Choroba Parkinsona - leczenie

Chorobę Parkinsona można leczyć, zastępując lub kompensując niedobór dopaminy w mózgu. We wczesnych stadiach, przy regularnym stosowaniu agonistów receptora dopaminy lub prekursora dopaminy lewodopy (L-DOPA), możliwe jest niemal całkowite wyeliminowanie objawów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Leczenie objawowe choroby Parkinsona

Obecnie w leczeniu choroby Parkinsona stosuje się zarówno standardowe preparaty lewodopy, jak i preparaty o przedłużonym uwalnianiu, które różnią się szybkością rozpuszczania w żołądku. Otwarcie zastawki odźwiernikowej otwiera drogę lekowi do jelita cienkiego, gdzie jest wchłaniany. Wchłanianie lewodopy do krwi zapewnia specjalny system transportu aminokwasów obojętnych i aromatycznych. W związku z tym pokarmy bogate w białko mogą utrudniać wchłanianie lewodopy z jelita. Lewodopa pokonuje również barierę krew-mózg za pomocą specjalnego systemu transportu. W ten sposób aminokwasy obojętne nie tylko w jelicie cienkim, ale także we krwi spowalniają gromadzenie się lewodopy w mózgu.

We wczesnych stadiach choroby Parkinsona odpowiedź terapeutyczna na lewodopę w niewielkim stopniu zależy od szybkości dostarczania lewodopy do mózgu, ponieważ dopamina utworzona z wcześniej podanej lewodopy kumuluje się w pozostałych zakończeniach dopaminergicznych i jest uwalniana w razie potrzeby. W późniejszym etapie u pacjentów występują wahania, przy czym stan pacjentów poprawia się na początku dawki, a objawy ponownie nasilają się pod koniec jej działania (zjawisko „wyczerpania końca dawki”). Zmiana działania lewodopy w późnym stadium jest najwyraźniej związana z postępującą utratą presynaptycznych zakończeń dopaminergicznych. We wczesnym stadium choroby Parkinsona pozostałe zakończenia dopaminergiczne są prawdopodobnie wystarczające do gromadzenia wymaganej ilości dopaminy i uwalniania jej zgodnie z potrzebami neuronów. W miarę postępu choroby zakończeń dopaminergicznych staje się zbyt mało i nie są one w stanie zapewnić akumulacji dopaminy. Dlatego efekt kliniczny odzwierciedla tylko natychmiastowe działanie lewodopy. Zjawisko „end-of-dose wear-off” charakteryzuje się skróceniem czasu trwania działania pojedynczej dawki, w wyniku czego działanie poprzedniej dawki nie utrzymuje się do początku następnej dawki. Z czasem przejścia ze stanu stosunkowo korzystnego do stanu bezruchu stają się coraz bardziej gwałtowne i nagłe (zjawisko „on-off”). W miarę postępu choroby poziom synaptyczny dopaminy coraz bardziej zależy od chwilowego poziomu lewodopy w mózgu, a zatem od wahań poziomu lewodopy i aminokwasów we krwi. Tak więc pogorszenie stanu („off”) następuje na tle niewystarczającego stężenia leku we krwi, a poprawa („on”) - na tle odpowiedniego lub nadmiernego stężenia leku we krwi. W rezultacie wahania stają się coraz bardziej wyraźne. Rozwój dyskinez wskazuje na względne przedawkowanie lewodopy, które może wystąpić z powodu faktu, że niewielka liczba żywych zakończeń nie jest w stanie poradzić sobie z zadaniem usunięcia nadmiaru dopaminy ze szczeliny synaptycznej. Pewną rolę może również odgrywać wzrost wrażliwości receptorów postsynaptycznych na dopaminę i zmiana stanu funkcjonalnego postsynaptycznych neuronów prążkowia.

Leczenie lewodopą zwiększa biodostępność dopaminy w mózgu. Ponieważ dopamina jest metabolizowana przez MAO, może temu towarzyszyć zwiększone tworzenie wolnych rodników. Niektórzy sugerują, że wolne rodniki mogą przyspieszać postęp choroby, ale nie ma dowodów klinicznych na to zjawisko. Niektórzy eksperci uważają, że moment przepisania lewodopy należy odroczyć tak długo, jak to możliwe, aby zminimalizować możliwe szkodliwe działanie wolnych rodników. Podczas gdy inni zalecają wręcz przeciwnie, podawanie lewodopy tak szybko, jak to możliwe, aby zmniejszyć niepełnosprawność i śmiertelność. Obecnie prowadzone są prospektywne badania kontrolowane w celu rozwiązania tego problemu.

Receptory dopaminy D1 i D2 odgrywają kluczową rolę w chorobie Parkinsona. Osiągnięcie optymalnego efektu przeciwparkinsonowskiego wymaga najwyraźniej jednoczesnej stymulacji obu typów receptorów. Jednak większość obecnie stosowanych agonistów receptora dopaminy - bromokryptyna, pergolid, ropinirol, pramipeksol - działa przede wszystkim na receptory D1. Chociaż wszystkie te leki mogą być skuteczne w monoterapii we wczesnej fazie choroby Parkinsona, niektóre dane sugerują, że pewna stymulacja receptorów D1 jest również konieczna do osiągnięcia maksymalnego efektu.

