Jak leczy się ostrą białaczkę szpikową?

Ogólna strategia leczenia ostrej białaczki szpikowej

W nowoczesnej hematologii terapia białaczki, w tym ostrej białaczki szpikowej, musi być prowadzona w wyspecjalizowanych szpitalach według ścisłych programów. Program (protokół) obejmuje listę badań wymaganych do diagnostyki i ścisły harmonogram ich realizacji. Po zakończeniu etapu diagnostycznego pacjent otrzymuje leczenie przewidziane tym protokołem, przy ścisłym przestrzeganiu czasu i kolejności elementów terapii. Obecnie na świecie istnieje kilka wiodących grup badawczych analizujących diagnostykę i leczenie ostrej białaczki szpikowej u dzieci w badaniach wieloośrodkowych. Są to amerykańskie grupy badawcze CCG (Children's Cancer Group) i POG (Pediatric Oncology Group), angielska grupa MRC (Medical Research Council), niemiecka grupa BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japońska CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), francuska LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), włoska AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) i inne. Wyniki ich badań stanowią główne źródła współczesnej wiedzy na temat diagnostyki, prognozowania i leczenia ostrej białaczki szpikowej u dzieci.

Głównym celem leczenia jest eradykacja klonu białaczkowego i przywrócenie prawidłowej hematopoezy.

Pierwszym etapem jest indukcja remisji. Dla prognozy ważne jest, aby ocenić wrażliwość na terapię po kursie indukcji. Ostateczna ocena, zgodnie z większością protokołów, jest przeprowadzana po dwóch kursach leczenia.

Terapia poremisyjna powinna składać się z co najmniej trzech bloków. Może to być chemioterapia sama w sobie lub chemioterapia z następowym autologicznym lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych krwi. Niektóre schematy terapeutyczne obejmują terapię podtrzymującą. Ważnym elementem jest zapobieganie i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez dokanałowe podawanie leków cytostatycznych, ogólnoustrojową terapię dużymi dawkami, a czasami napromieniowanie czaszki. Głównym lekiem do dokanałowej terapii w ostrej białaczce szpikowej jest arabinozyd cytozyny; niektóre protokoły dodatkowo wykorzystują prednizolon i metotreksat.

Nowoczesna terapia ostrej białaczki szpikowej powinna być zróżnicowana, tzn. różna w intensywności (a więc i toksyczności) w zależności od grupy ryzyka. Ponadto leczenie powinno być tak szczegółowe, jak to możliwe.

Terapia indukcyjna

Terapia cytotoksyczna ostrej białaczki szpikowej powoduje przejściową, ale ciężką mielosupresję z wysokim ryzykiem infekcji i powikłań krwotocznych. Spektrum leków cytostatycznych skutecznych w ostrej białaczce szpikowej jest dość małe. Podstawowymi lekami są arabinozyd cytozyny, antracykliny (daunorubicyna, mitoksantron, idarubicyna), etopozyd, tioguanina.

Klasycznie, indukcja remisji ostrej białaczki szpikowej odbywa się za pomocą siedmiodniowego kursu. Przez wszystkie 7 dni pacjent otrzymuje cytozynę-arabinozyd w dawce 100-200 mg/(m2 ^x dzień), który jest łączony z daunorubicyną w dawce 45-60 mg/(m2 ^x dzień) przez trzy dni. Większość protokołów opiera się na tym klasycznym schemacie „7 + 3”, do którego można dodać tioguaninę, etopozyd lub inne leki. Przy stosowaniu takich schematów terapeutycznych remisję osiąga się u 90% pacjentów.

W latach 1989-1993 CCG przeprowadziło badanie 589 dzieci z ostrą białaczką szpikową. Badanie wykazało przewagę indukcji w intensywnym schemacie czasowym. Istotą tego schematu jest to, że pacjenci otrzymują terapię indukcyjną składającą się z dwóch identycznych 4-dniowych kursów z przerwą 6 dni. Każdy kurs leczenia obejmuje arabinozyd cytozyny, daunorubicynę, etopozyd i tioguaninę. Konieczność powtarzania kursu leczenia ściśle w ustalonych odstępach czasu, niezależnie od wskaźników hematopoezy, wynika z faktu, że komórki białaczkowe, które znajdowały się poza fazą mitotyczną podczas pierwszego kursu, wejdą do niej do czasu rozpoczęcia drugiego kursu i zostaną narażone na cytotoksyczne działanie leków chemioterapeutycznych. Zaletą intensywnego harmonogramu jest niezawodny wzrost EFSc o 27% u pacjentów, którzy otrzymali tę samą terapię w standardowym schemacie, do 42%. CCG opublikowała dane z badania pilotażowego dotyczącego intensywnej indukcji czasowej z zastosowaniem idarubicyny, wykazujące korzyści ze stosowania tego leku w terapii indukcyjnej u dzieci.

