Co powoduje przewlekłe zapalenie żołądka i dwunastnicy?

Przyczyny przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy u dzieci

Przewlekłe zapalenie żołądka i dwunastnicy oraz choroba wrzodowa żołądka u dzieci zaliczane są do chorób polietiologicznych (wieloczynnikowych). Jednak w ostatnich latach tradycyjne poglądy na temat mechanizmów przewlekłego zapalenia żołądka i choroby wrzodowej żołądka uległy znacznym zmianom. Odkrycie Helicobacter pylori (HP) przez B. Marshalla w 1983 r. stało się podstawą do rewizji dotychczasowych poglądów na temat etiologii i patogenezy chorób żołądka i dwunastnicy u dzieci. Badania przeprowadzone w naszym kraju ustaliły fakt inwazji HP u ponad 80% dzieci z przewlekłymi chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Częstość występowania HP wzrasta wraz z wiekiem: w wieku 5-6 lat wynosi 45%, w wieku 12-14 lat - 60-70%. Przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka są patogenetycznie związane z tą infekcją. W strukturze przewlekłego zapalenia żołądka 70% to zapalenie żołądka związane z HP. U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka HP stwierdza się w błonie śluzowej antrum żołądka u 90-100% badanych, przy powierzchownych uszkodzeniach błony śluzowej żołądka i dwunastnicy - u 36-81% dzieci. Zapalenie dwunastnicy rozwija się częściej na tle zapalenia żołądka Helicobacter i metaplazji nabłonka dwunastnicy do żołądka (60-86%). Zakażenie może rozprzestrzeniać się za pośrednictwem źródeł wodnych; drobnoustrój pozostaje żywy w wodzie przez kilka dni i może być hodowany z kału, śliny, płytki nazębnej na zębach zakażonych osób. Przenoszenie zakażenia z osoby na osobę następuje drogą feko-oralną lub oralno-oralną. Kolonizacja bakteryjna błony śluzowej żołądka odbywa się poprzez przyleganie drobnoustrojów do komórek nabłonkowych poprzez interakcję receptorową. Zakażenie HP powoduje rozwój nacieku zapalnego w błonie śluzowej, w tym w blaszce właściwej żołądka i obszarach metaplastycznych błony śluzowej dwunastnicy, na skutek zniszczenia jej warstwy ochronnej przez enzymy wytwarzane przez drobnoustrój. W literaturze współczesnej opisano liczne przypadki nosicielstwa HP. Jednak prospektywne badania epidemiologiczne przeprowadzone w różnych krajach wykazały, że kolonizacja HP i długotrwałe utrzymywanie się zakażenia na błonie śluzowej żołądka zawsze powoduje zmiany jakościowe z jej strony, prowadzące do rozwoju zaniku, metaplazji jelitowej i w konsekwencji do karcynogenezy. Tak więc endoskopowe objawy guzkowego zapalenia błony śluzowej żołądka, pośrednio wskazujące na stopień zmian zapalnych, obserwowano u 11% dzieci na początku obserwacji; wzrastały one do 64% pod koniec pierwszego roku i 80% pod koniec drugiego roku (głównie u chłopców) przy stałej gęstości kolonizacji trzonu żołądka i antrum. Ponadto u 38% rodziców dzieci cierpiących na choroby zapalne górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono bezobjawową chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy.Ustalono, że bakteria może przetrwać w organizmie człowieka aż do momentu przeprowadzenia terapii eradykacyjnej.

Oprócz zakaźnej teorii patogenezy zapalenia żołądka i dwunastnicy, istnieje szereg endogennych czynników etiologicznych, które oddziałują na błonę śluzową poprzez neuroodruchowe i hormonalno-humoralne działanie w przypadku zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, układu hormonalnego, braku równowagi między czynnikami agresji i ochrony narządów układu żołądkowo-dwunastniczego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Czynniki endogeniczne

