Choroba Parkinsona - przyczyny i patogeneza

Choroba Parkinsona to postępująca choroba neurologiczna charakteryzująca się przede wszystkim objawami motorycznymi, takimi jak sztywność, hipokinezja i drżenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny choroby Parkinsona

Rozwój choroby Parkinsona jest wieloczynnikowy i może być związany z działaniem niektórych toksyn, takich jak mangan, tlenek węgla i MPTF.

Przyczyny zewnętrzne

Mangan. Parkinsonizm u zwierząt doświadczalnych i górników może wystąpić pod wpływem wysokich stężeń manganu. Długotrwała i przewlekła ekspozycja zawodowa na Mn (> 1 mg/m3) jest czynnikiem ryzyka choroby Parkinsona. Patomorfologiczną podstawą parkinsonizmu manganowego jest utrata neuronów w gałce bladej i istocie czarnej, prawdopodobnie w wyniku bezpośredniego toksycznego działania metalu. [ 4 ]

Tlenek węgla (CO). Parkinsonizm może być spowodowany narażeniem na wysokie stężenie tlenku węgla. W badaniu 242 pacjentów z zatruciem tlenkiem węgla (CO) przeprowadzonym w latach 1986-1996, parkinsonizm zdiagnozowano u 23 (9,5%) pacjentów. [ 5 ] Ta odmiana toksycznego parkinsonizmu zwykle nie reaguje na leki lewodopy, co pomaga odróżnić ją od choroby Parkinsona. Zespół ten opiera się na obumieraniu neuronów w prążkowiu i gałce bladej. [ 6 ]

MPTP (neurotoksyna 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna). U kilku narkomanów, którzy wstrzyknęli dożylnie meperydynę zmieszaną z MPTP, rozwinął się ostry zespół parkinsonowski. Następnie odtworzono go u zwierząt laboratoryjnych, wstrzykując wyłącznie MPTP. Uważa się, że MPTP jest przekształcany przez MAO typu B w aktywny metabolit, MPP+, który gromadzi się w zakończeniach dopaminergicznych za pośrednictwem układu transportu o wysokim powinowactwie do dopaminy. W neuronach dopaminergicznych MPP+ jest magazynowany związany z neuromelaniną. Poprzez powolne uwalnianie go hamuje kompleks I mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, promując nadmierne tworzenie wolnych rodników, które są toksyczne dla neuronów. Chociaż MPP+ może hamować kompleks I w innych komórkach, uwalniają go one szybciej niż neurony dopaminergiczne. [ 7 ]

Badania PET kilku bezobjawowych osób, którym podano MPTF, wykazały zmniejszenie liczby zakończeń dopaminergicznych. U kilku z tych osób rozwinęły się następnie objawy parkinsonowskie, co dodatkowo potwierdza hipotezę, że utrata neuronów związana z wiekiem może przyczyniać się do choroby.

Wiele badań powiązało narażenie na pestycydy ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Parkinsona. [ 8 ] Inne sugerowane zagrożenia to zamieszkiwanie na terenach wiejskich i wykonywanie niektórych zawodów.

Palenie tytoniu, kofeina i stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wydają się zmniejszać ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona, natomiast dieta uboga w lipidy i nabiał, wysokie spożycie kalorii i uraz głowy mogą zwiększać to ryzyko.[ 9 ]

Zwiększone ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona (PD) u mężczyzn w porównaniu z kobietami jest dobrze znane; mężczyźni są około dwa razy bardziej narażeni na rozwój tej choroby niż kobiety. Dane eksperymentalne potwierdzają potencjalną neuroprotekcyjną rolę estrogenów. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analiza danych zdrowotnych ponad 62 milionów osób w Stanach Zjednoczonych wykazała związek między usunięciem wyrostka robaczkowego a zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Parkinsona. Badanie wykazało, że prawdopodobieństwo zachorowania na chorobę Parkinsona wzrosło ponad trzykrotnie po zabiegu appendektomii i nie było zależne od wieku, płci ani rasy.

