Choroba Parkinsona: przyczyny i patogeneza

Przyczyny choroby Parkinsona

Rozwój parkinsonizmu może również wiązać się z ekspozycją na pewne toksyny, takie jak mangan, tlenek węgla i MTPF.

Mangan . Zespół parkinsonowski u zwierząt doświadczalnych i górników może występować pod wpływem wysokiego stężenia manganu. Patomorfologiczne podstawy parkinsonizmu manganowego to utrata neuronów bladej kuli i czarnej substancji, prawdopodobnie w wyniku bezpośredniego toksycznego działania metalu.

Tlenek węgla (tlenek węgla). Parkinsonizm może być spowodowany ekspozycją na wysokie stężenie tlenku węgla. Ten wariant toksycznego parkinsonizmu zazwyczaj nie reaguje na preparaty lewodopy, co umożliwia odróżnienie go od choroby Parkinsona. Sercem tego zespołu jest śmierć neuronów prążkowia i blada sfera.

MPTP. Kilku narkomanów, którzy wstrzyknęli dożylnie mepcydynę z domieszką MPTF, rozwinęło zespół Parkinsona. Później został odtworzony na zwierzętach laboratoryjnych poprzez wprowadzenie jednego MPTP. Uważa się, że MPTP jest przekształcany przez MAO typu B w aktywny metabolit, MPF +, który gromadzi się w zakończeniach dopaminergicznych za pomocą systemu transportu o wysokim powinowactwie dopaminy. W neuronach dopaminergicznych magazynowany jest MPF +, związany z neuromelaniną. Powolne uwalnianie, hamuje kompleks I mitochondriów łańcucha transportu elektronów, przyczyniając się do nadmiernego tworzenia wolnych rodników, toksycznych dla neuronów. Chociaż MPF + jest w stanie hamować kompleks I w innych komórkach, są uwalniane szybciej niż neurony dopaminergiczne.

PET u kilku bezobjawowych osób, którym wstrzyknięto MPTF, ujawnił spadek liczby zakończeń dopaminergicznych. Kilka z tych osób rozwinęło następnie objawy choroby Parkinsona. To ponownie potwierdza założenie, że związana z wiekiem utrata neuronów może przyczynić się do rozwoju choroby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogeneza choroby Parkinsona

Patomorfologiczne podłoże choroby Parkinsona polega na zmniejszeniu liczby neuronów wytwarzających dopaminę czarnej substancji i, w mniejszym stopniu, opony brzusznej. Zanim te neurony umrą, powstają w nich eozynofilowe inkluzy cytoplazmatyczne, zwane ciałami Lewiego. Utrata więcej niż 80% pigmentowego neuronów dopaminergicznych substantia nigra prowadzi do znacznego zmniejszenia liczby presynaptycznych zakończeniach dopaminergicznych i zgodnie z obszarów wychwytu zwrotnego dopaminy, zmniejsza aktywność hydroksylazy tyrozynowej i redukcji dopaminy w powłoce. W mniejszym stopniu pozbawiony dopaminergicznego unerwienia jądra ogoniastego, jądrze półleżącym, kory czołowej, która jest uzyskiwana głównie unerwienie brzusznej nakrywki. Poziom metabolitów dopaminy takich jak gomovanilnaya kwasu digidroksifenilatsetat lub zmniejszona w mniejszym stopniu niż poziom dopaminy, co oznacza przyrost o wzrost obwodu aktywności dopaminy i dopaminergicznych pozostałe końcówki. Badania pośmiertne wykazały, że liczba receptorów dopaminergicznych D1 i D2 u nieleczonych pacjentów z chorobą Parkinsona jest zwiększona. Jednakże, u pacjentów poddanych leczeniu, takie zmiany nie wykryty przez którykolwiek z leków o przedłużonym stymulacja tych receptorów, albo z powodu zmian wtórnych postsynaptycznych neuronów prążkowia.

Ze względu na zmniejszenie uwalniania dopaminy, za pośrednictwem receptora B2 hamowane jest prążkowanie, co prowadzi do nadaktywności pośredniej ścieżki. Jednocześnie osłabia się stymulacja prążkowia, w której pośredniczą receptory D1, co prowadzi do zmniejszenia aktywności drogi bezpośredniej. Zgodnie z tym modelem, u pacjentów z chorobą Parkinsona mają trudności z wykonaniem zadania związane z realizacją kolejnych ruchów, - bezpośrednia droga ze względu na funkcję redukcji i nadmiernego hamowania ruchów związanych, co prowadzi do oligokinezii i spowolnienie ruchowe, - ze względu na zwiększoną aktywność ścieżki pośredniej.

W chorobie Parkinsona liczba neuronów noradrenergicznych w niebieskiej plamce zmniejsza się, a następnie zakończenia noradrenergiczne w przednich częściach mózgu. Zwierzęta z eksperymentalnym parkinsonizmem wykazały zwiększoną cyrkulację acetylocholiny w mózgu, ale zmiany te nie zostały potwierdzone w badaniu pacjentów z parkinsonizmem. U pacjentów z chorobą Parkinsona antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych (cholinolityczne) zmniejszają nasilenie objawów, zwłaszcza drżenia.

W przypadku nieleczonych zwierząt laboratoryjnych badań eksperymentalnych Parkinsona zmniejszyło liczbę receptorów GABA w zewnętrznym segmencie gałki bladej i jego wzrostu segmentu wewnętrznego gałki bladej i istoty czarnej. Dane te odpowiadają założeniom pośredniej hiperaktywności szlaku i niedoczynności bezpośredniej ścieżki w chorobie Parkinsona. Agoniści receptora GABA mogą mieć korzystny wpływ na chorobę Parkinsona, osłabiając stres spowodowany wzrostem objawów. Podczas badania mózgu u pacjentów z chorobą Parkinsona zmniejszenie stężenia serotoniny, ale nie ma jednoznacznych dowodów na zmniejszenie liczby neuronów w jądrze szwu. U pacjentów z chorobą Parkinsona, cierpiących na depresję, markery serotonergiczne w płynie mózgowo-rdzeniowym są niższe w markerach serotonergicznych niż u pacjentów bez depresji. Dlatego leki przeciwdepresyjne, które wpływają na układ serotonergiczny, są często stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych w chorobie Parkinsona.

