Badanie genetyczne

Badanie genetyczne może być stosowane w przypadku ryzyka wystąpienia tego lub innego naruszenia genetycznego w rodzinie. Takie badanie jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy struktura genetycznego dziedziczenia zaburzenia jest dobrze zbadana, możliwa jest skuteczna terapia i stosowane są niezawodne, niezawodne, bardzo czułe, specyficzne i nieszkodliwe metody analizy. Przewaga w danym pokoleniu musi być wystarczająco wysoka, aby uzasadnić wysiłek związany z przeprowadzeniem testów.

Badania genetyczne mogą być zaprojektowane w celu określenia heterozygotycznych nosicieli recesywny zaburzeń genu, ale nie ulega ekspresji (na przykład, choroba Taya-SACH w Żydów aszkenazyjskich, sadze krwinek sierpowatych, talasemii w kilku grupach etnicznych). Jeśli heterozygotyczna para jest również heterozygotą, małżonkowie są narażeni na ryzyko zachorowania na chore dziecko.

Badania mogą być konieczne, zanim pojawią się objawy, jeśli w historii rodziny, która ma miejsce w późniejszym okresie życia, wystąpiło większe zaburzenie dziedziczne (np. Choroba Huntingtona, rak piersi). Testowanie określa stopień ryzyka naruszeń, co oznacza, że dana osoba może później podjąć środki zapobiegawcze. Jeśli test wykaże, że dana osoba jest nosicielem naruszenia, może również podejmować decyzje dotyczące narodzin potomstwa.

Testy prenatalne mogą również obejmować amniopunktykę, pobieranie próbek kosmków z okolicy kosmówki, analizę pępowinową, analizę krwi matki, analizę surowicy matki lub inkarnację płodu. Powszechne przyczyny badań prenatalnych to wiek matek (powyżej 35 lat); rodzinną historię zaburzenia, którą można zdiagnozować za pomocą metod prenatalnych; nieprawidłowości w wynikach analizy surowicy matki, a także niektóre objawy objawiające się podczas ciąży.

Badanie noworodków pozwala na zastosowanie profilaktyki (specjalnej diety lub terapii zastępczej) oligofrenii fenylopirogronowej, cukrzycy galaktozowej i niedoczynności tarczycy.

Tworzenie genealogii rodzinnej. W konsultacji genetycznej jest szeroko stosowane tworzenie genealogii rodziny (drzewo genealogiczne). W tym przypadku symbole warunkowe są używane do oznaczenia członków rodziny i dostarczenia niezbędnych informacji o ich stanie zdrowia. Niektóre zaburzenia rodzinne z identycznymi fenotypami mają kilka wzorów dziedziczenia.

[1], [2], [3], [4]

Zaburzenia mitochondialnego DNA

Mitochondria zawierają unikalny zaokrąglony chromosom, który przenosi informacje o 13 białkach, różnych RNA i kilku enzymach regulatorowych. Jednak informacje o ponad 90% białek mitochondrialnych zawarte są w genach jądrowych. Każda komórka ma kilkaset mitochondriów w swojej cytoplazmie.

Zaburzenia mitochondrialne mogą wynikać z anomalii mitochondrialnych lub anomalii jądrowych DNA (np. Zniszczenia, duplikacje, mutacje). Tkanki o wysokiej energii (na przykład mięśnie, serce, mózg) znajdują się w strefie szczególnego ryzyka upośledzenia funkcji z powodu anomalii mitochondrialnych. Różne typy zaburzeń czynności tkankowych korelują z pewnymi anomaliami DNA mitochondrialnego.

Zaburzenia mitochondrialne występują w wielu powszechnych chorób, na przykład, gdy niektóre gatunki choroby Parkinsona (które mogą spowodować znaczne mutacje delecyjne mitochondriów w komórkach jąder podstawy), i wiele innych typów zaburzeń mięśni.

