Amyloidoza i uszkodzenie nerek - leczenie

Zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami leczenie amyloidozy polega na zmniejszeniu ilości białek prekursorowych (lub, jeśli to możliwe, ich usunięciu) w celu spowolnienia lub zatrzymania postępu amyloidozy. Niekorzystne rokowanie w naturalnym przebiegu amyloidozy uzasadnia stosowanie niektórych agresywnych schematów leczenia farmakologicznego lub innych radykalnych środków (chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych u pacjentów z amyloidozą AL). Poprawa kliniczna, którą można uzyskać przy tego typu leczeniu, polega na stabilizacji lub przywróceniu funkcji narządów witalnych, a także na zapobieganiu dalszej generalizacji procesu, co wydłuża oczekiwaną długość życia pacjentów. Kryterium morfologiczne skuteczności leczenia uważa się za zmniejszenie złogów amyloidu w tkankach, co obecnie można ocenić za pomocą scyntygrafii radioizotopowej z surowiczym składnikiem beta. Oprócz głównych metod terapeutycznych, leczenie amyloidozy powinno obejmować metody objawowe, mające na celu zmniejszenie nasilenia zastoinowej niewydolności krążenia, arytmii, zespołu obrzękowego oraz korekcję niedociśnienia tętniczego lub nadciśnienia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie amyloidozy AA

Celem leczenia wtórnej amyloidozy jest zahamowanie produkcji białka prekursorowego SAA, co osiąga się poprzez leczenie przewlekłego stanu zapalnego, w tym zabieg chirurgiczny (sekwestrektomia w przypadku zapalenia kości i szpiku, usunięcie płata płuca w przypadku rozstrzenia oskrzeli), guzów i gruźlicy. Szczególnie ważne jest obecnie leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, biorąc pod uwagę jego wiodącą pozycję wśród przyczyn wtórnej amyloidozy. Przy podstawowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów lekami cytostatycznymi: metotreksatem, cyklofosfamidem, chlorambucylem, przepisywanymi przez długi okres (ponad 12 miesięcy), amyloidoza rozwija się rzadziej. U pacjentów z już rozwiniętą amyloidozą leczenie cytostatykami pozwala w większości przypadków zmniejszyć objawy kliniczne nefropatii amyloidowej. W wyniku leczenia amyloidozy obserwuje się zmniejszenie białkomoczu, złagodzenie zespołu nerczycowego i stabilizację czynności nerek. U niektórych pacjentów możliwe jest zapobieganie rozwojowi przewlekłej niewydolności nerek lub spowolnienie jej postępu, co znacznie poprawia rokowanie. Monitorowanie skuteczności leczenia amyloidozy cytostatykami polega na normalizacji stężenia białka C-reaktywnego we krwi. Obiecującą metodą leczenia, która może zastąpić tradycyjne cytostatyki, jest stosowanie inhibitorów TNF-a.

