Wzmocnienie mitochondriów odwraca akumulację białek w starzeniu się i chorobie Alzheimera

Od dawna wiadomo, że cechą charakterystyczną choroby Alzheimera i większości innych chorób neurodegeneracyjnych jest tworzenie się nierozpuszczalnych agregatów białkowych w mózgu. Nawet podczas normalnego starzenia się bez choroby, nierozpuszczalne białka gromadzą się.

Do tej pory podejścia do leczenia choroby Alzheimera nie uwzględniały wpływu nierozpuszczalności białek jako zjawiska ogólnego, ale skupiały się na jednym lub dwóch nierozpuszczalnych białkach. Niedawno naukowcy z Buck Institute ukończyli systematyczne badanie na robakach, które przedstawia złożony obraz relacji między nierozpuszczalnymi białkami w chorobach neurodegeneracyjnych a starzeniem się. Ponadto praca wykazała interwencję, która może odwrócić toksyczne skutki agregatów poprzez poprawę zdrowia mitochondriów.

„Nasze odkrycia wskazują, że ukierunkowanie terapii na nierozpuszczalne białka może stanowić strategię zapobiegania i leczenia wielu chorób związanych z wiekiem” – powiedział dr Edward Anderton, adiunkt w laboratorium Gordona Lithgowa i jeden z pierwszych autorów badania opublikowanego w czasopiśmie GeroScience.

„Nasze badanie pokazuje, jak utrzymanie zdrowych mitochondriów może zwalczać agregację białek związaną zarówno ze starzeniem się, jak i chorobą Alzheimera” — powiedział Manish Chamoli, PhD, adiunkt w laboratorium Gordona Lithgowa i Julie Andersen, jeden z pierwszych autorów badania. „Poprawiając zdrowie mitochondriów, możemy potencjalnie spowolnić lub odwrócić te szkodliwe efekty, oferując nowe sposoby leczenia zarówno starzenia się, jak i chorób związanych z wiekiem”.

Wyniki potwierdzają hipotezę gerontologiczną

Silny związek między nierozpuszczalnymi białkami, które przyczyniają się do normalnego starzenia się i chorób, potwierdza szerszy obraz tego, jak przebiega starzenie się i związane z nim choroby.

„Twierdzimy, że ta praca naprawdę popiera hipotezę geriatryczną, że istnieje wspólna ścieżka do choroby Alzheimera i samego starzenia się. Starzenie się powoduje chorobę, ale czynniki prowadzące do choroby występują bardzo wcześnie” — powiedział Gordon Lithgow, PhD, profesor Buck, wiceprezes ds. spraw akademickich i starszy autor badania.

Fakt, że zespół znalazł rdzeń nierozpuszczalnego proteomu wzbogacony o liczne białka, których wcześniej nie brano pod uwagę, tworzy nowe cele badań, powiedział Lithgow. „W pewnym sensie nasuwa się pytanie, czy powinniśmy przyglądać się temu, jak wygląda choroba Alzheimera u bardzo młodych ludzi” – powiedział.

Poza amyloidem i tau

Większość dotychczasowych badań nad chorobą Alzheimera skupiała się na akumulacji dwóch białek: amyloidu beta i tau. Jednak te nierozpuszczalne agregaty w rzeczywistości zawierają tysiące innych białek, powiedział Anderton, a ich rola w chorobie Alzheimera jest nieznana. Ponadto jego laboratorium i inni zaobserwowali, że nierozpuszczalne białka gromadzą się również podczas normalnego procesu starzenia bez choroby. Te nierozpuszczalne białka pochodzące od starszych zwierząt, zmieszane z amyloidem beta w probówce, przyspieszają agregację amyloidu.

Zespół zadał sobie pytanie, jaki jest związek między gromadzeniem się agregatów Alzheimera a starzeniem się bez choroby. Skupiając się na beta-amyloidzie, użyli szczepu mikroskopijnego robaka Caenorhabditis elegans, od dawna stosowanego w badaniach nad starzeniem się, który został zmodyfikowany genetycznie w celu produkcji ludzkiego białka amyloidu.

Anderton powiedział, że zespół podejrzewał, że amyloid beta może powodować pewien stopień nierozpuszczalności w innych białkach. „Odkryliśmy, że amyloid beta powoduje ogromną nierozpuszczalność, nawet u bardzo młodych zwierząt” — powiedział Anderton. Odkryli, że istnieje podzbiór białek, które wydają się być bardzo podatne na nierozpuszczalność, albo z powodu dodania amyloidu beta, albo podczas normalnego procesu starzenia. Nazwali ten podatny podzbiór „rdzeniowo nierozpuszczalnym proteomem”.

Zespół wykazał również, że rdzeń nierozpuszczalnego proteomu wypełniony jest białkami, które już powiązano z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi wykraczającymi poza chorobę Alzheimera, w tym z chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona i chorobami prionowymi.

„Nasze badanie pokazuje, że amyloid może działać jako silnik tej normalnej agregacji związanej z wiekiem” – powiedział Anderton. „Mamy teraz jasne dowody, myślę, że po raz pierwszy, że zarówno amyloid, jak i starzenie się wpływają na te same białka w podobny sposób. To całkiem możliwe, że błędne koło, w którym starzenie się powoduje nierozpuszczalność, a amyloid beta również powoduje nierozpuszczalność, a one po prostu wzmacniają się nawzajem”.

Białko amyloidu jest wysoce toksyczne dla robaków, a zespół chciał znaleźć sposób na odwrócenie tej toksyczności. „Ponieważ setki białek mitochondrialnych stają się nierozpuszczalne zarówno podczas starzenia, jak i po ekspresji amyloidu beta, pomyśleliśmy, że jeśli moglibyśmy poprawić jakość białek mitochondrialnych za pomocą związku, to być może moglibyśmy odwrócić niektóre negatywne skutki amyloidu beta” — powiedział Anderton. Dokładnie to odkryli, używając urolityny A, naturalnego metabolitu wytwarzanego w jelitach, gdy jemy maliny, orzechy włoskie i granaty, o którym wiadomo, że poprawia funkcjonowanie mitochondriów: znacznie opóźnił toksyczne skutki amyloidu beta.

„Z naszych danych jasno wynika, że mitochondria są ważne” — powiedział Anderton. Jednym z wniosków, jak twierdzą autorzy, jest to, że zdrowie mitochondriów ma kluczowe znaczenie dla ogólnego stanu zdrowia. „Mitochondria mają silny związek ze starzeniem się. Mają silny związek z amyloidem beta” — powiedział. „Myślę, że nasze badania są jednymi z niewielu, które pokazują, że nierozpuszczalność i agregacja tych białek mogą być łącznikiem między tymi dwoma procesami”.

„Ponieważ mitochondria są tak ważne dla tego wszystkiego, jednym ze sposobów na przerwanie cyklu spadku jest zastąpienie uszkodzonych mitochondriów nowymi mitochondriami” — powiedział Lithgow. „A jak to zrobić? Ćwiczyć i jeść zdrową dietę”.