Anomalie mitochondriów DNA są określane przez dziedziczenie od strony matki. Wszystkie mitochondria są dziedziczone z cytoplazmy jaja, więc wszystkie potomstwo chorej matki jest zagrożone dziedziczeniem tego zaburzenia, ale nie ma ryzyka odziedziczenia naruszenia od chorego ojca. Szereg objawów klinicznych jest regułą, która może być częściowo wyjaśniona przez zmienność kombinacji dziedzicznych mutacji i normalnych genomów mitochondrialnych (heteroplazmy) komórek i tkanek.

Zaburzenia mitochondrialne

Naruszenie	Opis
Przewlekła postępująca zewnętrzna oftalmoplegia	Postępujące porażenie mięśni ektopowych, które zwykle poprzedzone jest obustronnym, symetrycznym, postępującym zaniechaniem, które rozpoczyna się miesiące lub lata przed paraliżem
Zespół Kearnsa-Seyra	Wielosystemowy wariant przewlekłej postępującej zewnętrznej oftalmoplegii, która również powoduje blokadę serca, zwyrodnienie pigmentowe siatkówki i zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego
Dziedziczna neuropatia optyczna Leber	Niestabilna, ale często destrukcyjna, obustronna utrata wzroku, która najczęściej występuje w okresie dojrzewania z powodu mutacji punktowej w mitochondriach DNA
Syndrom Merrffa	Napad miokloniczny, szorstkie czerwone włókna, otępienie, ataksja i miopatia
Syndrom melasy	Encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i udary podobne do udaru mózgu
Zespół Pearsona	Niedokrwistość sideroblastyczna, niewydolność trzustki i postępująca choroba wątroby, która rozpoczyna się w pierwszych miesiącach życia i często kończy się śmiercią dziecka

Defekty jednego genu

Choroby genetyczne, które są spowodowane naruszeniem tylko jednego genu ("zaburzenia Mendla"), są najprostsze do analizy i najdokładniej zbadane w tej chwili. Nauka opisała wiele konkretnych naruszeń tego rodzaju. Defekty jednego genu mogą być autosomalne lub powiązane z chromosomem X, dominujące lub recesywne.

[5], [6], [7], [8],

Autosomalna dominująca cecha

Tylko jeden autosomalny allel genu jest niezbędny do ekspresji autosomalnej dominującej cechy; oznacza to, że dotyczy to heterozygoty i homozygoty nieprawidłowego genu.

Zasadniczo obowiązują następujące zasady:

• Chory ma chorego rodzica.
• Heterozygotyczny chory rodzic i zdrowy rodzic mają przeciętnie taką samą liczbę chorych i zdrowych dzieci; oznacza to, że ryzyko rozwoju choroby wynosi 50% dla każdego dziecka.
• Zdrowe dzieci chorego rodzica nie przekazują linii potomkom.
• Mężczyźni i kobiety są na równi ryzyko rozwoju choroby.

[9], [10], [11], [12]

Autosomalna recesywna cecha

Do wyrażenia autosomalnej cechy recesywnej potrzebne są dwie kopie nienormalnego allelu. Niektóre procent pokoleń heterozygoty (nośniki) są wysokie ze względu na działanie inicjatora (to znaczy, grupa rozpoczęto kilka osób, z których jeden był nośnikiem), lub ze względu na to, że nośniki mają przewagę selekcyjną (np heterozygotyczności w anemii sierpowatej choroba chroni przed malarią).

Zasadniczo obowiązują następujące zasady dotyczące dziedziczenia:

• Jeśli chore dziecko urodzi się zdrowym rodzicom, oboje rodzice są heterozygotyczni i średnio jedna czwarta ich dzieci zachoruje, jedna z nich jest heterozygotyczna, a jedna na cztery jest zdrowa. 
• Wszystkie dzieci chorego rodzica i osoba genotypowo normalna są fenotypowo normalnymi heterozygotami.
• Średnio połowa dzieci chorego i jednego heterozygotycznego nosiciela są zarażone, w 1/3 są heterozygotyczne.
• Wszystkie dzieci dwóch chorych rodziców zachorują.
• Mężczyźni i kobiety są równie podatni na infekcje.
• Nosiciele heterozygot są fenotypowo normalni, ale są przewodnikami linii. Jeśli cecha jest spowodowana defektem określonego białka (na przykład enzymów), osoba heterozygotyczna zwykle ma ograniczoną ilość tego białka. Jeśli zaburzenie jest znane, za pomocą molekularnych technik genetycznych można zidentyfikować heterozygotycznych, fenotypowo normalnych ludzi.

