Choroba Wilsona-Conovalova - patogeneza

Choroba Wilsona-Konovalova jest spowodowana defektem genetycznym w syntezie ceruloplazminy (oksydazy miedzi) w wątrobie, która jest związana z a2-globulinami. Znaczenie ceruloplazminy polega na tym, że utrzymuje miedź we krwi w stanie związanym. Organizm otrzymuje około 2-3 mg miedzi dziennie z pożywieniem, około połowa tej ilości jest wchłaniana w jelicie, dostaje się do krwi, wiąże się z ceruloplazminą, jest dostarczana do tkanek i wchodzi w skład specyficznych apoenzymów.

Miedź bierze udział w hematopoezie, tworzeniu kości. Niewielka ilość miedzi znajduje się we krwi w formie zjonizowanej i jest wydalana z moczem.

Gdy synteza ceruloplazminy jest zaburzona, wzrasta poziom miedzi we krwi niezwiązanej z ceruloplazminą, która zaczyna się odkładać w narządach i tkankach - wątrobie, nerkach, mózgu, trzustce itp. Ułatwia to zwiększone wchłanianie miedzi w jelitach, co również obserwuje się w tej chorobie. Nagromadzenie miedzi hamuje aktywność grup sulfhydrylowych enzymów oksydacyjnych, zakłóca oddychanie tkankowe, glikolizę i ma toksyczny wpływ na mózg.

Mechanizmy genetyczne molekularne

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Jej częstość występowania wynosi około 1:30 000, a częstość występowania wadliwego genu wynosi 1:90. Gen choroby Wilsona znajduje się na długim ramieniu chromosomu 13; został sklonowany i zbadany. Gen koduje ATPazę transportującą miedź, która wiąże 6 atomów miedzi. Lokalizacja w komórce i dokładna funkcja tego nośnika są niejasne. Może on brać udział w wydalaniu miedzi z żółcią lub w jej przenoszeniu do ceruloplazminy. Obecnie w chorobie Wilsona zidentyfikowano ponad 25 różnych mutacji genów. Większość z nich prowadzi do zmian w domenie funkcjonalnej ATPazy, a nie w regionach wiążących miedź. U wielu pacjentów mutacji nie można zidentyfikować. Istnieje założenie, że w przypadku mutacji prowadzących do naruszenia domeny funkcjonalnej choroba ujawnia się w młodszym wieku. U większości pacjentów mutacje na każdym chromosomie są różne, co utrudnia ustalenie zgodności między fenotypem a genotypem. Różnorodność mutacji sprawia, że ich badanie u poszczególnych pacjentów w celu ustalenia diagnozy jest nieodpowiednie.

Analiza haplotypu, która jest badaniem alleli markerów mikrosatelitarnych zlokalizowanych w pobliżu wadliwego genu na chromosomie 13, odegrała ważną rolę w ustaleniu locus tego genu. Jednak nawet po sklonowaniu wadliwego genu analiza ta nie straciła na znaczeniu i jest stosowana w celu wykluczenia choroby Wilsona u braci i sióstr pacjenta lub ustalenia ich homo- lub heterozygotyczności dla wadliwego genu lub normy.

Jest to ważne, ponieważ nosiciele heterozygotyczni nie rozwijają choroby. Istnieje związek między haplotypem a niektórymi mutacjami, co może pomóc w identyfikacji nowych mutacji.

Szczury LEC (Long-Evans Cinnamon) są naturalnym modelem do badania choroby Wilsona. Wykazują znaczną akumulację miedzi w wątrobie, niskie poziomy ceruloplazminy w surowicy oraz ostre, a później przewlekłe zapalenie wątroby w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia. Zmianom tym można zapobiec za pomocą penicylaminy. Defekt genetyczny u tych szczurów wsobnych opiera się na usunięciu genu transportującego miedź ATPazy, który jest homologiczny do genu choroby Wilsona.

Zmniejszone wydalanie miedzi z żółcią w chorobie Wilsona, jak również w eksperymentach na zwierzętach, prowadzi do gromadzenia się toksycznych ilości miedzi w wątrobie i innych tkankach. Peroksydacja lipidów powoduje uszkodzenia mitochondriów, które można zmniejszyć w eksperymencie z witaminą E.

Zwykle u noworodków obserwuje się znacznie podwyższone poziomy miedzi w wątrobie i obniżone poziomy ceruloplazminy w surowicy. U noworodków świnek morskich poziomy miedzi w tkankach i poziomy białka wiążącego miedź w osoczu szybko stają się podobne do tych u dorosłych. Nie jest jasne, czy proces ten jest związany ze zmianami w aktywności genu choroby Wilsona.

Patomorfologia

Wątroba

Stopień zmian w tkance wątroby może być różny – od włóknienia okołowrotnego do martwicy podmasywnej i ciężkiej marskości wielkoguzkowej.

Badanie histologiczne ujawnia zwyrodnienie balonowate i wielojądrowe komórki wątroby, nagromadzenia glikogenu i wakuolizację glikogenu jąder hepatocytów. Charakterystyczne jest tłuszczowe nacieki hepatocytów. Komórki Kupffera są zwykle powiększone. U niektórych pacjentów zmiany te są szczególnie wyraźne; wykrywane są ciałka Mallory'ego, co przypomina obraz morfologiczny ostrego alkoholowego zapalenia wątroby. U niektórych pacjentów obserwuje się zmiany w wątrobie charakterystyczne dla przewlekłego zapalenia wątroby. Zmiany histologiczne w wątrobie w chorobie Wilsona nie są diagnostyczne, ale wykrycie powyższych zmian u młodych pacjentów z marskością wątroby pozwala podejrzewać tę chorobę.

Metoda wykrywania miedzi za pomocą barwienia kwasem rubeanowym lub rodaminą jest zawodna, ponieważ miedź jest nierównomiernie rozłożona i nie występuje w węzłach regeneracyjnych. Gromadzenie się miedzi zwykle występuje w hepatocytach okołowrotnych i towarzyszy mu pojawienie się atypowych złogów lipofuscyny.

Mikroskopia elektronowa

Nawet w przypadkach bezobjawowych wykrywane są wakuole autofagiczne i duże zmienione mitochondria. Naciek tłuszczowy może być związany z uszkodzeniem mitochondriów. Można zaobserwować naciekanie przestrzeni międzykomórkowej włóknami kolagenowymi, a także jasnymi i ciemnymi komórkami wątroby.

Uszkodzenie innych organów

W nerkach stwierdza się zmiany tłuszczowe i wodniste, a także odkładanie się miedzi w bliższych kanalikach krętych.

Pierścień Kaysera-Fleischera powstaje w wyniku odkładania się pigmentu zawierającego miedź w błonie Descemeta wzdłuż obwodu tylnej powierzchni rogówki.