Cyklosporyna

Cyklosporyna jest obojętnym, lipofilowym, cyklicznym endekapeptydem, wyizolowanym po raz pierwszy w 1970 r. z dwóch szczepów grzybów Tolypocladium inflatum i Cylindrocarpon lucidum w trakcie opracowywania nowych leków przeciwgrzybiczych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wskazania Cyklosporyna

Zalecane do stosowania w przypadku nieskuteczności innych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD).

Wady leku:

• wysoka częstotliwość występowania skutków ubocznych;
• konieczność częstej kontroli laboratoryjnej w trakcie leczenia;
• wysoka częstość występowania niepożądanych interakcji lekowych.

[ 5 ]

Farmakodynamika

Cyklosporyna, ze względu na swoje właściwości lipofilowe, ma zdolność dyfundowania do cytoplazmy przez błonę komórkową, gdzie wiąże się ze specyficznymi białkami o masie cząsteczkowej 17 kD (peptydylo-propylo-cistransizomeraza), zwanymi „cyklofilinami”. Ta rodzina enzymów (znanych również jako rotamazy) odgrywa ważną rolę w realizacji czynności funkcjonalnej wielu komórek. Obecność cyklofilin nie tylko w limfocytach, ale także w różnych komórkach, które nie wykazują aktywności immunologicznej, pozwala nam wyjaśnić niektóre toksyczne skutki leku, ale nie przyczyny specyficznego wpływu cyklosporyny na syntezę cytokin. Ponadto cyklosporyna wpływa na czynność funkcjonalną kilku białek jądrowych (NF-AT, AP-3, NF-kB), uczestniczących w regulacji transkrypcji genów, cytokin. Cyklosporyna wiąże się z podjednostką katalityczną fosfatazy serynowo-treoninowej (kalcyneuryną), która funkcjonuje jako kompleks zależny od Ca i kalmoduliny.

Głównymi komórkami docelowymi dla cyklosporyny są limfocyty CD4 T (pomocnicze), których aktywacja leży u podstaw rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Jednocześnie wysoka skuteczność i niska toksyczność cyklosporyny są determinowane przez jej zdolność do selektywnego blokowania wczesnych stadiów aktywacji limfocytów T zależnej od wapnia, pośredniczonej przez kompleks TCR, a tym samym przerywania procesu przekazywania sygnału aktywacji bez wpływu na późniejsze stadia różnicowania komórek. Ustalono, że cyklosporyna selektywnie hamuje ekspresję genów (c-myc, srs) zaangażowanych we wczesną aktywację limfocytów T i transkrypcję mRNA niektórych cytokin, w tym IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Ważnym punktem zastosowania cyklosporyny jest częściowe blokowanie ekspresji receptorów błonowych IL-2 na limfocytach T. Wszystko to prowadzi do spowolnienia proliferacji limfocytów T CD4 pośredniczonej przez parakrynne i autokrynne działanie tych cytokin. Zahamowanie syntezy cytokin przez aktywowane limfocyty T CD4 prowadzi z kolei do zahamowania zależnej od cytokin proliferacji cytotoksycznych limfocytów T i ma pośredni wpływ na aktywność funkcjonalną innych komórek układu odpornościowego zaangażowanych w realizację jego aktywności funkcjonalnej: limfocytów B, jednojądrowych komórek fagocytujących i innych komórek prezentujących antygen (APC), komórek tucznych, eozynofilów, komórek NK. Ponadto istnieją dowody na zdolność cyklosporyny do bezpośredniego hamowania aktywacji limfocytów B, hamowania chemotaksji jednojądrowych komórek fagocytujących, syntezy TNF-a, w mniejszym stopniu IL-1 i hamowania ekspresji antygenów MHC klasy II na błonach APC. To ostatnie jest prawdopodobnie bardziej związane z wpływem cyklosporyny na syntezę IFN-γ, IL-4 i FIO niż z bezpośrednim działaniem leku na błony komórkowe.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetyka

Główne parametry farmakokinetyczne cyklosporyny u ludzi.

• Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2–4 godzin.
• Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 10–57%.
• Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ponad 90%.
• Stopień wiązania z erytrocytami wynosi około 80%.
• Tempo przemiany materii wynosi około 99%.
• Okres półtrwania wynosi 10–27 godzin.
• Główną drogą wydalania jest żółć.