Przyczyny genetyczne

Istnieje kilka postaci choroby Parkinsona, z których niektóre (<5%) są monogeniczne, tj. spowodowane mutacjami w pojedynczych genach. Obecnie zidentyfikowano sześć genów dla klinicznie klasycznej postaci parkinsonizmu, w tym trzy autosomalne dominujące (SNCA, LRRK2, VPS35) i trzy autosomalne recesywne (Parkin, PINK1, DJ-1). Ponadto istnieje wiele genów powodujących atypowe postacie parkinsonizmu. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza choroby Parkinsona

Podstawą patomorfologiczną choroby Parkinsona jest zmniejszenie liczby neuronów produkujących dopaminę istoty czarnej i, w mniejszym stopniu, brzusznej nakrywki. Zanim te neurony obumrą, tworzą się w nich eozynofilowe inkluzje cytoplazmatyczne zwane ciałami Lewy'ego. Utrata ponad 80% pigmentowanych neuronów dopaminergicznych istoty czarnej prowadzi do znacznego zmniejszenia liczby presynaptycznych zakończeń dopaminergicznych i, odpowiednio, stref wychwytu zwrotnego dopaminy oraz zmniejszenia aktywności hydroksylazy tyrozynowej, a także zmniejszenia zawartości dopaminy w skorupie. W mniejszym stopniu jądro ogoniaste, jądro półleżące i kora czołowa, które otrzymują unerwienie głównie z brzusznej nakrywki, są pozbawione unerwienia dopaminergicznego. Poziomy metabolitów dopaminy, takich jak kwas homowanilinowy lub dihydroksyfenylooctan, zmniejszają się w mniejszym stopniu niż sama dopamina, co wskazuje na zwiększony obrót dopaminy i zwiększoną aktywność pozostałych zakończeń dopaminergicznych. Badania postmortem wykazały, że liczba receptorów dopaminowych D1 i D2 jest zwiększona u nieleczonych pacjentów z chorobą Parkinsona. Jednak takich zmian nie stwierdzono u leczonych pacjentów, ani z powodu przedłużonej stymulacji lekami tych receptorów, ani z powodu wtórnych zmian w postsynaptycznych neuronach prążkowia. [ 16 ]

W wyniku zmniejszonego uwalniania dopaminy osłabieniu ulega hamowanie prążkowia pośredniczone przez B2, co prowadzi do nadaktywności drogi pośredniej. Jednocześnie osłabieniu ulega stymulacja prążkowia pośredniczona przez D1, co prowadzi do zmniejszonej aktywności drogi bezpośredniej. Zgodnie z tym modelem pacjenci z chorobą Parkinsona mają trudności z wykonywaniem zadań związanych z wykonywaniem ruchów sekwencyjnych - ze względu na zmniejszoną funkcję drogi bezpośredniej, a także występuje nadmierne hamowanie ruchów towarzyszących, co prowadzi do oligokinezji i bradykinezji - ze względu na zwiększoną aktywność drogi pośredniej.

W chorobie Parkinsona zmniejsza się liczba neuronów noradrenergicznych w locus coeruleus, a następnie zakończeń noradrenergicznych w przednich częściach mózgu. U zwierząt z doświadczalnym parkinsonizmem stwierdzono zwiększony obrót acetylocholiny w mózgu, ale zmiany te nie zostały potwierdzone w badaniach pacjentów z parkinsonizmem. U pacjentów z chorobą Parkinsona antagoniści receptora cholinergicznego muskarynowego (antycholinergiki) zmniejszają nasilenie objawów, zwłaszcza drżenia.

U nieleczonych zwierząt laboratoryjnych z doświadczalnym parkinsonizmem odnotowano liczbę receptorów GABA w zewnętrznym segmencie gałki bladej i jej wzrost w wewnętrznym segmencie gałki bladej i istocie czarnej. Dane te są zgodne z założeniami nadaktywności drogi pośredniej i niedoaktywności drogi bezpośredniej w chorobie Parkinsona. Agoniści receptora GABA mogą mieć korzystny wpływ w chorobie Parkinsona poprzez osłabianie zaostrzenia objawów wywołanego stresem. W badaniach mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona odnotowano obniżony poziom serotoniny, ale nie ma przekonujących dowodów na zmniejszenie liczby neuronów w jądrach szwu. U pacjentów z chorobą Parkinsona cierpiących na depresję zawartość markerów serotoninergicznych w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niższa niż u pacjentów bez depresji. Dlatego też leki przeciwdepresyjne działające na układ serotoninergiczny są często stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych w chorobie Parkinsona. [ 17 ]

Wysokie stężenia enkefaliny i dynorfiny stwierdzono w prążkowiu. Pierwsza jest skoncentrowana głównie w neuronach projekcyjnych GABAergicznych drogi pośredniej, druga w neuronach GABAergicznych drogi bezpośredniej. Chociaż wysokie stężenia receptorów opioidowych i kannabinoidowych stwierdzono w gałce bladej i istocie czarnej, nie przeprowadzono praktycznie żadnych badań nad skutecznością opioidów i kannabinoidów w chorobie Parkinsona.