Grupa MRC w badaniu AML-9 (1986) wykazała zalety przedłużonej terapii indukcyjnej (5-dniowa indukcja daunorubicyną, arabinozydem cytozyny i tioguaniną w porównaniu z 10-dniową indukcją). Pomimo wyższego wskaźnika zgonów z powodu toksyczności (21 w porównaniu z 16%), wskaźnik osiągnięcia remisji był wyższy w grupie przedłużonej terapii. Następne badanie tej grupy - AML-10 - obejmowało 341 dzieci. Terapia indukcyjna w AML-10 opierała się na standardowych dawkach arabinozydu cytozyny i daunorubicyny z dodatkiem leku T - etopozydu lub tioguaniny, w zależności od grupy randomizowanej. Indukcja w AML-12 (w badaniu uwzględniono 529 dzieci) składała się ze schematu ADE (arabinozyd cytozyny + daunorubicyna + etopozyd), a w drugiej grupie randomizacyjnej schematu AME (arabinozyd cytozyny + mitoksantron + etopozyd). Remisja w obu badaniach wyniosła 92%, zgon w indukcji i opornej ostrej białaczce szpikowej wyniósł po 4%. Wskaźnik remisji w obu ramionach protokołu AML-12 (ADE i AME) był praktycznie identyczny - 90 i 92%. Na początku lat 90. DFS w ostrej białaczce szpikowej wzrósł z 30 do 50%; od 1995 r. (protokół AML-12) wskaźnik ten wynosi 66%.

Leczenie indukcyjne zgodnie z protokołem grupy badawczej LAME polega na podaniu standardowych dawek arabinozydu cytozyny i mitoksantronu (całkowita dawka 60 mg/m2 ⁾, remisję uzyskano u 90% pacjentów.

W Rosji najbardziej znane są protokoły grupy BFM. Do 1993 r. terapia indukcyjna składała się z cyklu ADE (arabinozyd cytozyny + daunorubicyna + etopozyd). Zgodnie z protokołem AML-BFM-93 (badanie obejmuje 471 dzieci), terapia indukcyjna w jednej grupie randomizacyjnej była taka sama - ADE, w drugiej grupie składała się z arabinozydu cytozyny, etopozydu i idarubicyny. Poziom osiągnięcia remisji wśród wszystkich pacjentów wyniósł 82,2%. Wykazano, że wprowadzenie idarubicyny znacząco zwiększyło redukcję blastów u pacjentów do 15. dnia od rozpoczęcia terapii indukcyjnej, ale nie miało to wpływu na częstość osiągania remisji i DFS, które były podobne w tych grupach.

Terapia poindukcyjna

Większość protokołów terapii po remisji obejmuje dwa lub więcej cykli cytostatyków. Z reguły co najmniej jeden cykl polichemioterapii opiera się na wysokich dawkach arabinozydu cytozyny (1-3 g/m2 ^w jednym podaniu). Dodatkowymi lekami są etopozyd i/lub antracykliny (idarubicyna lub mitoksantron).

Najbardziej skuteczne protokoły obejmują trzy bloki chemioterapii po remisji, z których niektóre są podawane w intensywnym schemacie czasowym i/lub z zastosowaniem dużych dawek arabinozydu cytozyny.

Transplantacja komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Nowoczesna terapia ostrej białaczki szpikowej obejmuje przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT) u niektórych kategorii pacjentów. Istnieją dwa zasadniczo różne rodzaje przeszczepów – allogeniczny i autologiczny.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych jest skuteczną, ale wysoce toksyczną metodą terapii przeciwbiałakowej. Działanie przeciwbiałakowe allo-HSCT jest zapewnione przez kondycjonowanie chemioterapią ablacyjną i immunologiczny efekt „przeszczep przeciwko białaczce” – odwrotną stronę zespołu „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Od 1990 r. zauważono poprawę wyników leczenia u dzieci, które otrzymały standardową indukcję remisji opartą na zastosowaniu arabinozydu cytozyny i antracyklin, terapii konsolidacyjnej, a w obecności powiązanego dawcy identycznego pod względem HLA, allogenicznego HSCT. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania nawrotom, jednak podczas pierwszej remisji ostrej białaczki szpikowej jest wskazany tylko dla pacjentów wysokiego ryzyka.

