Badania genetyczne

Testy genetyczne mogą być stosowane, gdy istnieje ryzyko wystąpienia określonego zaburzenia genetycznego w rodzinie. Takie testy są dopuszczalne tylko wtedy, gdy wzorzec dziedziczenia genetycznego zaburzenia jest dobrze poznany, możliwa jest skuteczna terapia i stosowane są niezawodne, ważne, wysoce czułe, specyficzne i nieszkodliwe metody testowania. Częstość występowania w danym pokoleniu musi być wystarczająco wysoka, aby uzasadnić wysiłek związany z testowaniem.

Testy genetyczne mogą być ukierunkowane na identyfikację heterozygot, które są nosicielami genu recesywnego zaburzenia, ale go nie wyrażają (np. choroba Taya-Sachsa u Żydów aszkenazyjskich, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa u osób czarnoskórych, talasemia w kilku grupach etnicznych). Jeśli para heterozygotyczna ma również heterozygotę, istnieje ryzyko, że urodzi się chore dziecko.

Testowanie może być konieczne przed pojawieniem się objawów, jeśli w rodzinie występowały poważne zaburzenia dziedziczne, które ujawniają się później w życiu (np. choroba Huntingtona, rak piersi). Testowanie określa ryzyko wystąpienia zaburzenia, więc osoba może podjąć środki zapobiegawcze później. Jeśli test wykaże, że dana osoba jest nosicielem zaburzenia, może ona również podjąć decyzję o posiadaniu potomstwa.

Badania prenatalne mogą również obejmować amniopunkcję, biopsję kosmówki, badanie krwi pępowinowej, badanie krwi matki, badanie surowicy matki lub uwięźnięcie płodu. Typowe powody badań prenatalnych obejmują wiek matki (powyżej 35 lat); historię rodzinną zaburzeń, które można zdiagnozować za pomocą badań prenatalnych; nieprawidłowe wyniki badań surowicy matki; i pewne objawy występujące w czasie ciąży.

Badania przesiewowe noworodków pozwalają na zastosowanie profilaktyki (specjalnej diety lub terapii zastępczej) w przypadku oligofrenii fenylopirogronianowej, cukrzycy galaktozowej i niedoczynności tarczycy.

Tworzenie genealogii rodzinnej. Poradnictwo genetyczne powszechnie wykorzystuje tworzenie genealogii rodzinnej (drzewa genealogicznego). W tym przypadku konwencjonalne symbole są używane do oznaczania członków rodziny i dostarczania niezbędnych informacji o ich zdrowiu. Niektóre zaburzenia rodzinne o identycznych fenotypach mają kilka modeli dziedziczenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Nieprawidłowości DNA mitochondrialnego

Mitochondrium zawiera unikalny okrągły chromosom, który przenosi informacje o 13 białkach, różnych RNA i kilku enzymach regulacyjnych. Jednak informacje o ponad 90% białek mitochondrialnych są zawarte w genach jądrowych. Każda komórka zawiera kilkaset mitochondriów w swojej cytoplazmie.

Zaburzenia mitochondrialne mogą wynikać z nieprawidłowości mitochondrialnych lub nieprawidłowości DNA jądrowego (np. zakłócenia, duplikacje, mutacje). Tkanki wysokoenergetyczne (np. mięśnie, serce, mózg) są szczególnie narażone na dysfunkcję z powodu nieprawidłowości mitochondrialnych. Różne rodzaje dysfunkcji tkanek korelują ze specyficznymi nieprawidłowościami DNA mitochondrialnego.

Nieprawidłowości mitochondrialne występują w wielu powszechnych schorzeniach, np. w niektórych postaciach choroby Parkinsona (która może powodować rozległe mutacje delecji mitochondriów w komórkach zwojów podstawy) i wielu innych rodzajach schorzeń mięśni.

