choroby Alzheimera nie uwzględniały udziału nierozpuszczalności białek jako zjawiska ogólnego, ale skupiały się na jednym lub dwóch nierozpuszczalnych białkach. Niedawno naukowcy z Instytutu Bucka zakończyli systematyczne badania na robakach, które dają złożony obraz powiązań między nierozpuszczalnymi białkami w chorobach neurodegeneracyjnych a procesem starzenia. Ponadto w ramach prac wykazano interwencję, która może odwrócić toksyczne działanie agregatów poprzez poprawę zdrowia mitochondriów.

„Nasze odkrycia sugerują, że ukierunkowanie na nierozpuszczalne białka może zapewnić strategię zapobiegania i leczenia różnych chorób związanych z wiekiem” – powiedział dr Edward Anderton, stażysta podoktorski w laboratorium Gordona Lithgowa i jeden z pierwszych autorów badania opublikowanego w czasopiśmie „Nasze odkrycia Magazyn GeroScience.

„Nasze badanie pokazuje, jak utrzymanie zdrowych mitochondriów może zwalczać agregację białek związaną zarówno ze starzeniem się, jak i chorobą Alzheimera” – powiedział dr Manish Chamoli, adiunkt w laboratorium Gordona Lithgowa i Julie Andersen oraz jeden z pierwszych autorów badania. „Poprawiając zdrowie mitochondriów, możemy potencjalnie spowolnić lub odwrócić te szkodliwe skutki, oferując nowe metody leczenia zarówno starzenia się, jak i chorób związanych z wiekiem”.

Wyniki potwierdzają hipotezę geriatryczną

Silny związek między nierozpuszczalnymi białkami, które przyczyniają się do normalnego starzenia się, a chorobami, potwierdza również szerszy obraz tego, w jaki sposób dochodzi do starzenia się i chorób pokrewnych.

„Twierdzimy, że ta praca potwierdza hipotezę geriatryczną, że istnieje wspólna ścieżka zarówno do choroby Alzheimera, jak i do samego starzenia się. Starzenie się powoduje chorobę, ale czynniki prowadzące do choroby występują bardzo wcześnie w życiu” - powiedział Gordon Lithgow, Ph.D., profesor Baca, wiceprezes ds. Spraw akademickich i starszy autor badania.

Fakt, że zespół odkrył rdzeń nierozpuszczalnego proteomu wzbogaconego o liczne białka, które wcześniej nie były brane pod uwagę, stwarza nowe cele badań, powiedział Lithgow. „W pewnym sensie nasuwa się pytanie, czy powinniśmy przyjrzeć się temu, jak wygląda choroba Alzheimera u bardzo młodych ludzi” — powiedział.

Poza amyloidem i tau

Większość dotychczasowych badań nad chorobą Alzheimera skupiała się na akumulacji dwóch białek: amyloidu beta i tau. Jednak w tych nierozpuszczalnych agregatach znajdują się tysiące innych białek, powiedział Anderton, a ich rola w chorobie Alzheimera jest nieznana. Ponadto ich laboratorium i inni zaobserwowali, że podczas normalnego procesu starzenia bez choroby dochodzi również do akumulacji nierozpuszczalnych białek. Te nierozpuszczalne białka pochodzące od starych zwierząt, zmieszane z amyloidem beta in vitro, przyspieszają agregację amyloidu.

Zespół zadał sobie pytanie, jaki jest związek między akumulacją agregatów Alzheimera a starzeniem się bez choroby. Skupiając się na amyloidzie beta, użyli szczepu mikroskopijnego robaka Caenorhabditis elegans, od dawna stosowanego w badaniach nad starzeniem się, który został zmodyfikowany genetycznie w celu wytworzenia ludzkiego białka amyloidowego.

Anderton powiedział, że zespół podejrzewał, że amyloid beta może powodować pewien stopień nierozpuszczalności w innych białkach. „Odkryliśmy, że amyloid beta powoduje ogromną nierozpuszczalność, nawet u bardzo młodych zwierząt” — powiedział Anderton. Odkryli, że istnieje podzbiór białek, które wydają się być bardzo podatne na nierozpuszczalność, albo z powodu dodania amyloidu beta, albo podczas normalnego procesu starzenia. Nazwali ten podatny podzbiór „rdzeniowo nierozpuszczalnym proteomem”.

Zespół wykazał również, że rdzeń nierozpuszczalnego proteomu jest wypełniony białkami, które zostały już powiązane z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi poza chorobą Alzheimera, w tym chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona i chorobami prionowymi.

„Nasze badanie sugeruje, że amyloid może działać jako czynnik napędzający tę normalną agregację związaną z wiekiem” — powiedział Anderton. „Mamy teraz jasne dowody, myślę, że po raz pierwszy, że zarówno amyloid, jak i starzenie się wpływają na te same białka w podobny sposób. Jest całkiem możliwe, że jest to błędne koło, w którym starzenie się powoduje nierozpuszczalność, a amyloid beta również powoduje nierozpuszczalność i po prostu wzmacniają się nawzajem”.

Białko amyloidu jest wysoce toksyczne dla robaków, a zespół chciał znaleźć sposób na odwrócenie tej toksyczności. „Ponieważ setki białek mitochondrialnych stają się nierozpuszczalne zarówno podczas starzenia, jak i po ekspresji beta-amyloidu, pomyśleliśmy, że jeśli moglibyśmy poprawić jakość białek mitochondrialnych za pomocą związku, to być może moglibyśmy odwrócić niektóre negatywne skutki beta-amyloidu” — powiedział Anderton. Dokładnie to odkryli, używając urolityny A, naturalnego metabolitu wytwarzanego w jelitach, gdy jemy maliny, orzechy włoskie i granaty, o którym wiadomo, że poprawia funkcjonowanie mitochondriów: znacznie opóźnia toksyczne skutki beta-amyloidu.

„Z naszych danych jasno wynika, jak ważne są mitochondria” — powiedział Anderton. Jednym z wniosków, jak twierdzą autorzy, jest to, że zdrowie mitochondriów ma kluczowe znaczenie dla ogólnego stanu zdrowia. „Mitochondria mają silny związek ze starzeniem się. Mają silny związek z beta-amyloidem” — powiedział. „Myślę, że nasze badanie jest jednym z niewielu, które pokazuje, że nierozpuszczalność i agregacja tych białek może być łącznikiem między tymi dwoma procesami”.

„Ponieważ mitochondria są tak ważne dla tego wszystkiego, jednym ze sposobów na przerwanie cyklu spadku jest zastąpienie uszkodzonych mitochondriów nowymi mitochondriami” — powiedział Lithgow. „Jak to zrobić? Musisz ćwiczyć i jeść zdrowo”.