Chociaż agonisty receptora dopaminy D nasilają dyskinezy, które rozwinęły się już pod wpływem lewodopy, nie odnotowano żadnych dyskinez ani zjawiska „on-off” u pacjentów otrzymujących wyłącznie agonistę receptora dopaminy. Niejasne pozostaje, czy stymulacja receptorów D1 jest konieczna do rozwoju dyskinez. Możliwe, że u pacjentów, którzy tolerują monoterapię agonistą receptora D2, choroba po prostu nie osiągnęła jeszcze stadium, w którym rozwijają się dyskinezy. Jednocześnie prospektywne badania kontrolowane przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że rozpoczynając leczenie agonistą receptora dopaminy, a następnie dodając lek lewodopy, jeśli to konieczne, można opóźnić rozwój wahań i dyskinez.

Rzadko pacjenci tracą odpowiedź na lewodopę. Mechanizm rozwoju oporności na lewodopę pozostaje niejasny, ponieważ lewodopa może być przekształcana w dopaminę poza zakończeniami dopaminergicznymi. Częściej leczenie jest ograniczone przez poważne działania niepożądane lewodopy.

Leki, które zwiększają uwalnianie dopaminy, blokują jej wychwyt zwrotny lub blokują jej metabolizm, mogą być również przydatne w chorobie Parkinsona. W niektórych przypadkach stosuje się nawet amfetaminy. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są przydatne jako terapia adiuwantowa. Inhibitory monoaminooksydazy B i katecholo-O-metylotransferazy są stosowane w celu wzmocnienia lub przedłużenia działania lewodopy, zwłaszcza u pacjentów w późnym stadium z wahaniami.

Celowanie w inne (niedopaminergiczne) układy neuroprzekaźników może być również skuteczne w chorobie Parkinsona. Przez wiele lat antagoniści receptora muskarynowego cholinergicznego byli podstawą leczenia Parkinsona, a leki takie jak tritexyphenidyl i benzotropina były najczęściej stosowanymi środkami przeciwparkinsonowskimi. Stosowanie tych leków jest zwykle ograniczone przez ich działania niepożądane (dezorientacja, suchość w ustach, zatrzymanie moczu), które są szczególnie powszechne u osób starszych.

Wzmocnienie transmisji GABAergicznej za pomocą benzodiazepin może być przydatne u pacjentów doświadczających ataków paniki związanych z „końcowym zanikiem dawki” lub „wyłączeniem”. Innym obecnie rozwijanym podejściem są antagoniści receptora glutaminianu. Ponieważ glutaminian jest neuroprzekaźnikiem w szlakach korowo-prążkowiowym, korowo-podwzgórzowym i podwzgórzowo-podwzgórzowym, antagoniści receptora glutaminianu mogą łagodzić niektóre objawy parkinsonizmu poprzez zmniejszanie nadaktywności w tych obwodach. Spośród obecnie stosowanych leków amantadyna ma zdolność blokowania receptorów NMDA. Chociaż jej skuteczność jest ograniczona, gdy jest stosowana na początkowym etapie, ostatnie badania wykazały, że może ona zmniejszać nasilenie dyskinez u pacjentów w późnym stadium choroby Parkinsona.

Leczenie profilaktyczne choroby Parkinsona

Terapia zapobiegawcza (neuroprotekcyjna) ma na celu zatrzymanie lub spowolnienie dalszej utraty neuronów dopaminergicznych i ich zakończeń u pacjentów z klinicznie widoczną chorobą Parkinsona lub jej stadium przedklinicznym. Eksperymentalnie opracowano kilka podejść klinicznych. Jedno z nich obejmowało blokowanie MAO, ponieważ zakładano, że enzym ten jest zdolny do przekształcania związków egzogennych w toksyczne metabolity. Inne podejście miało na celu zmniejszenie zawartości wolnych rodników w mózgu, a trzecie ograniczenie potencjalnej ekscytotoksyczności wywołanej przez glutaminian poprzez blokowanie receptorów NMDA. Badania selegiliny, selektywnego inhibitora MAO typu B, i alfa-tokoferolu, przeciwutleniacza neutralizującego wolne rodniki, nie potwierdziły ich zdolności do spowalniania postępu choroby. Obecnie testowane są inne leki przeciwutleniające, ponieważ witamina E nie przenika wystarczająco dobrze do mózgu.

Spowolnienie utraty zakończeń dopaminergicznych przez terapię zapobiegawczą pozwoli znacząco wydłużyć czas, w którym pacjent dobrze reaguje na leczenie objawowe. W ostatnich latach metody obrazowania czynnościowego mózgu (PET, SPECT) wykazały, że tempo utraty markerów zakończeń dopaminergicznych w prążkowiu jest niższe w przypadku agonistów receptora dopaminowego (np. ropinirolu lub pramipeksolu) niż w przypadku lewodopy, ale potrzebne są dodatkowe badania, aby potwierdzić to odkrycie i określić jego znaczenie kliniczne.