Nieprawidłowości DNA mitochondrialnego są determinowane przez dziedziczenie matczyne. Całe mitochondria są dziedziczone z cytoplazmy komórki jajowej, więc wszystkie potomstwo chorej matki jest narażone na odziedziczenie zaburzenia, ale nie ma ryzyka odziedziczenia zaburzenia od chorego ojca. Różnorodność objawów klinicznych jest regułą, którą można częściowo wyjaśnić zmiennością kombinacji odziedziczonych mutacji i normalnego genomu mitochondrialnego (heteroplazmy) komórek i tkanek.

Zaburzenia mitochondrialne

Naruszenie	Opis
Przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna	Postępujący paraliż mięśni zewnątrzgałkowych, zwykle poprzedzony obustronnym, symetrycznym, postępującym opadaniem, rozpoczynający się na kilka miesięcy lub lat przed wystąpieniem paraliżu
Zespół Kearnsa-Sayre'a	Wielonarządowa odmiana przewlekłej postępującej zewnętrznej oftalmoplegii, która powoduje również blok serca, zwyrodnienie barwnika siatkówki i zwyrodnienie ośrodkowego układu nerwowego
Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera	Okresowa, ale często wyniszczająca utrata wzroku obustronnego, występująca najczęściej w okresie dojrzewania z powodu pojedynczej punktowej mutacji w DNA mitochondrialnym
Zespół Murpha	Napady miokloniczne, szorstkie włókna czerwone, demencja, ataksja i miopatia
Syndrom melasy	Encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i ataki przypominające udar
Zespół Pearsona	Niedokrwistość syderoblastyczna, niewydolność trzustki i postępująca choroba wątroby, która rozpoczyna się w pierwszych miesiącach życia i często kończy się śmiercią dziecka

Wady pojedynczego genu

Zaburzenia genetyczne spowodowane defektem tylko jednego genu („zaburzenia mendelowskie”) są najłatwiejsze do analizy i najdokładniej zbadane do tej pory. Nauka opisała wiele specyficznych zaburzeń tego rodzaju. Defekty pojedynczego genu mogą być autosomalne lub sprzężone z chromosomem X, dominujące lub recesywne.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Cecha autosomalna dominująca

Do wyrażenia cechy autosomalnej dominującej wymagany jest tylko jeden allel autosomalny genu; oznacza to, że dotknięta jest zarówno heterozygota, jak i homozygota nieprawidłowego genu.

Ogólnie rzecz biorąc, obowiązują tutaj następujące zasady:

• Chora osoba ma chorego rodzica.
• Heterozygotyczny rodzic dotknięty chorobą i zdrowy rodzic mają średnio taką samą liczbę chorych i zdrowych dzieci, co oznacza, że ryzyko wystąpienia choroby u każdego dziecka wynosi 50%.
• Zdrowe dzieci chorego rodzica nie przekazują tej cechy swojemu potomstwu.
• Ryzyko zachorowania na tę chorobę jest takie samo u mężczyzn i kobiet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Cecha autosomalna recesywna

Cecha autosomalna recesywna wymaga dwóch kopii nieprawidłowego allelu, aby się wyrazić. W niektórych pokoleniach odsetek heterozygot (nosicieli) jest wysoki z powodu efektu inicjatora (tj. grupa została zapoczątkowana przez kilka osób, z których jedna była nosicielem) lub dlatego, że nosiciele mają przewagę selekcyjną (np. heterozygotyczność w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej chroni przed malarią).

Ogólnie rzecz biorąc, obowiązują następujące zasady dziedziczenia:

• Jeśli zdrowi rodzice mają chore dziecko, oboje rodzice są heterozygotyczni i średnio jedno na czworo ich dzieci będzie chore, jedno na dwoje będzie heterozygotyczne i jedno na czworo będzie zdrowe.
• Wszystkie dzieci rodzica dotkniętego chorobą i osoby o prawidłowym genotypie są fenotypowo prawidłowymi heterozygotami.
• Średnio 1/2 dzieci osoby chorej i jednego nosiciela heterozygotycznego jest zakażona, 1/3 jest heterozygotyczna.
• Wszystkie dzieci, których oboje rodzice są chorzy, zachorują.
• Mężczyźni i kobiety są w równym stopniu narażeni na zakażenie.
• Nosiciele heterozygotyczni są fenotypowo normalni, ale są nosicielami tej cechy. Jeśli cecha jest spowodowana defektem w określonym białku (takim jak enzym), osoba heterozygotyczna zwykle ma ograniczoną ilość tego białka. Jeśli zaburzenie jest znane, techniki genetyki molekularnej mogą zidentyfikować heterozygotyczne, fenotypowo normalne osoby.

