Odporność swoista: rozwój i ustanowienie

Specyficzne reakcje immunologiczne są przeprowadzane przez układ odpornościowy organizmu, który składa się z centralnych i obwodowych narządów immunogenezy. Specyficzna odporność po wystawieniu na działanie pewnego antygenu jest przeprowadzana przez limfocyty T i B. Okres wewnątrzmaciczny wykazuje intensywną dynamikę dojrzewania układu limfoidalnego.

Kolejność zmian poszczególnych stadiów dojrzewania komórek układu B i T można kontrolować za pomocą markerów immunologicznych odpowiadających im stadiów dojrzewania lub różnicowania.

Markery różnicowania komórek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej

Znacznik CD	Rodzaj komórki przenoszącej znacznik	Funkcjonować
CD1	Limfocyt T	Udział w prezentacji antygenu
CD2	Limfocyt T	Przyleganie limfocytów T cytotoksycznych do śródbłonka, do komórek nabłonkowych grasicy
SDZ	Limfocyt T	Przewodzenie sygnału aktywacji komórek T, markera większości dojrzałych limfocytów T
CD4	Limfocyt T	Koreceptor dla TCR, marker komórek pomocniczych T
CD8	Limfocyt T	Dojrzewanie i selekcja limfocytów ograniczonych do GCS w grasicy, marker cytotoksycznych limfocytów T
CD25	Komórki T, B, NK, tymocyty, makrofagi	Indukcja aktywności i proliferacji limfocytów T i B, komórek NK, tymocytów i makrofagów, podjednostki α receptora IL-2
CD28	Limfocyt T	Cząsteczka sygnalizacyjna kostymulująca niezależna od TCR
СДЗ0	Limfocyt T	Przekazanie sygnału wywołującego apoptozę limfocytów T
CD5	Limfocyty T i B	Specyficzne dla chorób autoimmunologicznych
CD9	Limfocyt B	Obecny na komórkach pre-B, odpowiedzialny za agregację i aktywację płytek krwi
CD19, 20, 21	Limfocyt B	Regulacja aktywacji i proliferacji limfocytów B
CD22	Limfocyt B	Odpowiedzialny za przyleganie do erytrocytów, limfocytów T i B, monocytów i neutrofili
CD40	Limfocyt B	Aktywacja, proliferacja i różnicowanie komórek B
CD16	Naturalny zabójca	Aktywacja zależnej od antygenu cytotoksyczności pośredniczonej przez dopełniacz i produkcja cytokin
CD56	Naturalny zabójca	Aktywacja cytotoksyczności i produkcja cytokin
CD94	Naturalny zabójca	Hamowanie/aktywacja cytotoksyczności komórek NK
CD11αCD18	Monocyt Granulocyt	Przyleganie leukocytów do śródbłonka i leukocytów do leukocytów
CD11βCD18	Monocyt Granulocyt	Przyleganie monocytów i neutrofili do śródbłonka, opsonizacja cząstek związanych z dopełniaczem
C11c CD18tow	Monocyt Granulocyt	Przyleganie monocytów i granulocytów do śródbłonka, receptor fagocytarny w zapaleniu
CD45	Granulocyt	Receptor fosfatazy tyrozynowej
CD64	Makrofagi	Aktywacja makrofagów
CD34	Komórka macierzysta lub zaangażowany prekursor tworzący kolonię	Przyłączanie limfocytów L-selektyny do śródbłonka, przyłączanie komórek macierzystych do podścieliska szpiku kostnego

Markery różnicowania limfocytów B

Komórka Pro/pre-B-1	Duża komórka przed B-97-N	Mała komórka sprzed B-97-II	Niedojrzała komórka B	Dojrzała komórka B
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Markery różnicowania limfocytów T

Komórki Pro-T TH	Komórki pre-T	Niedojrzałe komórki T TN	Komórki DP	Dojrzały
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
Płyta CD8"
TKP-β
Przegrupowanie

Rozwój wszystkich układów odporności nieswoistej i swoistej, głównie komórkowej, rozpoczyna się około 2-3 tygodni, kiedy powstają wielopotencjalne komórki macierzyste. Wspólny poprzednik komórek macierzystych wszystkich subpopulacji limfocytów, leukocytów neutrofilowych i monocytów można zidentyfikować jako komórkę T CD34+.

