W jaki sposób leczy się ostrą białaczkę mieloblastyczną?

Ogólna strategia leczenia ostrej białaczki szpikowej

We współczesnej hematologii leczenie białaczki, w tym ostre leczenie mieloblastyczne, musi być prowadzone w wyspecjalizowanych szpitalach zgodnie z rygorystycznymi programami. Program (protokół) zawiera listę niezbędnych do diagnozy badań i sztywny harmonogram ich postępowania. Po zakończeniu etapu diagnostycznego pacjent otrzymuje leczenie opisane w tym protokole, przy ścisłym przestrzeganiu terminu i kolejności elementów terapii. Obecnie istnieje kilka wiodących grup badawczych na świecie, które analizują diagnozowanie i leczenie ostrej białaczki szpikowej u dzieci w badaniach wieloośrodkowych. Ta US grupy badawcze CCG (dzieci Cancer Group) i POG (Pediatric Oncology Group), angielski zespół MRC (Medical Research Council), niemiecka grupa BFM (Berlin-Frankfurt-Munster), japoński CCLG (Cancer dzieci i Białaczka Study Group), francuski LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), włoski AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed oncología dzieci), itd. Wyniki ich badań. - główne źródła obecnego stanu wiedzy na temat diagnostyki, rokowania i leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci.

Głównym celem leczenia jest eliminacja klonu białaczkowego, a następnie przywrócenie prawidłowej hematopoezy.

Pierwszym etapem jest indukcja remisji. Do przewidywania ważna jest ocena wrażliwości na terapię po kuracji indukcyjnej. Ostateczna ocena, zgodnie z większością protokołów, przeprowadzana jest po dwóch cyklach leczenia.

Terapia poremisji powinna składać się z co najmniej trzech bloków. Może to być tylko chemioterapia lub chemioterapia, a następnie autologiczny lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. Niektóre reżimy terapeutyczne obejmują terapię podtrzymującą. Ważnym elementem jest zapobieganie i leczenie zmian OUN przez dooponowe podawanie leków cytotoksycznych, systemową terapię wysokimi dawkami, a czasami napromienianie czaszki. Głównym lekiem do leczenia dokanałowego z ostrą białaczką mieloblastyczną jest arabinozyd cytozyny, w niektórych protokołach dodatkowo stosuje się prednizolon i metotreksat.

Współczesna terapia z ostrą białaczką szpikową powinna być zróżnicowana, tj. Różnią się intensywnością (a więc także toksycznością), w zależności od grupy ryzyka. Ponadto leczenie powinno być tak szczegółowe, jak to tylko możliwe.

Terapia indukcyjna

Leczenie cytotoksyczne ostrej białaczki mieloblastycznej powoduje przejściową, ale ciężką supresję szpiku z wysokim ryzykiem infekcji i powikłań krwotocznych. Spektrum leków cytotoksycznych skutecznych przeciwko ostrej białaczce mieloblastycznej jest raczej niewielkie. Podstawowymi lekami są cytozyno-arabinozyd, antracykliny (daunorubicyna, mitoksantron, idarubicyna), etopozyd, tioguanina.

Klasycznie indukcję remisji ostrej białaczki mieloblastycznej podaje się w ciągu siedmiu dni. Podczas wszystkich 7 dni, pacjent otrzymuje arabinozyd cytozyny w dawce 100-200 mg / (m ² hsut), co trzy dni, w połączeniu z daunorubicyny w dawce 45-60 mg / (m ² hsut). Większość protokołów opiera się na tym klasycznym schemacie "7 + 3", do którego można dodać tioguaninę, etopozyd lub inne leki. Przy stosowaniu takich schematów terapeutycznych remisję osiąga się u 90% pacjentów.

W latach 1989-1993 grupa CCG przeprowadziła badanie na 589 dzieciach z ostrą białaczką mieloblastyczną. Badanie wykazało przewagę indukcji w trybie intensywnego pomiaru czasu. Istotą tego reżimu jest to, że pacjenci otrzymują terapię indukcyjną składającą się z dwóch identycznych 4-dniowych kursów z przerwą 6 dni. Każdy cykl leczenia obejmuje cytozyno-arabinozyd, daunorubicynę, etopozyd i tioguaninę. Konieczność ścisłego powtarzanie leczenia w ustalonych odstępach czasowych, bez względu na parametry hemopoesis, ze względu na fakt, że komórki leikemicheskie które były w pierwszym cyklu to fazę mitozy, wchodzi do niego w czasie drugiego przebiegu i ulegają cytotoksycznych działań środków chemioterapeutycznych. Zaletą intensywnego pomiaru czasu w znaczącym wzroście EFSc było 27% u pacjentów, którzy otrzymali taką samą terapię w standardowym schemacie, do 42%. Obecnie grupa CCG opublikowała dane na temat pilotażowego badania intensywnej indukcji czasowej za pomocą idarubicyny, pokazując korzyści tego leku w indukcji u dzieci.

