Dziedziczne zatrucie miedzią: objawy, diagnoza, leczenie

Dziedziczna toksyczność miedzi (choroba Wilsona) powoduje gromadzenie się miedzi w wątrobie i innych narządach. Rozwijają się objawy wątrobowe lub neurologiczne. Diagnoza opiera się na niskim poziomie ceruloplazminy w surowicy, wysokim wydalaniu miedzi z moczem i czasami biopsji wątroby. Leczenie polega na chelatacji, zwykle penicylaminą.

Zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe (choroba Wilsona) to postępujące zaburzenie metabolizmu miedzi, które dotyka 1 na 30 000 osób. Osoby dotknięte tą chorobą są homozygotyczne pod względem recesywnego genu zmutowanego zlokalizowanego na chromosomie 13. Nosiciele heterozygotyczni, którzy stanowią około 1,1% populacji, nie rozwijają tej choroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofizjologia dziedzicznego zatrucia miedzią

Miedź gromadzi się w wątrobie od urodzenia. Stężenie ceruloplazminy w surowicy jest obniżone. Rozwija się włóknienie wątroby, a ostatecznie marskość wątroby. Miedź dyfunduje z wątroby do krwi, a następnie do innych tkanek. Prowadzi to przede wszystkim do destrukcyjnych zmian w mózgu, ale także do uszkodzenia nerek, narządów rozrodczych i niedokrwistości hemolitycznej. Część miedzi odkłada się w błonie Descemeta rogówki.

Objawy dziedzicznego zatrucia miedzią

Objawy zwykle pojawiają się między 6 a 30 rokiem życia. U około połowy pacjentów, zwłaszcza nastolatków, pierwszym objawem jest zapalenie wątroby, ostre, przewlekłe aktywne lub piorunujące. Jednak zapalenie wątroby może rozwinąć się w dowolnym momencie. U około 40% pacjentów, zwłaszcza młodych dorosłych, pierwsze objawy odzwierciedlają zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego. Typowe są zaburzenia ruchu, w tym dowolna kombinacja drżenia, dystonii, dyzartrii, dysfagii, pląsawicy, ślinienia się i braku koordynacji. Nie obserwuje się zaburzeń sensorycznych. Czasami pierwszymi objawami są nieprawidłowości behawioralne lub poznawcze. U 5-10% pacjentów pierwszym objawem są przypadkowo zauważone złote lub zielonkawo-złote pierścienie Kaysera-Fleischera lub półksiężyce (spowodowane osadami miedzi w rogówce), brak miesiączki, nawracające poronienia samoistne lub krwiomocz.

Diagnostyka dziedzicznego zatrucia miedzią

Chorobę Wilsona (zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe) należy podejrzewać u osób poniżej 40. roku życia w następujących sytuacjach: niewyjaśniona patologia wątroby, neurologiczna lub psychiatryczna; niewyjaśnione, stałe podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; choroba Wilsona u rodzeństwa, rodziców lub kuzynów; piorunujące zapalenie wątroby i niedokrwistość hemolityczna z ujemnym wynikiem testu Coombsa (patrz str. 1336).

W przypadku podejrzenia choroby Wilsona konieczne jest wykonanie badania lampą szczelinową w celu wykrycia pierścieni Kaysera-Fleischera, oznaczenie stężenia miedzi i ceruloplazminy w surowicy oraz oznaczenie dobowego wydalania miedzi z moczem.

Stężenie ceruloplazminy w surowicy (norma 20–35 mg/dl) jest zwykle niskie w przypadku zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego, ale może być prawidłowe. Może być również fałszywie niskie, szczególnie u nosicieli heterozygotycznych. Jeśli stężenie ceruloplazminy w surowicy jest niskie, a wydalanie miedzi z moczem jest wysokie, diagnoza jest jasna. Jeśli poziomy są niejednoznaczne, diagnozę można potwierdzić, mierząc wydalanie miedzi z moczem po podaniu penicylaminy (test prowokacji penicylaminą). Jeśli tego testu nie wykonano, należy wykonać biopsję wątroby w celu zmierzenia stężenia miedzi w wątrobie.

Niski poziom ceruloplazminy zwykle oznacza, że całkowita miedź w surowicy jest również niska. Jednak wolne (niezwiązane) poziomy miedzi są zwykle podwyższone. Wolną miedź można obliczyć, odejmując ilość miedzi w ceruloplazminie od całkowitego poziomu miedzi w surowicy lub można ją zmierzyć bezpośrednio.

Pierścienie Kaysera-Fleischera są czasami widoczne w innych chorobach wątroby (np. atrezja dróg żółciowych, pierwotna marskość żółciowa). Jednakże pierścienie Kaysera-Fleischera w połączeniu z zaburzeniami neurologicznymi ruchowymi lub obniżonym poziomem ceruloplazminy są patognomoniczne dla zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego (choroby Wilsona).