Prekursory T przechodzą cykl dojrzewania w grasicy i tam przechodzą procesy selekcji negatywnej i pozytywnej, których efektem jest eliminacja ponad 90% komórek limfoidalnych, które są potencjalnie niebezpieczne dla organizmu pod względem ryzyka wystąpienia reakcji autoimmunologicznych. Pozostałe po selekcji komórki migrują i zasiedlają węzły chłonne, śledzionę i grudki limfatyczne.

W 3. miesiącu obserwuje się już dodatnią reakcję transformacji blastycznej na fitohemaglutyninę, która pokrywa się z podziałem grasicy na część korową i rdzeniową. W 9.-15. tygodniu życia pojawiają się oznaki funkcjonowania odporności komórkowej. Reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego kształtuje się w późniejszych stadiach rozwoju wewnątrzmacicznego i osiąga największe funkcjonowanie po urodzeniu - pod koniec pierwszego roku życia.

Pierwotny narząd limfatyczny, grasica, powstaje około 6 tygodnia i ostatecznie dojrzewa histomorfologicznie w wieku ciążowym około 3 miesięcy. Od 6 tygodnia u płodu zaczynają się typować antygeny HLA. Oznacza to, że już od tego okresu płód staje się „osobowością immunologiczną” z indywidualnym antygenowym „portretem” konstytucyjnym i wieloma cechami konstytucyjnymi we wszystkich reakcjach układu odpornościowego. Od 8-9 tygodnia w grasicy pojawiają się małe limfocyty. Są one rozpoznawane jako potomkowie komórek limfoidalnych, które migrowały najpierw z woreczka żółtkowego, a później z wątroby lub szpiku kostnego. Następnie następuje intensywny wzrost liczby limfocytów we krwi obwodowej płodu – od 1000 w 1 mm3 ^w 12 tygodniu do 10 000 w 1 mm3 ^w 20-25 tygodniu.

Pod wpływem stymulatorów humoralnych i częściowo lokalnego mikrośrodowiska limfocyty T mogą przyjmować funkcje komórek cytotoksycznych, pomocniczych, supresorowych i komórek pamięci. W chwili urodzenia bezwzględna liczba limfocytów T u dziecka jest wyższa niż u osoby dorosłej, a funkcjonalnie układ ten jest dość sprawny, chociaż wiele cech funkcji limfocytów T jest na niższym poziomie niż u starszych dzieci i dorosłych. Mają osłabioną zdolność do wytwarzania interleukin 4 i 5, interferonu-γ, a antygen CD40β, który jest niezbędny do organizacji interakcji układów T i B w odpowiedzi immunologicznej, jest słabo wyrażony.

Charakterystyka cech odpowiedzi immunologicznej jest w dużej mierze determinowana przez zdolność zaangażowanych komórek do produkcji humoralnych substancji komunikacyjnych i regulacji cytokin lub interleukin. Kilkadziesiąt takich informacyjnych i regulacyjnych cząsteczek zostało już zidentyfikowanych i ilościowo zbadanych w badaniach naukowych. W immunologii klinicznej największe znaczenie przywiązuje się do identyfikacji 10-15 biologicznie aktywnych substancji z tej grupy.

Wczesne dojrzewanie morfologiczne i funkcjonalne grasicy pokrywa się z zaawansowanym rozwojem układu komórek T. Opisano reakcje odrzucenia przeszczepu, począwszy od 12. tygodnia ciąży. W chwili urodzenia tkanka limfoidalna grasicy ma już znaczne rozmiary.

Pierwsze obwodowe węzły chłonne tworzą się od 3. miesiąca ciąży, ale ich „zaludnienie” elementami limfoidalnymi następuje w kolejnym (4.) miesiącu. Węzły chłonne i twory przewodu pokarmowego tworzą się dopiero po 21. tygodniu ciąży.

Różnicowanie komórek B rozpoczyna się również w wątrobie lub szpiku kostnym i istnieje ścisły związek tego różnicowania z genem kinazy tyrozynowej Brutona. W przypadku braku tego genu różnicowanie jest niemożliwe, a dziecko będzie cierpieć na agammaglobulinemię. Podczas różnicowania limfocytów B następuje rekombinacja delecyjna z genami immunoglobulin. Pozwala to komórkom B na prezentację struktury immunoglobuliny M na swojej powierzchni i w rezultacie migrację i repopulację w śledzionie i węzłach chłonnych. Podczas długiego okresu rozwoju wewnątrzmacicznego dominującymi komórkami B w wątrobie i krwi obwodowej pozostają limfocyty pre-B, które zawierają ciężkie łańcuchy globulin M w swojej cytoplazmie, ale nie niosą receptorów powierzchniowych dla immunoglobulin. Liczba tych komórek znacznie spada do czasu narodzin. Transformacja komórek pre-B w komórki zdolne do produkcji immunoglobulin odbywa się pod wpływem czynników grasicy. Do ostatecznego dojrzewania komórek B z możliwością ich przekształcenia w komórki plazmatyczne konieczny jest udział najbliższego mikrośrodowiska, czyli elementów podścieliska węzłów chłonnych, grup grudek chłonnych jelita oraz śledziony.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Odporność swoista i interleukiny