Grupa MRC AML 9 badania (1986) wykazali, korzyści wynikające z przedłużonego leczenia indukcyjnego (5 dni indukcji daunorubicyna i arabinozyd cytozyny tioguanina porównaniu do 10 dnia). Pomimo wyższego poziomu śmiertelności toksyczności (21 w porównaniu do 16%), poziom remisji były wyższe w długotrwałym leczeniu. Następne badanie tej grupy - AML-10 - objęło 341 dzieci. Leczenie indukcyjne AML-10 w oparciu o standardową dawkę arabinozyd cytozyny, daunorubicyna i preparatu z dodatkiem Treg - etopozyd lub tioguaninę, w zależności od grupy randomizacji. Indukcja AML-12 (w badaniu zawarte dzieci 529) składa się z obwodu (ADE arabinozyd cytozyny, daunorubicyna + etopozyd) w innym randomizacji grupy - schemat AME (+ arabinozyd cytozyny, etopozyd, mitoksantron +). Remisja w obu badaniach wynosiła 92%, indukcja śmierci i oporna ostra białaczka mieloblastyczna - po 4%. Szybkość remisję w obu gałęziach AML 12 Protocol (ADE i AME) było identyczne - 90 i 92%. We wczesnych latach 90. DFS w ostrej białaczce szpikowej zwiększył się z 30 do 50%; Od 1995 r. (Protokół AML-12) wartość tego wskaźnika wynosi 66%.

Indukcja grupa Protokół badania polega lame standardowej dawki arabinozyd cytozyny i mitoksantron (całkowita dawka 60 mg / m ² ) remisję osiągnięto u 90% pacjentów.

W Rosji najbardziej znanymi protokołami jest grupa BFM. Do 1993 r. Terapia indukcyjna składała się z przebiegu ADE (cytozyna-arabinozyd + daunorubicyna + etopozyd). Zgodnie z protokołem AML BFM-93 (Badanie 471 zawiera dziecko), leczenie indukcyjne w grupie ma taką samą randomizacji - ADE, w inną grupę - składające się z arabinozyd cytozyny, idarubicyna i etopozyd. Wskaźnik osiągnięcia remisji wśród wszystkich pacjentów wynosił 82,2%. Wykazano, że podawanie idarubicyny znacznie zwiększona zmniejszenie blastów od pacjentów w 15 dniu od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego, ale nie wpływa na częstość remisji dosgizheniya i DFS, co w tych grupach był podobny.

Terapia poindukcyjna

Większość protokołów jakości terapii po leczeniu obejmuje dwa lub więcej kursów cytostatyków. Zazwyczaj, co najmniej jeden przed chemioterapii w oparciu o wysokich dawkach arabinozyd cytozyny (1-3 g / m ² w jednym podaniu). Dodatkowymi lekami są etopozyd i / lub antracykliny (idarubicyna lub mitoksantron).

Najbardziej udanymi protokołami są trzy postresyjne bloki chemioterapeutyczne, z których niektóre są wykonywane w intensywnym taktowaniu i / lub przy użyciu wysokich dawek cytozyno-arabinozydu.

Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Współczesna terapia ostrej białaczki mieloblastycznej umożliwia przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (TSCC) niektórym kategoriom pacjentów. Istnieją dwa zasadniczo różne rodzaje przeszczepów - allogeniczne i autologiczne.

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest skuteczną, ale wysoce toksyczną metodą leczenia przeciwbiałaczkowego. Antyukemiczny efekt allo-TTSK jest zapewniany przez kondycjonowanie za pomocą ablacyjnej chemioterapii i immunologicznego efektu "przeszczepu przeciwko białaczce" - odwrotna strona zespołu "przeszczep przeciwko gospodarzowi". Od roku 1990 odnotowano, poprawy wyników leczenia u dzieci, którym podano średnia indukcji remisji, w oparciu o wykorzystanie arabinozyd cytozyny i antracyklin oraz leczenie konsolidacji, w obecności HLA powiązanym identyczne dawcy allogenicznego HSCT. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania nawrotom, jednak w pierwszej remisji ostrej białaczki mieloblastycznej jest wskazany tylko u pacjentów wysokiego ryzyka.

