Mukopolisacharydoza typu II: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Mukopolisacharydoza typu II (synonimy: lizosomalne niedobór enzymu iduronate-2-sulfatazy (Al-iduronosulfatsulfatazy), zespół Gunter (Hunter)).

Mukopolisacharydoza typu II - łączone ze X połączone recesywnie wynikające z obniżonej aktywności lizosomalnej iduronate-2-sulfatazy, który bierze udział w metabolizmie glikozaminoglikanów. MPS II charakteryzuje się progresywnymi zaburzeniami psychoneurologicznymi, hepatosplenomegalią, zaburzeniami sercowo-płucnymi, deformacjami kości. Do tej pory opisano 2 przypadki choroby u dziewcząt związanych z inaktywacją drugiego, prawidłowego chromosomu X.

Kod ICD-10

• E76 Zaburzenia metabolizmu glikozoaminoglikanów.
• E76.1 Mukopolisacharydoza, typ II.

Epidemiologia

Mukopolisacharydoza II jest chorobą panetynową o średniej częstości występowania w świecie do 1 na 75 000 noworodków urodzonych żywcem. Częstość występowania tej choroby w populacji wynosi od 1 na 165 000 (Australia) do 1 na 34 000 (Izrael) u żywych nowonarodzonych chłopców.

Przyczyny i patogeneza mukopolisacharydozy II

Rozwój II Mukopolisacharydoza wskutek mutacji genu struktury lizosomalnego iduronate-2-sulfatazy - identyfikatorów znajduje się na długim ramieniu chromosomu X w locus Xq28. Opisano ponad 300 różnych mutacji w genie IDS. 53,4% mutacje punktowe (missense i mutacje nonsense), 26,1% - małe delecje i insercje, 11,2% - dużych delecji i regulacji genów IDS% 9.3 - splot miejsce mutacji. Większość znalezionych mutacji jest wyjątkowa. W przypadku pacjentów rosyjskich analiza DNA genu IDS wykazała, że główne delecje i rearanżacje genu IDS stanowią tylko 5,4% liczby znalezionych mutacji.

W literaturze opisano stosunkowo częste mutacje w genie IDS utworzonym w regionie dinukleotydów CpG (tak zwane "gorące miejsca" mutagenezy). Częstotliwość takich mutacji wynosi 15,2%. Według zbiorczych danych różnych laboratoriów na świecie około 5% przypadków choroby Gunthera wynika z mutacji, które powstały de novo. Mutacje w genie lizosomalnego iduronate-2-sulfatazy prowadzi do zaburzeń struktury i / lub funkcji enzymu i akumulacji w lizosomach glikozaminoglikanów - siarczan dermatanu i siarczan heparyny. Patogeneza zespołu Guntera jest podobna do patogenezy zespołu Hurlera.

Objawy mukopolisacharydozy II

Fenotyp kliniczny jest skrajnie niejednorodny i raczej warunkowo podzielony na ciężką i lekką formę, reprezentującą w rzeczywistości ciąg fenotypów klinicznych różniących się ciężkością. U pacjentów z ciężką postacią Mukopolisacharydozę II obserwować podobny do hurler syndrom objawów klinicznych, ale zespół nie występuje zmętnienie rogówki Gunther, a postęp choroby jest wolniejszy. Zwykle ciężka postać zespołu Gunthera objawia się w wieku od 1 roku do 3 lat. U takich pacjentów do drugiego roku życia występują zmiany w cechach twarzy, takich jak gargulec, opóźnienie wzrostu, objawy wielostronnej dysostozy kości i zmniejszona inteligencja. Często występują "plamy mongoloidalne" w okolicy lędźwiowej, hirsutyzm, szorstkość i zgrubienie skóry. U niektórych pacjentów miejscowe zmiany w skórze odnotowano w postaci formacji przypominającej gont morski koloru kości słoniowej, zwykle umiejscowiony w obszarze międzyłopatkowym, mostku, szyi i symetrycznie wzdłuż linii grzbietu. Takie zmiany skórne są specyficzne dla tego typu mukopolisacharydozy. Większość pacjentów ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci przewlekłej biegunki. Wśród zaburzeń neurologicznych często obserwowano objawy postępującego komunikowania wodogłowia, paraplegię spastyczną w wyniku ucisku rdzenia kręgowego i postępującą głuchotę. Podobnie jak z zespołem Hurlera. Odnotować hepatosplenomegalię, sztywność dużych i małych stawów, zaburzenia sercowo-płucne. Śmiertelny wynik zwykle występuje w drugiej dekadzie życia z postępujących zaburzeń neurologicznych.