Interleukina	Źródło edukacji	Funkcje
IL-1	Makrofagi, komórki dendrytyczne, fibroblasty, komórki NK, komórki śródbłonka	Przyspieszenie prezentacji antygenu, stymulacja produkcji IL-2 przez limfocyty Th, dojrzewanie limfocytów B, działanie prozapalne i pirogenne
IL-2	Aktywowane limfocyty T (głównie Th1)	Czynnik wzrostu dla limfocytów T i B, aktywuje różnicowanie limfocytów Th i cytotoksycznych, stymuluje komórki NK i syntezę Ig przez limfocyty B
IL-3	Limfocyty T i komórki macierzyste	Czynnik wzrostu komórek plazmatycznych, czynnik stymulujący wielokoloniowość
IL-4	Komórki Th2, komórki tuczne	Różnicowanie komórek Th0 w komórki Th2, różnicowanie komórek B, przyspieszenie syntezy IgE, wzrost komórek plazmatycznych, hamowanie powstawania limfocytów cytotoksycznych i komórek NK, hamowanie powstawania interferonu-γ
IL-5	Komórki Th2	Przyspieszenie syntezy immunoglobulin, zwłaszcza IgA, przyspieszenie produkcji eozynofilów
IL-6	Limfocyty T i B, makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka	Przyspieszenie syntezy immunoglobulin, stymulacja proliferacji limfocytów B, czynnik wzrostu hepatocytów, ochrona przeciwwirusowa
IL-7	Komórki podścieliska, fibroblasty, komórki śródbłonka, limfocyty T, komórki szpiku kostnego	Przyspieszenie wzrostu komórek pre-T i pre-B
IL-8	Limfocyty T, makrofagi, komórki śródbłonka, fibroblasty, hepatocyty	Aktywacja neutrofili, chemoatraktant dla limfocytów, neutrofili, makrofagów i eozynofilów
IL-9	Komórki Th2	Synergizm z IL-4 zwiększa syntezę IgE, wzrost komórek plazmatycznych, stymuluje proliferację limfocytów T i bazofilów
IL-10	Komórki Th0 i Th2, CD8+, makrofagi, komórki dendrytyczne	Czynnik hamujący syntezę cytokin prozapalnych, hamujący funkcje makrofagów, przyspieszający wzrost limfocytów B i komórek tucznych
IL-12	Makrofagi, neutrofile, limfocyty B i komórki dendrytyczne	Stymulacja naturalnych zabójców, dojrzewanie cytotoksyczności limfocytów, stymulacja wzrostu i różnicowania komórek TM- w komórki Th1, hamowanie syntezy IgE, cytokiny prozapalnej
IL-13	Komórki Th2 i komórki tuczne	Przyspieszenie syntezy IgE, przyspieszenie wzrostu limfocytów B, zahamowanie aktywacji makrofagów
IL-14	Limfocyty T i B	Zmniejsza produkcję Ig, zwiększa proliferację limfocytów B
IL-15	Monocyty i komórki nabłonkowe	Czynnik wzrostu dla limfocytów T, aktywuje różnicowanie limfocytów Th i cytotoksycznych, stymuluje komórki NK i syntezę Ig przez limfocyty B
IL-16	Eozynofile, CD8+, komórki tuczne	Aktywuje chemotaksję komórek Th, eozynofilów i monocytów
IL-17	Komórki pamięci T i komórki NK	Wspomaga produkcję IL-6, IL-8, zwiększa ekspresję ICAM-1, stymuluje aktywność fibroblastów
IL-18	Makrofagi	Przyspieszenie syntezy interferonu-γ
IL-19	Monocyty	Homolog IL-10
IL-20	Keratynocyty	Bierze udział w zapaleniu skóry w łuszczycy
IL-21	Limfocyty T i komórki tuczne	Wspomaga proliferację limfocytów T, B i komórek NK
IL-22	Limfocyty T	Homolog IL-10
IL-23	Aktywowane komórki dendrytyczne	Zwiększa proliferację limfocytów pamięci T CD4+ i stymuluje produkcję interferonu-γ
IL-24	Aktywowane monocyty, limfocyty T	Homolog IL-10
IL-25	Komórki macierzyste szpiku kostnego	Zwiększa produkcję cytokin Th2
IL-26	Aktywowane monocyty, limfocyty T, komórki NK	Homolog IL-10
Interferon-γ	Limfocyty T	Aktywacja makrofagów, hamowanie syntezy IgE, działanie przeciwwirusowe
Czynnik martwicy nowotworu	Monocyty, makrofagi, limfocyty T i B, neutrofile, komórki NK, komórki śródbłonka	Indukuje syntezę IL-1 i IL-6 przez makrofagi, powstawanie białek ostrej fazy, stymuluje angiogenezę, indukuje apoptozę, martwicę krwotoczną nowotworów
Chemokiny (RANTES, MIP, MCP)	Limfocyty T, śródbłonek	Chemoatraktant (chemokina) dla monocytów, eozynofilów, komórek T