W chorobie Wilsona (zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe) wydalanie miedzi z moczem (normalnie <30 μg/dzień) zwykle przekracza 100 μg/dzień. Doustna penicylamina 500 mg 2 lub 4 razy dziennie zwiększa wydalanie do 1200 μg/dzień lub więcej u pacjentów z zwyrodnieniem wątrobowo-soczewkowym i nie przekracza 500 μg/dzień u pacjentów bez choroby Wilsona. W przypadkach granicznych rozpoznanie opiera się na zmniejszonym włączaniu radioaktywnej miedzi do ceruloplazminy.

Stężenia miedzi w wątrobie (normalnie < 50 μg/g suchej masy ciała) są zwykle większe niż 250 μg/g suchej masy ciała u pacjentów z chorobą Wilsona. Jednakże fałszywie ujemne wyniki mogą wystąpić z powodu błędu w próbkowaniu (stężenia miedzi w wątrobie są bardzo zróżnicowane) lub piorunującego zapalenia wątroby (powodującego martwicę, skutkującą uwolnieniem dużych ilości miedzi).

Stężenie kwasu moczowego w surowicy może być niskie, ponieważ zwiększone jest wydalanie moczu.

[ 4 ]

Leczenie dziedzicznego zatrucia miedzią

Ciągłe, dożywotnie leczenie jest niezbędne, niezależnie od tego, czy objawy występują, czy nie. Nagromadzona miedź musi zostać usunięta za pomocą środków chelatujących. Nagromadzeniu miedzi należy zapobiegać poprzez dietę ubogą w produkty zawierające miedź [np. unikaj wątroby wołowej, nerkowców, fasoli, soków warzywnych, skorupiaków, grzybów i kakao] lub poprzez leczenie małymi dawkami środków chelatujących lub doustnego cynku.

Środkiem chelatującym z wyboru jest penicylamina. U pacjentów powyżej 5 roku życia przepisuje się ją w dawce 500 mg doustnie 2 lub 4 razy dziennie na pusty żołądek (> 1 godzinę przed posiłkiem i przed snem).

W przypadku młodszych dzieci lek jest przepisywany w dawce 50 mg/kg doustnie 4 razy dziennie. Czasami pogorszenie objawów neurologicznych jest związane z podawaniem penicylaminy. Pirydoksyna jest również podawana razem z penicylaminą w dawce 25 mg doustnie raz dziennie.

Chlorowodorek trientyny jest mniej silnym lekiem niż penicylamina. Podaje się go natychmiast w dawce 500 mg doustnie dwa razy dziennie, jeśli penicylamina zostanie przerwana z powodu działania niepożądanego.

Doustne podawanie octanu cynku w dawce 50 mg dwa razy na dobę może zapobiegać ponownemu gromadzeniu się miedzi u pacjentów, którzy nie tolerują penicylaminy lub trientyny, lub u których występują objawy neurologiczne, których nie można złagodzić innymi lekami.

Ostrzeżenie

Penicylaminy ani trientyny nie należy przyjmować jednocześnie z cynkiem, ponieważ oba te leki mogą wiązać cynk, tworząc związek niemający żadnego działania terapeutycznego.

Tetrathiomolibdenian amonu jest obecnie również oceniany pod kątem leczenia choroby Wilsona. Zmniejsza wchłanianie miedzi poprzez wiązanie się z nią w osoczu i jest stosunkowo nietoksyczny. Jest szczególnie przydatny w obecności objawów neurologicznych, ponieważ w przeciwieństwie do penicylaminy nie pogarsza objawów neurologicznych podczas leczenia.

Przeszczep wątroby może uratować życie pacjentom cierpiącym na chorobę Wilsona, która charakteryzuje się gwałtownym uszkodzeniem wątroby lub ciężką niewydolnością wątroby niepoddającą się leczeniu farmakologicznemu.

Prognoza i badania przesiewowe w dziedzicznym zatruciu miedzią

Rokowanie jest zazwyczaj dobre, chyba że choroba rozwinęła się zbyt daleko przed rozpoczęciem leczenia. Nieleczona choroba Wilsona jest śmiertelna, zwykle powodując śmierć przed 30. rokiem życia.

Ponieważ wczesne leczenie jest najskuteczniejsze, badania przesiewowe wykonuje się u każdego, kto ma rodzeństwo, kuzyna lub rodzica z chorobą Wilsona. Badania przesiewowe obejmują badanie lampą szczelinową, testy czynności wątroby, pomiary poziomu miedzi i ceruloplazminy w surowicy oraz 24-godzinne wydalanie miedzi z moczem. Jeśli jakiekolwiek wyniki są nieprawidłowe, wykonuje się biopsję wątroby w celu oceny stężenia miedzi w wątrobie. Niemowlęta nie powinny być badane do ukończenia 1 roku życia, ponieważ poziomy ceruloplazminy są niskie w pierwszych kilku miesiącach życia. Dzieci poniżej 6 roku życia z prawidłowymi wynikami badań powinny zostać ponownie przebadane za 5 do 10 lat. Badania genetyczne nie są wykonalne.