• Zaburzenia regulacyjne ośrodkowego układu nerwowego i jego części autonomicznych (encefalopatia pourazowa, zespół podwzgórzowy, nerwica, stany nerwicowe) prowadzą do zaburzenia funkcji motoryczno-ewakuacyjnej części żołądkowo-dwunastniczej przewodu pokarmowego.
• Choroby endokrynologiczne (cukrzyca, niedoczynność tarczycy, wole endemiczne, zespół Itsenko-Cushinga, otyłość, patologie nadnerczy i gruczołów płciowych) powodują podwyższenie wartości czynnika kwasowo-peptycznego: dochodzi do zwiększenia produkcji kwasu w żołądku i wzrostu poziomu hormonów regulujących funkcje motoryczne (sekretyna, cholecystokinina, motylina).
• Obecność refluksu dwunastniczo-żołądkowego, w wyniku którego szkodliwy wpływ na błonę śluzową wywierają enzymy trzustkowe, kwasy żółciowe, lizolicytyna. Przyczynia się to do wzrostu poziomu histaminy i tromboksanu, a one z kolei nasilają przekrwienie i obrzęk błony śluzowej.
• Choroby przewlekłe, którym towarzyszy rozwój niewydolności krążenia (niewydolność serca i układu oddechowego z niedotlenieniem tkanek) - występowanie zaburzeń mikrokrążenia (obszary przekrwienia, zastoju żylnego, obrzęku okołonaczyniowego).
• Choroby alergiczne i autoimmunologiczne - zapalenia naczyń, zlokalizowane w naczyniach żołądka i dwunastnicy.
• Zmiany w powiązaniu fagocytarnym odporności, zaburzenia w stosunku subpopulacji limfocytów T odporności komórkowej.
• Operacje na narządach jamy brzusznej.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Czynniki egzogeniczne

• Naruszenie diety: nieregularne spożywanie posiłków, znaczne odstępy między posiłkami, jedzenie suchego pokarmu, przejadanie się, spożywanie dużych ilości pokarmów o działaniu żółciopędnym.
• Długotrwałe stosowanie leków (salicylany, glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, cytostatyki, leki pirymidynowe).
• Sytuacje stresowe - duże obciążenie pracą szkolną i pozaszkolną, niesprzyjające środowisko rodzinne, konflikty z rówieśnikami.
• Hipokinezja.
• Alergia pokarmowa - wzmożone działanie histaminy, wzmożona aktywność układu kalikreina-kinina.
• Zatrucia różnego pochodzenia - obecność ognisk przewlekłych zakażeń.
• Istotne znaczenie mają również czynniki dziedziczne - dziedziczenie poligeniczne, w którym dużą rolę odgrywają czynniki egzogenne.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Czynniki agresywne

Do czynników agresywnych treści żołądkowo-dwunastniczej zalicza się kwas solny, pepsynę, enzymy trzustkowe, kwasy żółciowe, izoletytyny, zakażenie RNA, przedłużoną proteolizę pepsynową i hipergastrynemię.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Czynniki ochronne

Tworzenie śluzu, wydzielanie zasadowe, regeneracja nabłonka powłoki, właściwości śliny, procesy biotransformacji (spowolnienie metabolizmu ksenobiotyków i związków endogennych na skutek zmniejszonej aktywności układu monooksygenazy wątrobowej), homeostaza antyoksydacyjna i immunologiczna organizmu.

Patogeneza zapalenia żołądka i dwunastnicy oraz choroby wrzodowej żołądka u dzieci

W mechanizmie rozwoju morfologicznej restrukturyzacji błony śluzowej żołądka i dwunastnicy istotne są 2 czynniki. Są to wpływ czynnika zakaźnego HP na błonę śluzową (80%) oraz toksyczno-alergiczne skutki (przyczyny endogenne i egzogenne), prowadzące do zmian w barierze limfoepitalnej błony śluzowej żołądka i utrzymującego się wysokiego poziomu produkcji kwasu-pepsyny w żołądku.