W prążkowiu stwierdzono wysokie stężenie enkefaliny i dinorfiny. Pierwsza koncentruje się głównie na neuronach projekcyjnych GABA-ergicznych drogi pośredniej, druga - w neuronach GABA-ergicznych ścieżki bezpośredniej. Chociaż wykryto wysokie stężenie receptorów opioidowych i kannabinoidowych w sferze bladej i czarnej substancji, praktycznie nie przeprowadzono badań skuteczności opioidów i kannabinoidów w parkinsonizmie.

Chociaż glutaminian, substancja P, neurotensyna, somatostatyna, cholecystokinina mogą być również zaangażowane w patogenezę choroby Parkinsona, obecnie nie ma środków, które selektywnie wpływałyby na te układy. Z teoretycznego punktu widzenia hamowanie transmisji gaglamatergicznej w szlaku kortykosteroidowym lub podthalamopallidar może być skuteczne w chorobie Parkinsona. Jednak obecnie trwają badania kliniczne mające na celu sprawdzenie tej hipotezy.

Selektywna czułość. Śmierć neuronów dopaminergicznych w chorobie Parkinsona może wiązać się z kilkoma czynnikami. Po pierwsze, ze związanym z wiekiem spadkiem liczby komórek dopaminergicznych. Zarówno po patologicznym badaniu patomorfologicznym, jak i pozytronowej tomografii emisyjnej, wykazano, że naturalny spadek neuronów dopaminergicznych i ich zakończenia występuje u osoby z wiekiem. Zjawisko to w połączeniu z działaniem czynników genetycznych i zewnętrznych może tłumaczyć wzrost częstości występowania choroby Parkinsona wraz z wiekiem. Jest możliwe, że niektórzy ludzie od urodzenia mają mniejszą liczbę neuronów dopaminergicznych. W związku z tym można założyć, że nawet w wyniku normalnego starzenia się liczba neuronów spadnie poniżej wartości progowej, co powoduje rozwój objawów. Inni mają czynniki genetyczne, które przyspieszają związaną z wiekiem śmierć neuronów. Należy zauważyć, że pacjenci, którzy w swoich młodszych lat doświadczyły skutków niektórych toksyn i czynników zakaźnych, które redukują liczbę neuronów dopaminergicznych z wiekiem może nasilać objawy, prawdopodobnie w wyniku „imponującą” wiekiem śmierci procesu neuronów.

Jedynie u niewielkiej liczby pacjentów z chorobą Parkinsona jest to rodzinny typ choroby, natomiast defekt genetyczny może być dziedziczony przez autosomalny typ dominujący lub przenoszony z genomem mitochondrialnym od matki. W kilku rodzinach z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia parkinsonizmu wykryto mutację w genie alfa-sinukleiny. Następnie stwierdzono, że alfa-sinukleina jest głównym składnikiem ciał Levy'ego. W związku z tym sugeruje się, że akumulacja i patologiczna agregacja alfa-synukleiny może być kluczowym czynnikiem prowadzącym do śmierci komórki poprzez stymulację mechanizmów zaprogramowanego samobójstwa komórek (apoptozy). Tak więc, nagromadzenie alfa-synukleiny mogą być związane z genetycznie uwarunkowanych zmian w strukturze, potranslacyjna patologiczne zmiany jego systemy konformacji albo zaburzenia funkcji w celu zapobieżenia gromadzeniu się białka w komórce i zapewnienie ich degradacji metabolicznej. Większość pacjentów z chorobą Parkinsona ma zdiagnozowaną dysfunkcję mitochondrialną, co może sprzyjać wzmożonemu powstawaniu wolnych rodników, które są produktem ubocznym nieefektywnego metabolizmu energetycznego. W czarnej substancji zwykle stwierdza się wysokie stężenie substancji przeciwutleniających ("środków czyszczących" wolnych rodników), takich jak glutation i katalaza, ale w chorobie Parkinsona ich zawartość w mózgu ulega znacznemu zmniejszeniu. Możliwe, że brak równowagi w tworzeniu i neutralizacji wolnych rodników odgrywa ważną rolę w patogenezie tej choroby.

Czynniki egzogeniczne. Pandemii grypy, która wybuchła po pierwszej wojnie światowej, towarzyszyły rzadkie przypadki zapalenia mózgu typu Enconomo. Ci pacjenci rozwinęli ostry zespół Parkinsona, któremu często towarzyszyły dodatkowe objawy, takie jak kryzysy okulistyczne. U innych pacjentów podobne objawy wystąpiły miesiące lub lata po ostrej fazie choroby. W badaniu patomorfologicznym mózgu u pacjentów z parkinsonizmem postencefalitycznym wykryto kłębuszki neurofibrylarne w czarnej substancji, a nie w ciele Levy, charakterystycznym dla choroby Parkinsona. Uważa się, że czynnikiem wywołującym chorobę był wirus, który mógł przenikać do neuronów czarnej substancji i doprowadzić do ich zniszczenia, powodując natychmiast lub opóźniony syndrom Parkinsona. Wirus ten był przyczyną znacznej liczby przypadków parkinsonizmu od 1930 roku. Później opisano przypadki parkinsonizmu wywołanego zapaleniem mózgu o innej etiologii.