Mukopolisacharydoza typu II: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Mukopolisacharydoza typu II (synonimy: niedobór lizosomalnej iduronianu-2-sulfatazy (alL-iduronosiarczanu sulfatazy), zespół Huntera).

Mukopolisacharydoza typu II jest recesywnym schorzeniem sprzężonym z chromosomem X, wynikającym ze zmniejszonej aktywności lizosomalnej iduronianu-2-sulfatazy, która bierze udział w metabolizmie glikozaminoglikanów. MPS II charakteryzuje się postępującymi zaburzeniami psychoneurologicznymi, hepatosplenomegalią, zaburzeniami sercowo-płucnymi i deformacjami kości. Do tej pory opisano dwa przypadki choroby u dziewczynek, związane z inaktywacją drugiego, prawidłowego chromosomu X.

Kod ICD-10

• E76 Zaburzenia metabolizmu glikozaminoglikanów.
• E76.1 Mukopolisacharydoza typu II.

Epidemiologia

Mukopolisacharydoza II jest chorobą panetniczną, której średnia światowa częstość występowania wynosi do 1 na 75 000 żywych urodzeń płci męskiej. Częstość występowania w populacji waha się od 1 na 165 000 (Australia) do 1 na 34 000 (Izrael) żywych urodzeń płci męskiej.

Przyczyny i patogeneza mukopolisacharydozy II

Rozwój mukopolisacharydozy II jest spowodowany mutacjami w genie strukturalnym lizosomalnej iduronianu-2-sulfatazy - IDS, zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X w locus Xq28. Obecnie opisano ponad 300 różnych mutacji w genie IDS. 53,4% mutacji to mutacje punktowe (missense i nonsense), 26,1% to małe delecje i insercje, 11,2% to duże delecje i przegrupowania genu IDS, 9,3% to mutacje miejsc splicingowych. Większość znalezionych mutacji jest unikalna. W przypadku pacjentów w Rosji analiza DNA genu IDS wykazała, że duże delecje i przegrupowania genu IDS stanowią tylko 5,4% liczby znalezionych mutacji.

W literaturze opisano stosunkowo częste mutacje w genie IDS, powstające w rejonie dinukleotydów CpG (tzw. „gorących punktów” mutagenezy). Częstość występowania takich mutacji wynosi 15,2%. Według całości danych z różnych laboratoriów na świecie, około 5% przypadków choroby Huntera jest spowodowanych mutacjami, które powstały de novo. Mutacje w genie lizosomalnej iduronianu-2-sulfatazy prowadzą do zaburzenia struktury i/lub funkcji enzymu i gromadzenia się glikozoaminoglikanów - siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny - w lizosomach. Patogeneza zespołu Huntera jest podobna do patogenezy zespołu Hurlera.

Objawy mukopolisacharydozy II

Fenotyp kliniczny jest niezwykle niejednorodny i dość arbitralnie podzielony na ciężkie i łagodne formy, w rzeczywistości reprezentując kontinuum fenotypów klinicznych różniących się ciężkością. Pacjenci z ciężką mukopolisacharydozą II mają objawy kliniczne podobne do zespołu Hurlera, ale w zespole Huntera nie obserwuje się zmętnienia rogówki, a choroba postępuje wolniej. Ciężka postać zespołu Huntera zwykle objawia się w wieku od 1 do 3 lat. U takich pacjentów w drugim roku życia rysy twarzy zmieniają się w zależności od rodzaju gargulca, pojawiają się zahamowanie wzrostu, objawy wielopostaciowej dysostozy kostnej i obniżona inteligencja. Często występują „plamy mongoloidalne” w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, hirsutyzm, szorstkość i pogrubienie skóry. U niektórych pacjentów występują miejscowe zmiany skórne w postaci formacji przypominających kamyki morskie w kolorze kości słoniowej, zwykle zlokalizowane w okolicy międzyłopatkowej, mostku, szyi i symetrycznie wzdłuż tylnej linii pachowej. Takie zmiany skórne są specyficzne dla tego typu mukopolisacharydozy. Większość pacjentów ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci przewlekłej biegunki. Wśród zaburzeń neurologicznych często obserwuje się objawy postępującego wodogłowia komunikującego, spastycznego porażenia kończyn dolnych z powodu ucisku rdzenia kręgowego i postępującej utraty słuchu. Podobnie jak w przypadku zespołu Hurlera, obserwuje się hepatosplenomegalię, sztywność dużych i małych stawów oraz zaburzenia sercowo-płucne. Śmierć następuje zwykle w drugiej dekadzie życia z powodu postępujących zaburzeń neurologicznych.