Chociaż glutaminian, substancja P, neurotensyna, somatostatyna, cholecystokinina mogą również brać udział w patogenezie choroby Parkinsona, obecnie nie ma żadnych środków, które selektywnie wpływałyby na te układy. [ 18 ] Z teoretycznego punktu widzenia hamowanie transmisji glutaminergicznej w szlakach korowo-prążkowiowym lub podwzgórzowo-pallidalnym może być skuteczne w chorobie Parkinsona. Jednakże obecnie trwają badania kliniczne mające na celu przetestowanie tej hipotezy. [ 19 ]

Selektywna podatność. Utrata neuronów dopaminergicznych w chorobie Parkinsona może być spowodowana kilkoma czynnikami. Po pierwsze, występuje związany z wiekiem spadek liczby komórek dopaminergicznych. Zarówno badania patologiczne pośmiertne, jak i dane z tomografii pozytonowej pokazują, że u ludzi wraz z wiekiem następuje naturalna utrata neuronów dopaminergicznych i ich zakończeń. Zjawisko to, w połączeniu z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, może wyjaśniać wzrost zapadalności na chorobę Parkinsona wraz z wiekiem. Możliwe, że niektórzy ludzie rodzą się z mniejszą liczbą neuronów dopaminergicznych. W związku z tym można założyć, że nawet w wyniku normalnego starzenia się liczba neuronów spadnie poniżej progu rozwoju objawów. U innych działają czynniki genetyczne, które przyspieszają związaną z wiekiem utratę neuronów. Zauważono, że u pacjentów, którzy w młodości byli narażeni na działanie niektórych toksyn lub czynników zakaźnych, które zmniejszają liczbę neuronów dopaminergicznych, objawy mogą się nasilać wraz z wiekiem, prawdopodobnie w wyniku „nałożenia się” procesu śmierci neuronów związanej z wiekiem. [ 20 ]

Tylko niewielka część pacjentów z chorobą Parkinsona ma charakter rodzinny, a defekt genetyczny może być dziedziczony w sposób autosomalny dominujący lub przekazywany wraz z genomem mitochondrialnym od matki. W kilku rodzinach z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia parkinsonizmu zidentyfikowano mutację w genie alfa-synukleiny. Następnie odkryto, że alfa-synukleina jest głównym składnikiem ciał Lewy'ego. W związku z tym zakłada się, że akumulacja i patologiczna agregacja alfa-synukleiny może być kluczowym czynnikiem prowadzącym do śmierci komórki poprzez stymulację mechanizmów zaprogramowanego samobójstwa komórkowego (apoptozy). W tym przypadku akumulacja alfa-synukleiny może być związana z genetycznie uwarunkowanymi zmianami w jej strukturze, potranslacyjnymi patologicznymi zmianami w jej konformacji lub dysfunkcją układów, które zapobiegają akumulacji białek w komórce i zapewniają ich degradację metaboliczną. Znaczna część pacjentów z chorobą Parkinsona ma dysfunkcję mitochondriów, co może przyczyniać się do zwiększonego tworzenia wolnych rodników, produktu ubocznego nieefektywnego metabolizmu energetycznego. Istota czarna normalnie zawiera wysokie stężenia substancji antyoksydacyjnych (zmiataczy wolnych rodników), takich jak glutation i katalaza, ale ich poziom w mózgu jest znacznie obniżony w chorobie Parkinsona. Możliwe, że brak równowagi w tworzeniu i neutralizacji wolnych rodników odgrywa ważną rolę w patogenezie tej choroby. [ 21 ]

Czynniki egzogenne. Pandemia grypy, która wybuchła po I wojnie światowej, towarzyszyła rzadkim przypadkom zapalenia mózgu Economo. U tych pacjentów rozwinął się ostry zespół parkinsonowski, któremu często towarzyszyły dodatkowe objawy, takie jak kryzysy okulogyryczne. U innych pacjentów podobne objawy rozwinęły się miesiące lub lata po ostrej fazie choroby. Badanie patologiczne mózgu pacjentów z parkinsonizmem poencefalicznym wykazało splątki neurofibrylarne w istocie czarnej, a nie charakterystyczne dla choroby Parkinsona ciała Lewy'ego. Uważa się, że czynnikiem sprawczym choroby był wirus, który mógł przenikać do neuronów istoty czarnej i prowadzić do ich zniszczenia, powodując zespół parkinsonowski natychmiast lub z opóźnieniem. Wirus ten był przyczyną znacznej liczby przypadków parkinsonizmu począwszy od lat 30. XX wieku. Następnie opisano przypadki parkinsonizmu spowodowanego zapaleniem mózgu o innej etiologii. [ 22 ]