Stosunkowo dojrzałe limfocyty B identyfikuje się po obecności na ich powierzchni receptorów antygenów immunoglobulin. W wątrobie takie komórki zaczynają być wykrywane po 8 tygodniach. Na początku są to receptory dla immunoglobulin G i M, później - dla A. Po 20. tygodniu komórki z receptorami są już wykrywane w śledzionie i krwi obwodowej.

Zdolność do wytwarzania przeciwciał przez same komórki układu B została potwierdzona u płodu począwszy od 11-12 tygodnia. Najwcześniej płód nabywa zdolność do tworzenia immunoglobuliny M (od 3 miesiąca), nieco później immunoglobuliny B (od 5 miesiąca) i immunoglobuliny A (od 7 miesiąca). Czas syntezy immunoglobuliny D w okresie prenatalnym nie został wystarczająco zbadany. Własną produkcję immunoglobuliny E przez płód wykrywa się od 11 tygodnia w płucach i wątrobie, a od 21 tygodnia - w śledzionie. Wiele limfocytów niosących immunoglobulinę E znajduje się we krwi pępowinowej, ale zawartość samej immunoglobuliny E jest bardzo niska. Do 37 tygodnia wieku ciążowego wynosi ona nie więcej niż 0,5 IU/ml. W 38 tygodniu życia immunoglobulinę E oznacza się u 20% noworodków, a po 40 tygodniu – u 34%.

Ogólnie rzecz biorąc, synteza immunoglobulin podczas rozwoju wewnątrzmacicznego jest bardzo ograniczona i jest wzmacniana jedynie przez stymulację antygenową (na przykład przez infekcję wewnątrzmaciczną). Odpowiedź humoralna płodu i noworodka różni się znacząco od odpowiedzi starszego dziecka lub osoby dorosłej, zarówno jakościowo, jak i ilościowo.

Jednocześnie w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego niektóre matczyne immunoglobuliny są przenoszone przez łożysko do płodu. Spośród tych ostatnich zdolność tę posiada immunoglobulina B. Przeniesienie matczynej immunoglobuliny M do płodu jest możliwe tylko dzięki zwiększonej przepuszczalności łożyska. Z reguły obserwuje się to tylko w chorobach ginekologicznych matki, na przykład w zapaleniu błony śluzowej macicy. Pozostałe klasy matczynych immunoglobulin (A, E, D) nie przenoszą się przez łożysko.

Obecność selektywnego transportu matczynej immunoglobuliny B przez łożysko można uznać za istotny czynnik adaptacji okołoporodowej. Przejście to rozpoczyna się po 12. tygodniu ciąży i zwiększa się wraz z jej trwaniem. Bardzo ważne jest, aby dziecko otrzymywało od matki szeroki wachlarz specyficznych przeciwciał, zarówno przeciwbakteryjnych, jak i przeciwwirusowych, mających na celu ochronę przed wachlarzem patogenów, z którymi zetknęła się jego matka i które są ważne w lokalnym środowisku. Przejście immunoglobuliny B2 przez łożysko jest szczególnie łatwe.