HP wywołuje proces zapalny w żołądku i zwiększa wrażliwość błony śluzowej żołądka i dwunastnicy na działanie kwasu solnego. Metaplazja żołądkowa nabłonka błony śluzowej dwunastnicy jest konsekwencją zakażenia HP, zwiększa ryzyko wystąpienia wrzodów dwunastnicy. Zniszczenie warstwy ochronnej błony śluzowej żołądka i dwunastnicy jest wynikiem działania enzymów bakteryjnych. Wszystkie szczepy HP wytwarzają dużą ilość enzymu ureazy, który hydrolizuje mocznik do dwutlenku węgla i amoniaku, a uzyskane stężenie jest wystarczające, aby spowodować bezpośrednie uszkodzenie komórek nabłonkowych aż do zniszczenia ich błon. Inne enzymy wydzielane przez HP - oksydaza, katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa - prowadzą do zniszczenia neutrofili, uniemożliwiając tym samym prawidłowy proces fagocytozy. Bardziej wirulentne szczepy HP wytwarzają cytotoksyczne białko Ca, które powoduje naciekanie błony śluzowej żołądka przez leukocyty polimorfonuklearne. W wyniku wniknięcia antygenu HP do nabłonka stymulowana jest miejscowa i ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna: produkcja cytokin (TNF, IL-8, chemoatraktanty) sprzyja migracji neutrofili do strefy zapalnej; wzrasta liczba komórek plazmatycznych produkujących wydzielnicze IgA, a dominuje produkcja IgG, co sprzyja rozwojowi procesów erozyjnych; następuje synteza przeciwciał i produkcja toksycznych rodników tlenowych - wszystko to prowadzi do stałego lokalnego uszkodzenia błony śluzowej. Złożony układ swoistych i nieswoistych czynników obrony immunologicznej tworzy stan tolerancji narządów (brak reaktywności na wnikanie antygenu), który może realizować autoimmunologiczny mechanizm procesu zapalnego. Zaangażowanie układu odpornościowego w rozwój stanu zapalnego stanowi morfologiczną podstawę zapalenia żołądka i dwunastnicy: naciek błony śluzowej komórkami plazmatycznymi, limfocytami, histiocytami ze wzrostem liczby makrofagów, fibroblastów, eozynofilów, limfocytów (MEL), miejscowe zaburzenie przepuszczalności naczyń i tkanek. Zmiany dystroficzne i subatroficzne w nabłonku przyczyniają się do komórkowej regulacji odporności. W przewlekłym zapaleniu błony śluzowej wywołanym przez Helicobacter naciek błony śluzowej granulocytami jest bardziej wyraźny, a w komórkach nabłonkowych występują zmiany dystroficzne i martwicze. U dzieci zmiany zanikowe błony śluzowej rozwijają się niezwykle rzadko i tylko w okresie dojrzewania. W przewlekłym zapaleniu żołądka odźwiernikowego zmiany erozyjne obserwuje się w 27-30% przypadków. Na brzegach nadżerek i owrzodzeń występuje hiperplazja dołkowa, która jest klasyfikowana jako polipy żołądka. Charakteryzuje się wydłużonymi dołkami, obecnością wysokich rozgałęzionych grzbietów. Obecnie uważa się ją za zaburzenie regeneracji. Metaplazja jelitowa występuje w zapaleniu żołądka Helicobacter, gdy wśród komórek nabłonkowych typu żołądkowego określane są obszary nabłonka jelitowego zawierające otoczone enterocyty i komórki kubkowe. W obszarach metaplazji jelitowej nie występuje przyleganie HP. W przewlekłym zapaleniu dwunastnicy,zmiany zapalne lokalizują się najczęściej w części proksymalnej dwunastnicy, w okolicy cebulki (bulbitis): następuje zmniejszenie wysokości komórek nabłonkowych kosmków, zmniejszenie liczby komórek kubkowych; w płytce właściwej - naciekanie neutrofili polimorfonuklearnych, komórek plazmatycznych, makrofagów. Zmniejsza się liczba komórek Panetha (na dnie krypt), które mają funkcję troficzną skierowaną na proliferujący nabłonek. Podczas gojenia się powierzchownych nadżerek w przebiegu regeneracji naprawczej, w wyniku naruszenia różnicowania, dochodzi do metaplazji żołądkowej nabłonka, którą można uznać za przejaw adaptacji do kwaśnej treści żołądkowej, ponieważ komórki nabłonkowe żołądka opierają się szkodliwemu działaniu kwasu solnego. W obszarach metaplazji żołądka możliwe jest przyleganie i kolonizacja HP, co jest uważane za stan przedwrzodowy błony śluzowej dwunastnicy. Tak więc HP powoduje uszkodzenie błony śluzowej poprzez bezpośrednią interakcję z lamininą błony podstawnej nabłonka, działanie jej enzymów, aktywację cytotoksycznych limfocytów T przez antygen HP (lipopolisacharyd), zwiększoną produkcję gastryny, kwasu solnego, histaminy w wyniku zmniejszenia liczby komórek G zawierających mRNA somatostatyny i hiperplazję komórek O, ze zmianą stężenia EOP i TOP. W fazie I NR eliminuje hamujące działanie somatostatyny i cholecystokininy - warunkuje wzrost stężenia gastryny. W fazie 2, przedłużająca się hipergastrynemia prowadzi do hiperplazji komórek ECb (bazofile tkankowe) ze wzrostem produkcji histaminy i późniejszą utrzymującą się hiperchlorhydrią - bezpośrednią przyczyną powstawania wrzodów. Amoniak, produkt życiowej aktywności HP, inicjuje procesy apoptozy. Lipopolisacharyd (LPS) HP również uczestniczy w stymulacji apoptozy. Ten ostatni zwiększa infiltrację blaszki