Lekiem z wyboru w leczeniu amyloidozy AA w chorobie okresowej jest kolchicyna. Przy jej stałym stosowaniu możliwe jest całkowite zatrzymanie nawrotów ataków u większości pacjentów i zapewnienie zapobiegania rozwojowi amyloidozy. W przypadku rozwiniętej amyloidozy długotrwałe (ewentualnie dożywotnie) stosowanie kolchicyny w dawce 1,8-2 mg/dobę prowadzi do remisji, wyrażającej się w ustąpieniu zespołu nerczycowego, zmniejszeniu lub zaniku białkomoczu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku przewlekłej niewydolności nerek początkową dawkę kolchicyny zmniejsza się w zależności od wartości filtracji kłębuszkowej, chociaż w przypadku spadku stężenia kreatyniny we krwi możliwe jest zwiększenie dawki do normy. Kolchicyna zapobiega również nawrotom amyloidozy w przeszczepionej nerce. Pacjenci dobrze tolerują ten lek. W przypadku niestrawności (najczęstszego działania niepożądanego kolchicyny) nie ma potrzeby odstawiania leku: zwykle ustępuje samoistnie lub po podaniu preparatów enzymatycznych. Dożywotnie podawanie kolchicyny jest bezpieczne. Działanie przeciwamyloidowe kolchicyny opiera się na jej zdolności do eksperymentalnego hamowania syntezy ostrej fazy białka prekursorowego SAA i blokowania powstawania czynnika przyspieszającego amyloid, który hamuje powstawanie włókienek amyloidowych. Podczas gdy skuteczność kolchicyny w amyloidozie w kontekście choroby okresowej jest niewątpliwa, istnieje tylko kilka badań wskazujących na jej skuteczne stosowanie u pacjentów z wtórną amyloidozą. Założenie, że lek może być skutecznie stosowany w leczeniu amyloidozy typu AA w ogóle, nie zostało jeszcze udowodnione. Oprócz kolchicyny w amyloidozie AA stosuje się dimetylosulfotlenek, powodujący resorpcję złogów amyloidu. Jednakże jego stosowanie w dużych dawkach (co najmniej 10 g/dobę), niezbędnych do skutecznego leczenia, jest ograniczone ze względu na wyjątkowo nieprzyjemny zapach, jaki wydzielają pacjenci podczas jego przyjmowania. Nowoczesnym lekiem ukierunkowanym na resorpcję amyloidu jest Fibrillex; jego stosowanie jest uzasadnione jako uzupełnienie głównej terapii predysponującej choroby lub leczenia kolchicyną.

Leczenie amyloidozy typu AL

W amyloidozie typu AL, podobnie jak w szpiczaku, celem leczenia jest zahamowanie proliferacji lub całkowite wyeliminowanie klonu komórek plazmatycznych w celu zmniejszenia produkcji lekkich łańcuchów immunoglobulin. Osiąga się to poprzez przepisywanie melfalanu w połączeniu z prednizolonem. Leczenie jest kontynuowane przez 12-24 miesiące w 4-7-dniowych kursach z przerwą 4-6 tygodni. Dawka melfalanu wynosi 0,15-0,25 mg/kg masy ciała na dobę, prednizolonu - 0,8 mg/kg masy ciała na dobę. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (SCF poniżej 40 ml/min) dawkę melfalanu zmniejsza się o 50%. Jeśli po 3 miesiącach leczenia pojawią się objawy postępu amyloidozy, należy przerwać terapię. Za niewątpliwy wskaźnik skuteczności terapii po 12-24 miesiącach uważa się 50-procentowe zmniejszenie białkomoczu bez upośledzenia funkcji nerek, normalizację podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi przed rozpoczęciem leczenia, ustąpienie objawów niewydolności krążenia, a także 50-procentowe zmniejszenie zawartości monoklonalnej immunoglobuliny we krwi i moczu. Jednak długotrwałe (co najmniej 12 miesięcy) leczenie nie może być przeprowadzone u wszystkich pacjentów, ponieważ postęp choroby może wyprzedzić pozytywny efekt melfalanu: ma on właściwości mielotoksyczne, co może prowadzić do rozwoju białaczki lub mielodysplazji. Leczenie amyloidozy melfalanem i prednizolonem według określonego schematu pozwala uniknąć mielotoksyczności melfalanu: pozytywny efekt osiąga się u 18% pacjentów, a najlepsze wyniki odnotowuje się w NS bez upośledzenia funkcji nerek i niewydolności krążenia. Średnia długość życia pacjentów, u których wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie, wynosi 89 miesięcy.