Krewni najprawdopodobniej odziedziczą ten sam zmutowany allel, z tego powodu małżeństwa pomiędzy bliskimi krewnymi (z jednym palcem) zwiększają prawdopodobieństwo chorych dzieci. W przypadku pary rodzic-dziecko lub brat-siostra ryzyko posiadania chorego dziecka wzrasta z powodu obecności 50% tych samych genów.

[13], [14],

Dominujący połączony z chromosomem X.

Dominujące cechy związane z chromosomem X są zawarte w chromosomie X. Większość z nich jest bardzo rzadka. Zwykle mężczyźni stają się bardziej zarażeni, ale kobiety, które niosą tylko jeden nieprawidłowy allel, są również zarażone, tylko mniej poważnie.

Zasadniczo obowiązują następujące zasady dotyczące dziedziczenia:

• Chory człowiek przechodzi przez wszystkie swoje córki, ale nie do swoich synów; Jeśli jednak chory poślubi chorą kobietę, może mieć chorego syna.
• Pacjenci heterozygotyczni przechodzą linię do połowy swoich dzieci, bez płci.
• Chore homozygotyczne kobiety przechodzą linię do wszystkich swoich dzieci.
• U 2 razy więcej kobiet chorych niż mężczyzn, mają linię, chyba że spowodowały śmierć u mężczyzn.

Dziedziczenie dominanta związanego z chromosomem X może być trudne do odróżnienia od autosomalnego dominującego dziedziczenia, chyba że zostaną użyte testy molekularne. Wymaga to dużych rodowod z warunkiem większej uwagi dla dzieci chorych rodziców, ponieważ przeniesienie linii od mężczyzny do mężczyzny wyklucza kohezję z chromosomem X (mężczyźni przekazują swoim synom tylko chromosomy Y). Niektóre zaburzenia związane z chromosomem X dominującą przyczyną śmiertelności u mężczyzn.

Gen recesywny połączony z chromosomem X.

Cechy recesywne związane z chromosomem X są zawarte w chromosomie X.

Zasadniczo obowiązują następujące zasady dotyczące dziedziczenia:

• Prawie wszyscy pacjenci to przedstawiciele płci męskiej. 
• Kobiety heterozygotyczne są zwykle fenotypowo normalne, ale jak nosiciele mogą przekazywać anomalię swoim dzieciom (ale ta cecha może reprezentować nową mutację w męskim ciele).
• Chory człowiek nigdy nie przekazuje tej cechy swoim synom.
• Wszystkie córki chorego człowieka są nosicielami kreski.
• Samica przewoźnika przechodzi linię do połowy swoich synów.
• Myślnik nie jest przekazywany córkom macierzystego nosiciela (chyba że odziedziczy linię - na przykład ślepota barw - od ojca), ale połowa z nich to nosiciele.

Chora kobieta ma zwykle będzie właściciel nieprawidłowego genu po obu chromosomów X (homozygoty) za cechę ekspresji otrzymanej, tj. E. Ma chorą matkę i ojca z mutacją w heterozygoty i homozygoty.