właściwej przez limfocyty wyposażone w receptory dla neuroprzekaźników, które wzmacniają funkcję motoryczną żołądka. Prowadzi to do uwolnienia kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy i do rozwoju metaplazji żołądka. Przyczyną nadmiernego wydzielania kwasu solnego jest hiperplazja komórek okładzinowych, masy O- i O-komórek, która jest uwarunkowana genetycznie. Jednak do rozwoju choroby wrzodowej żołądka konieczne jest zakażenie HP. Remisja u pacjentów trwa do momentu ponownego zakażenia HP, co można uznać za przejaw adaptacji do kwaśnej treści żołądkowej, ponieważ komórki nabłonkowe żołądka opierają się szkodliwemu działaniu kwasu solnego. W obszarach metaplazji żołądka możliwe jest przyleganie i kolonizacja HP, co jest uważane za stan przedwrzodowy błony śluzowej dwunastnicy. Tak więc HP prowadzi do uszkodzenia błony śluzowej poprzez bezpośrednią interakcję z lamininą błony podstawnej nabłonka, działanie jej enzymów,aktywacja cytotoksycznych limfocytów T przez antygen HP (lipopolisacharyd), zwiększona produkcja gastryny, kwasu solnego, histaminy w wyniku zmniejszenia liczby komórek G zawierających mRNA somatostatyny i hiperplazja komórek O, ze zmianą stężenia EOR i TOP. W fazie I NR eliminuje hamujące działanie somatostatyny i cholecystokininy - warunkuje wzrost stężenia gastryny. W fazie 2 przedłużająca się hipergastrynemia prowadzi do hiperplazji komórek ECb (bazofile tkankowe) ze zwiększoną produkcją histaminy i późniejszą utrzymującą się hiperchlorhydrią, bezpośrednią przyczyną powstawania wrzodów. Amoniak, produkt aktywności HP, inicjuje procesy apoptozy. W stymulacji apoptozy uczestniczy również lipopolisacharyd HP (LPS). Ten ostatni zwiększa naciekanie blaszki właściwej przez limfocyty wyposażone w receptory dla neuroprzekaźników, które wzmacniają funkcję motoryczną żołądka. Prowadzi to do uwolnienia kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy i rozwoju metaplazji żołądkowej. Przyczyną nadmiernego wydzielania kwasu solnego jest hiperplazja komórek okładzinowych, masy O- i O-komórek, która jest uwarunkowana genetycznie. Ale zakażenie HP jest konieczne do rozwoju choroby wrzodowej żołądka. Remisja u pacjentów trwa do czasu ponownego zakażenia HP, co można uznać za przejaw adaptacji do kwaśnej treści żołądkowej, ponieważ komórki nabłonkowe żołądka opierają się szkodliwemu działaniu kwasu solnego. W obszarach metaplazji żołądkowej możliwe jest przyleganie i kolonizacja HP, co jest uważane za stan przedwrzodowy błony śluzowej dwunastnicy. W ten sposób HP prowadzi do uszkodzenia błony śluzowej poprzez bezpośrednią interakcję z lamininą błony podstawnej nabłonka, działanie jej enzymów, aktywację cytotoksycznych limfocytów T przez antygen HP (lipopolisacharyd), zwiększoną produkcję gastryny, kwasu solnego, histaminy w wyniku zmniejszenia liczby komórek G zawierających mRNA somatostatyny i hiperplazję komórek O, ze zmianą stężenia EOR i TOP. W fazie I NR eliminuje hamujące działanie somatostatyny i cholecystokininy - warunkuje wzrost stężenia gastryny. W fazie 2 przedłużona hipergastrynemia prowadzi do hiperplazji komórek ECb (bazofile tkankowe) ze zwiększoną produkcją histaminy i późniejszą utrzymującą się hiperchlorhydrią, bezpośrednią przyczyną powstawania wrzodów. Amoniak, produkt aktywności HP, inicjuje procesy apoptozy. Lipopolisacharyd HP (LPS) uczestniczy również w stymulacji apoptozy. Ten ostatni zwiększa infiltrację blaszki właściwej przez limfocyty wyposażone w receptory dla neuroprzekaźników, które wzmacniają funkcję motoryczną żołądka. Prowadzi to do uwolnienia kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy i rozwoju metaplazji żołądka. Przyczyną nadmiernego wydzielania kwasu solnego jest hiperplazja komórek okładzinowych,masa O- i O-komórek, która jest uwarunkowana genetycznie. Ale infekcja HP jest konieczna do rozwoju choroby wrzodowej żołądka. Remisja u pacjentów trwa do czasu ponownego zakażenia HP.zaopatrzone w receptory dla neuroprzekaźników, które wzmacniają funkcje motoryczne żołądka. Prowadzi to do uwolnienia kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy i do rozwoju metaplazji żołądka. Przyczyną nadmiernego wydzielania kwasu solnego jest hiperplazja komórek okładzinowych, masa O- i O-komórek, która jest uwarunkowana genetycznie. Ale do rozwoju choroby wrzodowej żołądka, infekcja HP jest konieczna. Remisja u pacjentów trwa do czasu ponownego zakażenia HP.zaopatrzone w receptory dla neuroprzekaźników, które wzmacniają funkcje motoryczne żołądka. Prowadzi to do uwolnienia kwaśnej treści żołądkowej do dwunastnicy i do rozwoju metaplazji żołądka. Przyczyną nadmiernego wydzielania kwasu solnego jest hiperplazja komórek okładzinowych, masy komórek O i O, która jest uwarunkowana genetycznie. Jednak do rozwoju choroby wrzodowej żołądka konieczne jest zakażenie HP. Remisja u pacjentów trwa do momentu ponownego zakażenia HP.