Postać płuc jest bardzo podobna do zespołu Scheye (MPS IS); ponieważ charakteryzuje się on normalną inteligencją z wolno postępującą patologią somatyczną i powoli postępującą wieloostrukową dysostozą kości. Choroba objawia się w wieku 3-8 lat lub w przypadku łagodnych postaci w 10-15 lat. Głównymi objawami klinicznymi tej postaci choroby są obturacyjny zespół górnych dróg oddechowych, nabyte wady serca, utrata słuchu, sztywność stawów. Średnia długość życia zmienia się w bardzo szerokim zakresie i zależy od stopnia nasilenia somatycznej patologii: może być normalna (opisana przez pacjenta w wieku 87 lat), ale może być znacznie zmniejszona (druga trzecia dekada życia). Najczęstszą przyczyną śmierci jest niewydolność serca lub niedrożność dróg oddechowych.

Rozpoznanie mukopolisacharydozy II

Badania laboratoryjne

Aby potwierdzić chorobę Huntera, określa się poziom wydalania glikozoaminoglikanów w moczu i pomiar aktywności lizosomalnej 2-sulfatazy idononianu. W przypadku mukopolisacharydozy II w moczu zwiększa się całkowite wydalanie glikozoaminoglikanów i występuje nadmierna dielektryczność siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Aktywność 2-sulfatazy iduronianowej mierzy się w leukocytach lub hodowli fibroblastów skóry przy użyciu sztucznego fluorogennego substratu. Biorąc pod uwagę przewagę unikalnych mutacji w genie IDS, przeprowadzenie analizy DNA jest bardzo długą i skomplikowaną procedurą diagnostyczną. Określenie defektów molekularnych prowadzących do choroby Hunter'a jest bardziej interesujące z naukowego punktu widzenia, przyczyniając się do zrozumienia fenotypowych-genotypowych korelacji w chorobach i, być może, do stworzenia pewnych kryteriów wyboru dla późniejszego skutecznego leczenia. Jeśli jest to konieczne, w przypadku leczenia, definicji przewozu lub jeśli zaplanowano diagnozę prenatalną w obciążonych rodzinach, możliwe jest indywidualne wyszukiwanie mutacji rodzinnych.

W przypadku mukopolisacharydozy II można również zastosować pośrednie metody diagnostyki DNA oparte na badaniu loci chromosomowych X blisko genu IDS.

Diagnostyka prenatalna jest możliwy przez pomiar aktywności iduronate-2-sulfatazy w biopsji kosmków w 9-11 tygodnia ciąży i / lub określania częstotliwości GAG w płynie owodniowym temperaturze 20-22 tygodni ciąży. W przypadku rodzin o znanym genotypie lub informacyjnym rozkładzie polimorficznych markerów chromosomu X możliwe jest przeprowadzenie diagnostyki DNA we wczesnych stadiach ciąży.

Badania funkcjonalne

W badaniu MRI mózgu u pacjentów z mukopolisacharydozą II obserwuje się wzrost intensywności sygnału w projekcji istoty białej, wentrykulację gałek ocznych, rozszerzenie przestrzeni okołonaczyniowych i podpajęczynówkowych.

Diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie różnicowe jest wykonywane w grupie mukopolisacharydozie i inne zaburzenia lizosomalne przechowywania: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidosis.

Leczenie mukopolisacharydozy II

Przeprowadzana jest terapia objawowa. Przygotowanie sulfatazy iduronianu (elapraza) jest zarejestrowane w krajach europejskich, USA, w leczeniu mukopolisacharydozy typu II (choroba Hunter'a). Lek jest wskazany w celu korekcji łagodnego i umiarkowanego nasilenia choroby oraz powikłań pozanitalnych w ciężkiej postaci. Lek podaje się co tydzień, dożylnie, kroplą, w dawce 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]