Czasem dostaje pewną ekspresję genów u kobiet heterozygotą dla mutacji związanych z chromosomem X, ale te kobiety są bardzo rzadko wpływa tak poważnie, jak ma to miejsce u mężczyzn mających tylko jedną parę genów (poluzigotnyh). Kobiety heterozygotyczne mogą zachorować, jeśli nastąpi strukturalne przegrupowanie chromosomów (na przykład, translokacja autosomu X, brak lub zniszczenie chromosomu X) lub zniekształcona inaktywacja X. Ta ostatnia ma miejsce na wczesnym etapie rozwoju; zwykle wiąże się z przypadkową, ale zrównoważoną inaktywacją chromosomu X odziedziczonego po ojcu lub od matki. Czasami jednak największa część dezaktywacji występuje w chromosomie X odziedziczonym po jednym rodzicu; Zjawisko to nazwano zniekształconą inaktywacją X.

Współzależność

W przypadku dziedziczenia kodominowego fenotyp heterozygoty różni się od fenotypu obu homozygot. Każdy allel w locus genetycznym ma zazwyczaj wyraźny wpływ. Na przykład, wykryty w codominance antygenów grup krwi (na przykład, AB, MN), antygeny leukocytów (np DR4, DR3), białka surowicy o różnej ruchliwości elektroforetycznej (na przykład albumina, dotykowe globuliny) i procesów enzymatycznych (np Paraoksonaza ).

[15], [16]

Dziedziczenie wieloczynnikowe

Wiele funkcji (na przykład wzrost) jest rozprowadzanych wzdłuż parabolicznego zakrętu (rozkład normalny); ten rozkład jest zgodny z poligeniczną definicją linii. Każda funkcja dodaje coś lub bierze coś od diabła, niezależnie od innych genów. Przy takiej dystrybucji bardzo mała liczba osób odkrywa skrajności, a większość z nich znajduje się pośrodku, ponieważ ludzie nie dziedziczą wielu czynników działających w jednym kierunku. Różne czynniki środowiskowe, które przyspieszają lub spowalniają efekt końcowy, przyczyniają się do normalnego rozkładu.

Wiele względnie powszechnych zaburzeń wrodzonych i rodzinnych jest wynikiem wieloczynnikowego dziedziczenia. U osoby chorej zaburzenie jest sumą czynników genetyki i środowiska. Ryzyko rozwoju takiej cechy jest znacznie wyższe u krewnych pierwszego stopnia (50% genów chorego) niż u bardziej odległych krewnych, którzy najprawdopodobniej odziedziczą tylko kilka nieprawidłowych genów.

Typowe zaburzenia powodowane przez różne czynniki obejmują nadciśnienie, miażdżycę, cukrzycę, raka, choroby rdzenia kręgowego i zapalenie stawów. Wiele specyficznych genów jest podatnych na diagnozę. Określone genetycznie czynniki predysponujące, w tym wywiad rodzinny, parametry biochemiczne i molekularne, mogą pomóc w identyfikacji osób zagrożonych zachorowaniem na podjęcie działań zapobiegawczych.

Niekonwencjonalne dziedziczenie

Mozaika. Mozaika to obecność 2 lub więcej linii komórkowych, różniących się genotypem lub fenotypem, ale wracających do tej samej zygoty. Prawdopodobieństwo mutacji jest wysokie podczas podziału komórki w dowolnym dużym organizmie wielokomórkowym. Za każdym razem, gdy istnieje podział komórek, w genomie, zgodnie z obliczeniami, następuje 4 lub 5 zmian. Tak więc każdy duży wielokomórkowy organizm ma subklony komórek o nieco innym składzie genetycznym. Te mutacje somatyczne - mutacje, które wystąpiły podczas podziału mitotycznego komórki - nie mogą prowadzić do wyraźnej cechy lub choroby, ale mogą być klasyfikowane jako zakłócenia, co powoduje fragmentaryczne zmiany. Na przykład zespół McCune-Albright powoduje fragmentaryczne zmiany dysplastyczne w kościach, zaburzenia gruczołów dokrewnych, fragmentaryczne zmiany pigmentacyjne oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, zaburzenie serca lub wątroby. Gdyby taka mutacja wystąpiła we wszystkich komórkach, spowodowałaby wczesną śmierć, ale mozaika (chimera) przetrwała, ponieważ normalne tkanki wspierają pracę nieprawidłowych tkanek. Czasami wydaje się, że rodzic z pojedynczym zaburzeniem genetycznym ma słabą postać choroby, ale w rzeczywistości jest mozaiką. Potomstwo może zostać dotknięte w cięższej postaci, jeśli odziedziczy embrionalną komórkę z mutacją w allelach, a zatem otrzyma anomalię w każdej komórce. Mozaika chromosomowa jest widoczna w niektórych zarodkach i może być wykryta w łożysku poprzez pobranie próbek kosmków kosmówkowych. Większość zarodków i płodów, które mają nieprawidłowości chromosomalne, ma skłonność do poronień samoistnych. Jednak obecność normalnych komórek we wczesnych stadiach rozwoju może wspierać niektóre nieprawidłowości chromosomalne, pozwalając dziecku na narodzenie się przy życiu.