W zapaleniu żołądka i dwunastnicy wywołanym przez bakterie inne niż Helicobacter, naciekanie blaszki właściwej przez limfocyty jest bardziej wyraźne, wzrasta liczba limfocytów międzynabłonkowych - limfocytów T (typ Th3), u dzieci w wieku przedszkolnym pojawiają się granulocyty eozynofilowe (40%), komórki produkujące immunoglobuliny klas A, M, B i E (szczególnie w przypadku alergii pokarmowej), rzadziej wykrywane są nadżerki. Zmiany zapalne błony śluzowej żołądka i dwunastnicy w tych przypadkach występują pod wpływem czynników egzogennych, endogennych i nierównowagi czynników agresji i obrony w przypadku zaburzeń neuroodruchowych, humoralnych i endokrynologicznych. Prawdopodobieństwo zmniejszenia funkcji bariery ochronnej błony śluzowej żołądka i dwunastnicy wzrasta wraz ze wzrostem liczby czynników ryzyka, czasu trwania i intensywności ich działania, zwłaszcza na tle predyspozycji dziedzicznych. Dochodzi do stanu zapalnego: zahamowane zostaje rozmnażanie elementów germinalnych i dojrzewanie komórek błony śluzowej. Dotyczy to przede wszystkim różnicowania komórek głównych i okładzinowych, które obumierają szybciej i tracą swoje specyficzne cechy: zdolność do produkcji pepsyny, kwasu solnego, hormonów przewodu pokarmowego; pojawiają się obszary (obraz endoskopowy) pozbawione powłoki śluzowej - krwotoczne, niepełne płaskie i całkowite nadżerki tkanek, owrzodzenia. Proces zapalny postępuje w obecności refluksu dwunastniczo-żołądkowego: pod wpływem treści dwunastniczej (kwasów żółciowych, ich soli, lizolicyn, enzymów trzustkowych) dochodzi do uszkodzenia bariery ochronnej śluzu żołądkowego (odwrotna dyfuzja jonów wodorowych, wzrost transbłonowego przepływu sodu) poprzez niszczenie błon biologicznych, uwalnianie enzymów lizosomalnych. Prowadzi to do cytolizy nabłonka powierzchniowego i podtrzymuje reakcję zapalną. W warunkach niskiego wydzielania żołądkowego enzymy trzustkowe powodują wzrost poziomu histaminy i tromboksanu, które działając na receptory H1 i H2 naczyń krwionośnych powodują obrzęk błony śluzowej, zaburzenie procesów mikrokrążenia z utratą białek osocza, wzrost poziomu prostaglandyn, co prowadzi do rozwoju krwotoków i nadżerek błony śluzowej. Zwiększona przepuszczalność naczyń, zmiany właściwości reologicznych krwi i wzrost aktywności układu kalikreina-kinina krwi nasilają te procesy. W ten sposób nabłonek traci charakterystyczne cechy morfometryczno-czynnościowe z powodu wypierania zróżnicowanych komórek przez formy młodsze i niedojrzałe. Postęp procesu może prowadzić do przewagi obumierania elementów gruczołowych nad ich nowotworem, rozwoju subatrofii i atrofii oraz restrukturyzacji aparatu gruczołowego z następową niewydolnością wydzielniczą.