Krewni częściej dziedziczą ten sam zmutowany allel, dlatego małżeństwa między bliskimi krewnymi (małżeństwa spokrewnione) zwiększają prawdopodobieństwo posiadania chorych dzieci. W parze rodzic-dziecko lub brat-siostra ryzyko posiadania chorego dziecka wzrasta ze względu na obecność 50% tych samych genów.

[ 13 ], [ 14 ]

Dominująca sprzężona z chromosomem X

Dominujące cechy sprzężone z chromosomem X są przenoszone na chromosomie X. Większość z nich jest bardzo rzadka. Mężczyźni są zwykle dotknięci poważniej, ale kobiety, które są nosicielkami tylko jednego nieprawidłowego allelu, są również dotknięte, ale w mniejszym stopniu.

Ogólnie rzecz biorąc, obowiązują następujące zasady dziedziczenia:

• Chory mężczyzna przekazuje tę cechę wszystkim swoim córkom, ale nie synom. Jeśli jednak chory mężczyzna poślubi chorą kobietę, mogą mieć chorego syna.
• Dotknięte tą chorobą heterozygotyczne samice przekazują tę cechę połowie swoich dzieci, niezależnie od płci.
• Dotknięte tą chorobą samice homozygotyczne przekazują tę cechę wszystkim swoim dzieciom.
• Dwa razy więcej chorych kobiet niż mężczyzn jest nosicielami tej cechy, chyba że doprowadziła ona do śmierci mężczyzny.

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X może być trudne do odróżnienia od dziedziczenia autosomalnego dominującego bez użycia testów molekularnych. Wymaga to dużych rodowodów ze szczególną uwagą na dzieci dotkniętych chorobą rodziców, ponieważ przekazywanie tej cechy z mężczyzny na mężczyznę wyklucza sprzężenie z chromosomem X (mężczyźni przekazują swoim synom tylko chromosomy Y). Niektóre zaburzenia dominujące sprzężone z chromosomem X powodują śmiertelność u mężczyzn.

Gen recesywny sprzężony z chromosomem X

Cechy recesywne sprzężone z chromosomem X są przenoszone przez chromosom X.

Ogólnie rzecz biorąc, obowiązują następujące zasady dziedziczenia:

• Prawie wszyscy pacjenci to mężczyźni.
• Kobiety heterozygotyczne są zazwyczaj fenotypowo prawidłowe, ale jako nosicielki mogą przekazywać nieprawidłowość swoim dzieciom (choć cecha ta może być wynikiem nowej mutacji w organizmie mężczyzny).
• Chory człowiek nigdy nie przekazuje tej cechy swoim synom.
• Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami tej cechy.
• Kobieta-nosicielka przekazuje diabłu połowę swoich synów.
• Cecha ta nie jest przekazywana córkom matki będącej nosicielką (chyba że odziedziczyły tę cechę, np. daltonizm, po ojcu), ale połowa z nich jest nosicielkami.

U chorej kobiety mutacja genu nieprawidłowego musi zazwyczaj występować na obu chromosomach X (jest ona homozygotyczna), aby cecha się ujawniła, tzn. jej ojciec i matka muszą być heterozygotyczni lub homozygotyczni i mieć mutację u chorego mężczyzny.

