Co powoduje glikogenozę?

Glikogenozy typu la i lb są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Gen kodujący glukozo-6-fosfatazę (G6PC) jest zmapowany na chromosomie 17q21. Zidentyfikowano ponad 100 mutacji. Gen kodujący białko transportowe (G6PT) jest zmapowany na chromosomie 11q23. Opisano około 70 różnych mutacji.

Glikogenoza typu III jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem spowodowanym niedoborem amylo-1,6-glukozydazy (enzymu debranchingowego) (GDE). Defekt tego enzymu powoduje gromadzenie się glikogenu o nieprawidłowej strukturze. Gen GDE jest mapowany na chromosomie 1p21. Zidentyfikowano około 50 mutacji tego genu. Glikogenoza IIIb jest zwykle powodowana przez mutacje w trzecim eksonie genu, podczas gdy mutacje w innych regionach zwykle powodują glikogenozę IIIa. Nie stwierdzono wyraźnych korelacji genotypowych między ciężkością mutacji a objawami klinicznymi choroby.

Glikogenoza typu IV jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Gen kodujący enzym GBE jest mapowany na chromosomie 3p14. Trzy mutacje punktowe - R515C, F257L i R524X - zostały znalezione u większości pacjentów z wątrobową postacią choroby. U pacjentów z niepostępującą wątrobową postacią choroby znaleziono mutację Y329S. W dorosłej postaci choroby wszystkie znalezione mutacje są stosunkowo łagodne, co może wyjaśniać późne objawy choroby.

Glikogenoza typu VI to autosomalne recesywne zaburzenie związane z mutacjami w genie izoformy wątrobowej fosforylazy glikogenu. Znane są trzy izoformy fosforylazy, które są kodowane przez różne geny. Gen izoformy wątrobowej fosforylazy glikogenu PYGL jest mapowany na chromosomie 14q21-q22.

Glikogenoza typu IX. Kinaza fosforylazy (PK) jest białkiem dekaheksamerycznym składającym się z czterech podjednostek. Dwie izoformy podjednostki alfa (al - wątroba i aM - mięśnie) są kodowane przez dwa geny zlokalizowane na chromosomie X ( odpowiednio RNA2 i RNA1 ); podjednostka beta (kodowana przezgen RNAV), dwie izoformy podjednostki y (yT - wątroba/jądra i yM - mięśnie, kodowane odpowiednio przez geny PKHG2 i PKHG1 ) i trzy izoformy kalmoduliny (CALM1, CALM2, CALM3) są kodowane przez geny autosomalne. Gen RNA2 jest mapowany na Xp22.2-p22.1, gen RNAV na 16ql2-ql3, a genPKHG2 na chromosomie 16p12-p11.

Najczęstszy wariant wątroby, XLG lub GSD IXa (spowodowany mutacjami w genie RNA2), dzieli się na dwa podtypy: XLG 1, klasyczny, powszechny wariant i XLG 2. W XLG 1 aktywność RNA w wątrobie i krwinkach jest zmniejszona, podczas gdy w XLG 2 aktywność RNA w wątrobie, erytrocytach i leukocytach jest prawidłowa. Dlatego nawet prawidłowa aktywność tego enzymu nie wyklucza glikogenozy XLG. Wynika to z faktu, że XLG 2 jest powodowany przez mutacje, które mają działanie regulujące na aktywność enzymu, ale nie zmieniają jego aktywności in vitro.

Glikogenoza typu 0 jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie syntazy glikogenu. Gen syntazy glikogenu (GYS2) jest mapowany na chromosomie 12p12.2.

Glikogenoza typu II, czyli choroba Pompego, dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Gen kodujący a-glikozydazę (GAA) jest zmapowany na chromosomie 17q25. Znanych jest ponad 120 mutacji. Dla niektórych mutacji ustalono wyraźne korelacje genotypowe, na przykład mutacja miejsca splicingu IVSI (-13T->G) występuje u ponad połowy pacjentów z późną postacią choroby.

Glikogenoza typu V

Choroba autosomalna recesywna związana z mutacjami w genie miofosforylazy. Gen miofosforylazy (PYGM) jest mapowany na chromosomie llql3. Znanych jest ponad 40 mutacji. Najczęstszą jest mutacja R49X - 81% alleli zmutowanych w krajach europejskich. Nie zidentyfikowano korelacji genotypowych - pacjenci z tym samym genotypem mogą mieć cięższy lub łagodniejszy przebieg choroby.

Glikogenoza typu VII

Autosomalne recesywne zaburzenie spowodowane mutacjami w genie PFK-M. GenPFK-M jest mapowany na chromosomie 12 i koduje podjednostkę mięśniową fosfofrutokinazy. Opisano co najmniej 15 mutacji w genie PFK-M u pacjentów z niedoborem PFK.

Glikogenoza typu IIb

Dominująca choroba sprzężona z chromosomem X związana z niedoborem LAMP-2 (lysosome-associated membran protein 2). Gen LAMP2 jest mapowany na Xq28.

Niedobór kinazy fosfoglicerynianowej

Kinaza fosfoglicerynianowa (PGK) jest białkiem kodowanym przez gen PGK1. Gen jest mapowany na Xql3.

Glikogenoza typu XI, czyli niedobór dehydrogenazy mleczanowej, jest chorobą autosomalną recesywną. Dehydrogenaza mleczanowa jest tetramerycznym enzymem składającym się z dwóch podjednostek, M (lub A) i H (lub B), i jest reprezentowana przez 5 izoform. Gen podjednostki M LDHM jest zmapowany na chromosomie 11.

Glikogenoza typu X, czyli niedobór mutazy fosfoglicerynianu (PGAM), jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem. Mutaza fosfoglicerynianu jest enzymem dimerycznym: różne tkanki zawierają różne proporcje izoform mięśni (MM) lub mózgu (BB) oraz wariantów hybrydowych (MB). Izoforma MM dominuje w tkance mięśniowej, podczas gdy w większości innych tkanek dominuje BB. Gen PGAMM jest mapowany na chromosomie 7 i koduje podjednostkę M.

Glikogenoza typu XII, czyli niedobór aldolazy A, jest chorobą autosomalną recesywną. Aldolaza ma trzy izoformy (A, B, C): mięśnie szkieletowe i erytrocyty zawierają głównie izoformę A, która jest kodowana przez gen ALDOA. Gen jest mapowany na chromosomie 16.

Glikogenoza typu XIII, czyli niedobór beta-enolazy, jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Beta-enolaza to dimeryczny enzym występujący w kilku izoformach utworzonych przez kombinację trzech podjednostek: a, beta i y. Podjednostka beta jest kodowana przez gen EN03, mapowany na chromosomie 17.