Patogeneza zapalenia żołądka i dwunastnicy

Czynniki genetyczne: hiperplazja komórek B i niedobór komórek O powodują hipergastrynemię i nadmierne wydzielanie HCl.

• Wpływ HP.
• Przyrosty - mikrouszkodzenia błony śluzowej, nacieki limfoidalne.
• Naciek limfocytów z receptorami dla neuroprzekaźników - wzrost funkcji motorycznych, rozwój metaplazji żołądka - zapalenie dwunastnicy, owrzodzenie, regeneracja.
• Pod wpływem LPS-NR następuje aktywacja reakcji odporności komórkowej, w której uczestniczą głównie limfocyty T (IL-2, -4, -5, FIO).
• Fenotyp NR z CagA+ i VaсA+ - aktywność cytolityczna - wada wrzodziejąca.
• YR-ureaza jest czynnikiem chemotaktycznym (monocyty, leukocyty) - uszkadzającym nabłonek.
• Ureaza to reakcja hydrolizy mocznika w soku żołądkowym do jonów amonowych, która niszczy nabłonek.
• HP-katalaza i dysmutaza ponadtlenkowa - hamowanie fagocytozy, stymulacja apoptozy, aktywacja metabolitów leukocytów. W rezultacie - uszkodzenie małych naczyń, zaburzenie mikrokrążenia i trofizmu, CO-skrzepy - ogniskowe zawały błony śluzowej żołądka - wrzody.
• HP zmniejsza liczbę komórek D, wzmaga pracę komórek G, co powoduje eliminację hamującego działania somatostatyny, wzrost stężenia gastryny i histaminy, hipergastrynemię. Zaburzenie różnicowania komórkowego, reorganizacja aparatu gruczołowego, motorycznego, ewakuacji, niewydolność wydzielnicza - zaburzenie procesów trawienia.