Czasami gen jest w pewnym stopniu wyrażany u kobiet, które są heterozygotyczne pod względem mutacji sprzężonych z chromosomem X, ale takie kobiety rzadko są tak poważnie dotknięte chorobą jak mężczyźni, którzy mają tylko jedną parę genów (hemizygotyczne). Kobiety heterozygotyczne mogą zostać dotknięte chorobą, jeśli występuje strukturalna rearanżacja chromosomów (np. translokacja X-autosom, brakujący lub zniszczony chromosom X) lub przekrzywiona inaktywacja chromosomu X. Ta ostatnia występuje na wczesnym etapie rozwoju i zwykle obejmuje losową, ale zrównoważoną inaktywację chromosomu X odziedziczoną po ojcu lub matce. Czasami jednak większość inaktywacji występuje w chromosomie X odziedziczonym po jednym z rodziców; zjawisko to nazywa się przekrzywioną inaktywacją chromosomu X.

Kodominacja

W dziedziczeniu kodominującym fenotyp heterozygot różni się od fenotypu obu homozygot. Każdy allel w locus genetycznym ma zwykle odrębny wpływ. Na przykład kodominacja jest rozpoznawana w antygenach grup krwi (np. AB, MN), antygenach leukocytów (np. DR4, DR3), białkach surowicy o różnej ruchliwości elektroforetycznej (np. albumina, globulina dotykowa) i procesach enzymatycznych (np. paraoksonaza).

[ 15 ], [ 16 ]

Dziedziczenie wieloczynnikowe

Wiele cech (takich jak wzrost) rozkłada się wzdłuż krzywej parabolicznej (rozkład normalny); rozkład ten jest zgodny z poligeniczną definicją cechy. Każda cecha dodaje lub odejmuje od cechy, niezależnie od innych genów. W tym rozkładzie bardzo niewiele osób znajduje się na skrajnościach, a większość jest pośrodku, ponieważ ludzie nie dziedziczą wielu czynników działających w tym samym kierunku. Różne czynniki środowiskowe, które przyspieszają lub spowalniają końcowy wynik, przyczyniają się do rozkładu normalnego.

Wiele stosunkowo powszechnych wrodzonych zaburzeń i chorób rodzinnych jest wynikiem wieloczynnikowego dziedziczenia. U osoby dotkniętej chorobą zaburzenie jest sumą czynników genetycznych i środowiskowych. Ryzyko rozwoju tej cechy jest znacznie wyższe u krewnych pierwszego stopnia (którzy dzielą 50% genów osoby dotkniętej chorobą) niż u dalszych krewnych, którzy prawdopodobnie odziedziczą tylko kilka nieprawidłowych genów.

Do powszechnych zaburzeń powodowanych przez wiele czynników należą nadciśnienie, miażdżyca, cukrzyca, rak, choroba rdzenia kręgowego i zapalenie stawów. Można zdiagnozować wiele konkretnych genów. Czynniki predyspozycji genetycznych, w tym historia rodzinna, parametry biochemiczne i molekularne, mogą pomóc zidentyfikować osoby narażone na rozwój choroby, aby można było podjąć środki zapobiegawcze.

Niekonwencjonalne dziedziczenie

Mozaicyzm. Mozaicyzm to obecność dwóch lub więcej linii komórkowych, które różnią się genotypem lub fenotypem, ale pochodzą z tej samej zygoty. Prawdopodobieństwo mutacji jest wysokie podczas podziału komórki w każdym dużym organizmie wielokomórkowym. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli, w genomie zachodzą szacunkowo cztery lub pięć zmian. Tak więc każdy duży organizm wielokomórkowy ma podklony komórek o nieznacznie odmiennym składzie genetycznym. Te mutacje somatyczne — mutacje występujące podczas mitotycznego podziału komórki — mogą nie skutkować wyraźnie zdefiniowaną cechą lub chorobą, ale można je sklasyfikować jako zaburzenia, które skutkują plamistymi zmianami. Na przykład zespół McCune'a-Albrighta powoduje plamiste zmiany dysplastyczne w kościach, nieprawidłowości gruczołów dokrewnych, plamiste zmiany pigmentacyjne i, bardzo rzadko, nieprawidłowości serca lub wątroby. Gdyby taka mutacja wystąpiła we wszystkich komórkach, spowodowałaby przedwczesną śmierć, ale mozaiki (chimery) przeżywają, ponieważ normalne tkanki wspierają tkanki nieprawidłowe. Czasami rodzic z zaburzeniem pojedynczego genu wydaje się mieć łagodną formę choroby, ale w rzeczywistości jest mozaiką. Potomstwo może być poważniej dotknięte, jeśli odziedziczy komórkę embrionalną z mutacją w allelu i w związku z tym ma nieprawidłowość w każdej komórce. Mozaicyzm chromosomalny występuje u niektórych zarodków i można go wykryć w łożysku poprzez pobranie próbek kosmówki kosmówki. Większość zarodków i płodów z nieprawidłowościami chromosomowymi ulega samoistnemu poronieniu. Jednak obecność normalnych komórek na wczesnym etapie rozwoju może potwierdzać pewne nieprawidłowości chromosomowe, umożliwiając dziecku urodzenie się żywym.