Łagodna forma jest bardzo podobna do zespołu Scheiego (MPS IS); charakteryzuje się prawidłową inteligencją z powoli postępującą patologią somatyczną i powoli postępującą wielopostaciową dysostozą kostną. Choroba ujawnia się w wieku 3-8 lat lub w przypadku łagodnych form w wieku 10-15 lat. Głównymi objawami klinicznymi tej formy choroby są zespół obturacyjny górnych dróg oddechowych, nabyte wady serca, utrata słuchu i sztywność stawów. Długość życia jest bardzo zróżnicowana i zależy od stopnia zaawansowania patologii somatycznej: może być prawidłowa (opisano 87-letniego pacjenta), ale może być znacznie skrócona (druga-trzecia dekada życia). Najczęstszą przyczyną zgonu jest niewydolność serca lub niedrożność dróg oddechowych.

Diagnostyka mukopolisacharydozy II

Badania laboratoryjne

Aby potwierdzić chorobę Huntera, określa się poziom wydalania glikozaminoglikanów w moczu i aktywność lizosomalnej iduronianu-2-sulfatazy. W przypadku mukopolisacharydozy II całkowite wydalanie glikozaminoglikanów w moczu wzrasta i występuje nadmierne wydalanie siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny. Aktywność iduronianu-2-sulfatazy mierzy się w leukocytach lub hodowli fibroblastów skóry przy użyciu sztucznego fluorogennego substratu. Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie unikalnych mutacji w genie IDS, analiza DNA jest bardzo długą i złożoną procedurą diagnostyczną. Określenie defektów molekularnych prowadzących do choroby Huntera jest przedmiotem większego zainteresowania badawczego, przyczyniając się do zrozumienia korelacji fenotypowo-genotypowych w chorobach i, być może, stworzenia pewnych kryteriów selekcji dla późniejszego skutecznego leczenia. Jeśli ze względu na konieczność leczenia, ustalenie nosicielstwa lub gdy w rodzinach dotkniętych chorobą planowane są badania prenatalne, można przeprowadzić indywidualne poszukiwania mutacji rodzinnych.

W przypadku mukopolisacharydozy typu II można również zastosować pośrednią diagnostykę DNA, opartą na badaniu locusów chromosomu X, zlokalizowanych blisko genu IDS.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa poprzez pomiar aktywności iduronianu-2-sulfatazy w biopsji kosmówki w 9-11 tygodniu ciąży i/lub określenie widma GAG w płynie owodniowym w 20-22 tygodniu ciąży. W przypadku rodzin o znanym genotypie lub informacyjnym rozkładzie polimorficznych markerów chromosomu X diagnostykę DNA można wykonać we wczesnej ciąży.

Badania funkcjonalne

Badanie MRI mózgu u chorych na mukopolisacharydozę typu II ujawnia zwiększoną intensywność sygnału w projekcji istoty białej, powiększenie komór mózgu oraz poszerzenie przestrzeni okołonaczyniowych i podpajęczynówkowych.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową prowadzi się zarówno w obrębie grupy mukopolisacharydoz, jak i z innymi lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi: mukolipidozami, galaktosialidozą, sialidozą, mannozydozą, fukozydozą, gangliozydozą GM1.

Leczenie mukopolisacharydozy II

Prowadzona jest terapia objawowa. Lek idursulfaza (elapraza) jest zarejestrowany w krajach europejskich i USA do leczenia mukopolisacharydozy typu II (choroby Huntera). Lek jest wskazany do korygowania łagodnych i umiarkowanych postaci choroby oraz powikłań pozaneuralnych w ciężkich postaciach. Lek podaje się co tydzień, dożylnie, kroplówką, w dawce 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]