W porównaniu z alogenicznością rola przeszczepu autologicznego w zapobieganiu nawrotom nie jest tak oczywista.

Terapia ostrej białaczki promielocytowej

Opcja M, według EAB - szczególny rodzaj ostrej białaczki szpikowej. Jest zarejestrowany we wszystkich regionach świata, ale w niektórych jest znacząco dominujący. Wśród wszystkich przypadków ostrej białaczki szpikowej w Stanach Zjednoczonych i Europie z powodu ostrej białaczki promielocytowych kont na 10-15%, podczas gdy w Chinach - około jednej trzeciej, a wśród ludności latynoskiej - aż do 46%. Główny związek Patogeneza i funkcja diagnostyki ostrej białaczki promielocytowej - translokacja t (15; 17) (q22; ql2) z utworzeniem chimerycznego genu PML-rara. Obraz kliniczny prowadzi krzepnięcia (jednakowo prawdopodobne, a hyperfibrinolysis ICE), które mogą być zaostrzone w chemioterapii, tworząc wysoki poziom śmiertelności na zespół krwotoczny na początku leczenia (20%). Szkodliwe czynniki prognostyczne związane - początkowa leukocytoza (leukocytów liczyć większa niż 10x10 ⁹ / l) oraz ekspresję CD56 białaczkowych promielocytów.

W ciągu ostatnich 20 lat rokowanie u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową zmieniło się z "śmiertelnego z wysokim prawdopodobieństwem" na "odzyskanie z dużym prawdopodobieństwem". Największym wkładem w te zmiany było wprowadzenie do terapii kwasu all-trans retinowego (ATRA). ATRA - patologicznym czynnik różnicowania, który hamuje transkrypcję PML-rara, ścieżka terminatora leikemogeneza i inicjowania dojrzewania zaburzenia promielocytów do granulocytów in vivo i in vitro. Zastosowanie indukcji ATRA pozwala uzyskać remisję u 80-90% pacjentów z ostrą ostrą białaczką promielocytową de novo. ATRA neutralizuje objawy koagulopatii i nie powoduje aplazji hematopoezy, co zmniejsza prawdopodobieństwo krwawienia i sepsy we wczesnym okresie leczenia. Standardowa dawka ATRA wynosi 45 mg / (m ² xut). Pokazano możliwość zmniejszenia dawki leku bez zmiany skuteczności.

U większości pacjentów uzyskanie remisji wystarczy zastosować ATRA jako monoterapię, ale bez dodatkowej terapii choroba prawie zawsze powraca w ciągu pierwszej połowy roku. Najlepszą strategią jest połączenie ATRA z chemioterapią indukcyjną. Indukcja za pomocą kwasu all-transretinowego w połączeniu z antracyklinami, kilka kursów opartych na konsolidacji antracykliny i wspieranie terapii niskimi dawkami z lub bez ATRA zapewnia 75-85% EFS przez 5 lat u dorosłych. Zastosowanie indukcji ATRA w połączeniu z chemioterapią zapewnia wyższy wskaźnik przeżycia wolnego od choroby niż konsekwentne stosowanie leków. Zastosowanie terapii podtrzymującej zmniejsza również prawdopodobieństwo nawrotu, a zwiększenie dawki antracyklin w terapii indukcyjnej i konsolidacja ATRA mogą poprawić wyniki leczenia u pacjentów z grupy ryzyka.

Wyniki badań dotyczących skuteczności leczenia ostrej białaczki promielocytowej u dzieci nie zostały dotychczas opublikowane, ale charakter choroby i zasady terapii są takie same we wszystkich grupach wiekowych.

Jakie prognozy ma ostra białaczka mieloblastyczna?

Aktualne koncepcje dotyczące rokowania ostrej białaczki mieloblastycznej wyglądają następująco: w grupie "dobrej prognozy" prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia wynosi 70% lub więcej, prawdopodobieństwo nawrotu jest mniejsze niż 25%; w grupie "pośredniej prognozy" wskaźnik przeżycia wynosi 40-50%, nawrót występuje u 50% pacjentów; kategoria "złe rokowanie" charakteryzuje się wysokim prawdopodobieństwem nawrotu (ponad 70%) i niskim prawdopodobieństwem 5-letniego przeżycia - mniej niż 25%.