Imprinting genomowy. Imprinting genomowy jest zróżnicowanym wyrazem materiału genetycznego, w zależności od tego, czy jest on odziedziczony po matce czy ojcu. Różnica w ekspresji wynika z różnej aktywacji genu. Imprinting genomowy zależy od tkanki i stadium rozwoju. Bissle lub odziedziczone po ekspresji allelu przez rodziców mogą występować w niektórych tkankach, z ekspresją allelu odziedziczonego po jednym rodzicu występującym w innych tkankach. W zależności od tego, czy manifestacja genetyczna została odziedziczona po matce czy od ojca, może nastąpić nowy syndrom, jeśli gen został genetycznie odciśnięty. Szczególną uwagę należy zwrócić na odcisk genomu w przypadku, gdy naruszenia lub choroby zostały przekazane przez pokolenie.

Dysomia jednego z rodziców. Disomy jednego z rodziców występuje, gdy dwa chromosomy pary są dziedziczone tylko od jednego rodzica. Dzieje się to niezwykle rzadko i, jak się powszechnie uważa, wiąże się z uwolnieniem trisomicznym. Oznacza to, że zygota miała początkowo trzy chromosomy, ale jedna z nich została utracona, co doprowadziło do rozważanej disomii w jednej trzeciej przypadków. W takim przypadku mogą pojawić się efekty imprintingu, ponieważ nie ma informacji o drugim rodzicu. Ponadto, jeśli są kopiami samym chromosomie (izodisomiya), które zawierają allel zaburzenia zaburzeń autosomalne recesywne, chorzy są narażone na ten ostatni, pomimo faktu, że jest nośnikiem tylko jednego z rodziców.

TRZECI (trinukleotyd) nawracające zaburzenia. Tryplet nukleotydowy występuje często i czasami ma wiele powtórzeń. Zdarza się, że szereg tripletów genu rośnie z pokolenia na pokolenie (normalny gen ma stosunkowo niskie powtórzenia potrójnego). Gdy gen jest przekazywany z pokolenia na pokolenie lub czasami pojawia się w wyniku podziału komórek w organizmie, tryplet powtarzania mogą proliferować i rosną, co utrudnia normalne funkcjonowanie genu. Taki wzrost może być wykryta w trakcie badań molekularnych, tego typu modyfikacji genetycznej jest zwykle, ale ma to miejsce w niektórych zaburzeń (np dystroficzne miotonię, kruche opóźnienie X umysłowy), szczególnie te związane z ośrodkowego układu nerwowego (na przykład, choroba Huntingtona).

Przewidywanie (przewidywanie). Przewidywanie występuje, gdy choroba ma wczesną fazę ataku i jest bardziej wyraźna w każdym kolejnym pokoleniu. Przewidywanie może wystąpić, gdy rodzic jest mozaiką (chimera), a dziecko ma kompletną mutację we wszystkich komórkach. Jest również zdolny do przejawiania się w tryplecie powtarzającym ekspansję, jeśli liczba powtórzeń, a w konsekwencji nasilenie uszkodzenia fenotypu, wzrasta wraz z każdym kolejnym potomstwem.