Ze względu na zmienność wchłaniania zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny w surowicy (lub krwi pełnej) za pomocą radioimmunoanalizy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dawkowanie i administracja

Leku cyklosporyna nie należy przepisywać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, chorobami zakaźnymi i nowotworami złośliwymi.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić szczegółowe badanie kliniczne i laboratoryjne: oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, potasu i magnezu, kwasu moczowego, profil lipidowy surowicy, badanie ogólne moczu.

Leczenie należy rozpocząć od dawki leku nie większej niż 3 mg/kg na dobę, podawanej w dwóch dawkach.

Zwiększ dawkę do optymalnej o 0,5-1,0 mg/kg na dobę w zależności od skuteczności (oceny po 6-12 tygodniach) i tolerancji. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 5 mg/kg na dobę.

Oceniaj ciśnienie krwi i stężenie kreatyniny w surowicy (ustal wartości wyjściowe, wykonując co najmniej dwa oznaczenia przed leczeniem) co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co 4 tygodnie.

Jeżeli stężenie kreatyniny wzrośnie o więcej niż 30%, należy zmniejszyć dawkę leku o 0,5–1,0 mg/kg na dobę przez 1 miesiąc.

Jeśli poziom kreatyniny zmniejszy się o 30%, kontynuuj leczenie cyklosporyną. Jeśli poziom kreatyniny nadal będzie wzrastał o 30%, przerwij leczenie. Jeśli poziom kreatyniny zmniejszy się o 10% w porównaniu do wartości wyjściowych, wznów leczenie.

Należy unikać łączenia z lekami wpływającymi na stężenie cyklosporyny we krwi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Stosuj Cyklosporyna podczas ciąży

Nie zaleca się stosowania cyklosporyny w okresie ciąży i karmienia piersią.

Przeciwwskazania

Cyklosporyna jest przeciwwskazana w przypadku nadwrażliwości, raka, chorób zakaźnych, zaburzeń czynności narządów, takich jak nerki i wątroba, nadciśnienia, podwyższonego poziomu kwasu moczowego i potasu we krwi, ciąży i laktacji.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Skutki uboczne Cyklosporyna

W porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi cyklosporyna generalnie powoduje mniej natychmiastowych i późnych skutków ubocznych, przede wszystkim w odniesieniu do rozwoju powikłań infekcyjnych i nowotworów złośliwych. Jednocześnie na tle leczenia cyklosporyną obserwuje się rozwój niektórych specyficznych powikłań, z których najpoważniejszym jest uszkodzenie nerek.

• Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie tętnicze.
• Ośrodkowy układ nerwowy: bóle głowy, zawroty głowy, bezsenność, depresja, migrena, lęk, zaburzenia koncentracji, itp.
• Dermatologiczne: hirsutyzm, nadmierne owłosienie, plamica, zaburzenia pigmentacji, obrzęk naczynioruchowy, cellulit, zapalenie skóry, suchość skóry, egzema, zapalenie mieszków włosowych, świąd, pokrzywka, niszczenie paznokci.
• Endokrynologiczne/metaboliczne: hipertriglicerydemia, nieregularne miesiączki, bóle piersi, tyreotoksykoza, uderzenia gorąca, hiperkaliemia, hiperurykemia, hipoglikemia, zwiększone/zmniejszone libido.
• Układ pokarmowy: nudności, biegunka, przerost dziąseł, ból brzucha, niestrawność; zaparcia, suchość w ustach, dysfagia, zapalenie przełyku, wrzód żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie żołądka i jelit.
• Nerki: dysfunkcja/nefropatia, wzrost kreatyniny o ponad 50%.
• Płucne: infekcje górnych dróg oddechowych, kaszel, duszność, zapalenie zatok, skurcz oskrzeli, krwioplucie.
• Układ moczowo-płciowy: upławy, nykturia, wielomocz.
• Hematologiczne: anemia, leukopenia.
• Nerwowo-mięśniowe: parestezje, drżenie, skurcze kończyn dolnych, bóle stawów, złamania kości, bóle mięśni, neuropatia, sztywność, osłabienie.
• Oko: upośledzenie wzroku, zaćma, zapalenie spojówek, ból oka.
• Zakażenia.

[ 22 ], [ 23 ]

Przedawkować

Objawy przedawkowania cyklosporyny pokrywają się z efektami ubocznymi.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]