Ostatnio w przypadku amyloidozy AL (nie tylko w kontekście choroby szpiczakowej, ale także w amyloidozie pierwotnej) coraz częściej stosuje się bardziej agresywne schematy polichemioterapii z włączeniem winkrystyny, doksorubicyny, cyklofosfamidu, melfalanu i deksametazonu w różnych kombinacjach. Ostatnie badania wskazują na większą skuteczność chemioterapii wysokodawkowej. Tak więc w 1996 r. R.L. Comenzo i wsp. opublikowali wstępne wyniki leczenia 5 pacjentów z amyloidozą AL dożylnymi wlewami melfalanu w dawce 200 mg/m2 ^powierzchni ciała, a następnie wprowadzeniem do krwi autologicznych komórek macierzystych (CD34 ⁺ ). Autologiczne komórki macierzyste uzyskuje się przez leukaferezę krwi pacjenta po ich wstępnej mobilizacji ze szpiku kostnego pod wpływem czynnika stymulującego kolonie granulocytów wprowadzonego z zewnątrz. Jednakże ciężka agranulocytoza i inne powikłania tej terapii znacznie ograniczają stosowanie terapii ultra-wysokimi dawkami melfalanu, szczególnie u pacjentów z niewydolnością krążenia. Niskie wskaźniki przeżywalności u pacjentów z amyloidozą AL nie pozwalają na definitywną ocenę skuteczności tych schematów leczenia. Stosowanie kolchicyny w leczeniu amyloidozy AL okazało się nieskuteczne.

Leczenie amyloidozy dializacyjnej

Celem leczenia jest zmniejszenie ilości białka prekursorowego poprzez zwiększenie klirensu beta ₂ -mikroglobuliny przy użyciu nowoczesnych metod oczyszczania krwi: hemodializy wysokoprzepływowej na syntetycznych membranach, co poprawia wchłanianie beta 2 -mikroglobuliny, hemofiltracji i immunosorpcji. Metody te mogą zmniejszyć stężenie białka prekursorowego o około 33%, co może opóźnić lub spowolnić rozwój amyloidozy dializacyjnej. Jednak jedynym naprawdę skutecznym leczeniem jest przeszczep nerki. Po przeszczepie zawartość beta ₂ -mikroglobuliny spada do wartości prawidłowych, czemu towarzyszy szybkie zanikanie objawów klinicznych amyloidozy, chociaż złogi amyloidu w kościach utrzymują się przez wiele lat. Zmniejszenie objawów choroby jest najwyraźniej związane z działaniem przeciwzapalnym terapii immunosupresyjnej po przeszczepie i, w mniejszym stopniu, z zaprzestaniem procedur hemodializy.

Leczenie dziedzicznej neuropatii amyloidowej

Leczeniem z wyboru w przypadku amyloidozy typu ATTR jest przeszczep wątroby, który usuwa źródło syntezy prekursorów amyloidogennych. Po tej operacji, jeśli nie ma oznak zaawansowanej neuropatii, pacjenta można uznać za praktycznie wyleczonego.

Terapia nerkozastępcza

Ponieważ przewlekła niewydolność nerek jest jedną z głównych przyczyn zgonów u pacjentów z amyloidozą układową, hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa poprawia rokowanie tych pacjentów. Przeżywalność pacjentów z amyloidozą podczas hemodializy, niezależnie od jej rodzaju, jest porównywalna z przeżywalnością pacjentów z innymi chorobami układowymi i cukrzycą. Jednocześnie dobrą i zadowalającą rehabilitację odnotowuje się u 60% pacjentów z typami choroby AA i AL. Uszkodzenie serca i naczyń jest główną przyczyną zgonów u pacjentów z amyloidozą podczas hemodializy. Ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa ma pewne zalety w porównaniu z hemodializą, ponieważ nie ma potrzeby stałego dostępu naczyniowego, nie występuje niedociśnienie tętnicze podczas procedury dializy, a u pacjentów z amyloidozą typu AL możliwe jest usunięcie lekkich łańcuchów immunoglobulin podczas procedury. Przeszczep nerki jest równie skuteczny w obu typach amyloidozy układowej. Pięcioletnie wskaźniki przeżycia chorych i przeszczepów wynoszą odpowiednio 65 i 62% i są porównywalne ze wskaźnikami w innych grupach chorych z przewlekłą niewydolnością nerek.

Przeszczep nerki jest wskazany u pacjentów z powolnym postępem amyloidozy bez zajęcia serca lub przewodu pokarmowego. Według różnych danych amyloidoza w przeszczepionej nerce występuje u około 30% pacjentów, ale powoduje utratę przeszczepu tylko u 2-3% pacjentów.