W porównaniu do przeszczepu allogenicznego, rola przeszczepu autologicznego w zapobieganiu nawrotom choroby nie jest tak oczywista.

Terapia ostrej białaczki promielocytowej

Opcja M, według EAB, jest szczególnym rodzajem ostrej białaczki szpikowej. Jest ona zarejestrowana we wszystkich regionach świata, ale w niektórych znacząco przeważa. Spośród wszystkich przypadków ostrej białaczki szpikowej w USA i Europie ostra białaczka promielocytowa stanowi 10-15%, podczas gdy w Chinach - około jednej trzeciej, a wśród populacji Ameryki Łacińskiej - do 46%. Głównym ogniwem w patogenezie i objawie diagnostycznym ostrej białaczki promielocytowej jest translokacja t (15; 17) (q22; ql2) z utworzeniem genu chimerycznego PML-RARa. W obrazie klinicznym liderem jest koagulopatia (równie prawdopodobne są DIC i hiperfibrynoliza), która może się pogorszyć na tle chemioterapii, tworząc wysoką śmiertelność z powodu zespołu krwotocznego na początku leczenia (20%). Do niekorzystnych czynników prognostycznych zalicza się początkową leukocytozę (liczba leukocytów przekraczająca 10x10 ⁹ /l) oraz ekspresję CD56 na promielocytach białaczkowych.

W ciągu ostatnich 20 lat rokowanie dla pacjentów z ostrą białaczką promielocytową zmieniło się z „wysoce prawdopodobnego zgonu” na „wysoce prawdopodobnego wyzdrowienia”. Największy wkład w te zmiany miało wprowadzenie do terapii kwasu all-trans-retinowego (ATRA). ATRA jest patognomonicznym czynnikiem różnicującym, który hamuje transkrypcję PML-RARa, przerywa szlak leukemogenezy i inicjuje dojrzewanie atypowych promielocytów do granulocytów in vivo i in vitro. Zastosowanie ATRA w indukcji pozwala na osiągnięcie remisji u 80-90% pacjentów z de novo ostrą białaczką promielocytową. ATRA eliminuje objawy koagulopatii i nie powoduje aplazji hematopoetycznej, co zmniejsza prawdopodobieństwo krwawienia i sepsy we wczesnym okresie leczenia. Standardowa dawka ATRA wynosi 45 mg/(m2 ^x dzień). Wykazano możliwość zmniejszenia dawki leku bez zmiany skuteczności.

Większość pacjentów osiąga remisję dzięki monoterapii ATRA, ale bez dodatkowej terapii choroba prawie zawsze nawraca w ciągu pierwszych sześciu miesięcy. Najlepszą strategią jest połączenie ATRA z chemioterapią indukcyjną. Wykazano, że indukcja kwasem all-trans retinowym w połączeniu z antracyklinami, kilka cykli konsolidacji na bazie antracyklin i terapia podtrzymująca w niskich dawkach z ATRA lub bez niej zapewniają 75-85% EFS po 5 latach u dorosłych. Stosowanie ATRA w indukcji jednocześnie z chemioterapią zapewnia dłuższe przeżycie bez nawrotu niż sekwencyjne stosowanie leków. Stosowanie terapii podtrzymującej zmniejsza również prawdopodobieństwo nawrotu, a zwiększenie dawki antracyklin w terapii indukcyjnej i ATRA w konsolidacji może poprawić wyniki leczenia u pacjentów wysokiego ryzyka.

Wyniki badań nad skutecznością leczenia ostrej białaczki promielocytowej u dzieci nie zostały dotychczas opublikowane, jednak charakter choroby i zasady terapii są takie same we wszystkich grupach wiekowych.

Jakie są rokowania w przypadku ostrej białaczki szpikowej?

Obecnie rozumienie rokowania w ostrej białaczce szpikowej przedstawia się następująco: w grupie „rokowania dobrego” prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia wynosi 70% lub więcej, prawdopodobieństwo nawrotu jest mniejsze niż 25%; w grupie „rokowania pośredniego” przeżycie wynosi 40-50%, nawrót występuje u 50% chorych; kategoria „rokowania złego” charakteryzuje się dużym prawdopodobieństwem nawrotu (ponad 70%) i małym prawdopodobieństwem 5-letniego przeżycia - mniejszym niż 25%.