Oczywiste jest, że odwrotne przejście immunoglobulin płodowych, a nawet limfocytów dziecka do krwi matki jest możliwe, choć w nieznacznej ilości, co stwarza ryzyko jej immunizacji na alloantygeny immunoglobulin płodowych. Uważa się, że mechanizm ten może mieć znaczenie w kształtowaniu mechanizmu supresji syntezy alloantygenów przez płód. Immunodepresja kobiety i wzajemna tolerancja immunologiczna w czasie ciąży są ewolucyjnie rozwiniętymi adaptacjami, które pozwalają, pomimo różnicy antygenowej między matką a płodem, zapewnić prawidłowy przebieg ciąży i urodzenie dzieci w terminie.

Po urodzeniu stosunek limfocytów T i B we krwi noworodków ulega znacznym wahaniom. Zawartość limfocytów T i B we krwi obwodowej noworodków jest wyższa i zmniejsza się wraz z wiekiem. Zwraca uwagę również wyraźniejsza reakcja transformacji blastycznej – zarówno spontaniczna, jak i stymulowana przez fitohemaglutyninę. Jednak pod względem funkcjonalnym limfocyty są mniej aktywne, co tłumaczy się z jednej strony immunodepresją substancji przenoszonych z organizmu kobiety w czasie ciąży, a z drugiej strony brakiem stymulacji antygenowej płodu w macicy. Dowodem na to drugie stanowisko jest wzrost zawartości immunoglobulin A i w mniejszym stopniu immunoglobulin M u noworodków, które miały infekcję wewnątrzmaciczną lub na nią cierpią.

Bardzo złożony mechanizm różnicowania i „uczenia się” przejawia się w selekcji klonów zdolnych do produkcji przeciwciał przeciwko czynnikom normalnego siedliska lub w aktywnym przedłużaniu reakcji tego rodzaju. Możemy mówić o okołoporodowych aspektach kształtowania się tolerancji alergicznej lub predyspozycji alergicznej (diateza atopowa). Rozwój tolerancji na alergeny (atopy) w okresie wewnątrzmacicznym odbywa się pod wpływem samych alergenów, łatwo przenikających przez barierę łożyskową, ale głównie - poprzez penetrację kompleksów immunologicznych alergen-przeciwciało. Niezdolność alergenów i kompleksów immunologicznych do wywoływania tolerancji często staje się przyczyną uczulenia wewnątrzmacicznego. W ostatnich dziesięcioleciach nastąpiła powszechna częstość występowania alergii pokarmowych, a znaczenie uczulenia wewnątrzmacicznego jest przekonująco potwierdzone.

Podczas rozwoju reaktywności alergicznej, cechy pierwszych „kontaktów” układu odpornościowego z antygenami lub alergenami środowiska zewnętrznego mogą mieć możliwy i znaczący wpływ. Ujawniono, że już w pierwszych godzinach życia, znajomość antygenów związanych z kompetencją łańcuchów odpowiedzi pochodzących od cytokin jednej z subpopulacji pomocniczych komórek T - Th1 lub Th2, może być decydująca w odniesieniu do późniejszego rozwoju skazy atopowej. Dominacja produkcji Th2 pod koniec życia wewnątrzmacicznego ma charakter adaptacyjny i ma na celu ochronę łożyska przed potencjalną toksycznością Th. Dominacja ta może utrzymywać się przez pewien czas po urodzeniu. W tym okresie obserwuje się zjawisko „otwartego okna” dla zewnętrznego uczulania i uruchomienie stereotypu reakcji reaktywności atopowej. Według wstępnych danych ochrona dziecka przed kontaktem z atopenami lub konkurencyjna ekspozycja na antygeny zawierające populacje komórek pomocniczych Th może stać się przykładem „zorganizowanego wczesnego doświadczenia” dla układu odpornościowego, prowadzącego do najskuteczniejszej profilaktyki chorób alergicznych.

Istnieją również wystarczające dowody na znaczenie specyficznych alergenów, które oddziałują na noworodka w pierwszych godzinach i dniach życia. Konsekwencją takiego „wczesnego doświadczenia” lub zaznajomienia się z alergenem może być powstanie klinicznie istotnego uczulenia z jego wykryciem po wielu latach życia. W złożonej immunologicznej restrukturyzacji pierwotnej adaptacji noworodka, ewolucyjnie uwarunkowana jest rola innego uczestnika lub mechanizmu adaptacji - są to osobliwości odżywiania noworodka, szczególne funkcje siary i mleka matki od pierwszych godzin życia postnatalnego.