Imprinting genomowy. Imprinting genomowy to zróżnicowana ekspresja materiału genetycznego w zależności od tego, czy jest on dziedziczony od matki czy ojca. Różnica w ekspresji wynika z zróżnicowanej aktywacji genu. Imprinting genomowy jest zależny od tkanki i etapu rozwoju. Bialleliczna lub biparentalna ekspresja allelu może występować w niektórych tkankach, a ekspresja allelu odziedziczonego od jednego rodzica występuje w innych tkankach. W zależności od tego, czy ekspresja genetyczna jest dziedziczona po matce czy po ojcu, może wystąpić nowy zespół, jeśli gen został genomicznie imprintowany. Szczególną uwagę należy zwrócić na imprinting genomowy, jeśli zaburzenia lub choroby zostały przekazane z pokolenia na pokolenie.

Disomia jednorodzicielska. Disomia jednorodzicielska występuje, gdy dwa chromosomy z pary są dziedziczone tylko od jednego rodzica. Jest to niezwykle rzadkie i uważa się, że jest spowodowane ucieczką trisomiczną. Oznacza to, że zygota pierwotnie miała trzy chromosomy, ale jeden został utracony, co spowodowało daną disomię w jednej trzeciej przypadków. Efekty imprintingu mogą wystąpić, ponieważ nie ma informacji o drugim rodzicu. Ponadto, jeśli istnieją kopie tego samego chromosomu (izodisomia), które zawierają nieprawidłowy allel dla zaburzenia autosomalnego recesywnego, dotknięte osoby są narażone na nabycie zaburzenia, nawet jeśli tylko jeden rodzic je nosi.

Zaburzenia powtórzeń tripletów (trinukleotydów). Triplet nukleotydów występuje często i czasami ma wiele powtórzeń. Zdarza się, że liczba tripletów w genie wzrasta z pokolenia na pokolenie (normalny gen ma stosunkowo niewiele powtórzeń tripletów). Kiedy gen jest przekazywany z pokolenia na pokolenie, lub czasami w wyniku podziału komórek w organizmie, powtórzenie tripletu może rosnąć i zwiększać się, uniemożliwiając normalne funkcjonowanie genu. Ten wzrost można wykryć za pomocą badań molekularnych, ten typ zmiany genetycznej nie jest powszechny, ale występuje w niektórych zaburzeniach (np. dystroficznej miotonii, upośledzeniu umysłowym z powodu łamliwego chromosomu X), zwłaszcza tych obejmujących ośrodkowy układ nerwowy (np. choroba Huntingtona).

Antycypacja. Antycypacja występuje, gdy choroba ma wczesną fazę i jest bardziej widoczna w każdym kolejnym pokoleniu. Antycypacja może wystąpić, gdy rodzic jest mozaiką (chimerą), a dziecko ma całkowitą mutację we wszystkich komórkach. Może również objawiać się w postaci tripletowej ekspansji powtarzającej się, jeśli liczba powtórzeń, a zatem ciężkość uszkodzenia fenotypu, wzrasta z każdym kolejnym potomstwem.