Otępienie naczyniopochodne - leczenie

Z punktu widzenia zdrowia publicznego najskuteczniejszą metodą leczenia otępienia naczyniopochodnego jest profilaktyka pierwotna.

Programy edukacyjne, które wyjaśniają znaczenie kontroli czynników ryzyka, mogą zmniejszyć częstość występowania udaru i jego powikłań, w tym otępienia naczyniowego. Gdy rozwinie się otępienie naczyniowe, ukierunkowanie na czynniki ryzyka naczyniowego i powiązane choroby somatyczne może zmniejszyć tempo postępu otępienia. W niektórych przypadkach zastosowanie leków przeciwpłytkowych (aspiryna, tyklopidyna, klopidogrel) lub pośrednich leków przeciwzakrzepowych (warfaryna) może być przydatne.

Wpływ na czynniki ryzyka. Zmniejszenie czynników ryzyka udaru może zmniejszyć prawdopodobieństwo ponownego zawału mózgu. Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego powinno być dokładnie monitorowane, ponieważ nadmierny spadek ciśnienia krwi może skutkować względną hipoperfuzją, która może powodować pogorszenie niedokrwienia mózgu, ogólne osłabienie, dezorientację i pogorszenie funkcji poznawczych. Zator mózgowy jest kolejnym możliwym do leczenia czynnikiem ryzyka udaru. Dlatego też konieczne jest dokładne badanie w celu wykrycia epizodycznych arytmii serca za pomocą monitorowania Holtera, a także ustalenia charakteru zatoru mózgowego za pomocą angiografii TK i MR, ultrasonografii Dopplera i echokardiografii. Nieleczone migotanie przedsionków może prowadzić do zmniejszenia rzutu serca, hipoperfuzji mózgowej i rozwoju niedokrwienia mózgu, a nawet zawału.

Obecnie udowodniono zdolność aspiryny (w dawce 325 mg/dobę) i warfaryny (w dawce utrzymującej międzynarodowy współczynnik znormalizowany na poziomie 2-4,5) do zmniejszania ryzyka nawrotu udaru. Aby zmniejszyć ryzyko udaru (a w konsekwencji otępienia naczyniowego), pacjentom z niereumatycznym migotaniem przedsionków należy przepisać warfarynę lub aspirynę, jeśli nie ma przeciwwskazań (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Terapia przeciwzakrzepowa zmniejsza również ryzyko udaru po zawale mięśnia sercowego. Najpoważniejszym potencjalnym powikłaniem terapii przeciwzakrzepowej jest krwotok wewnątrzczaszkowy, którego prawdopodobieństwo można zmniejszyć, jeśli międzynarodowy współczynnik znormalizowany utrzymuje się na poziomie nie większym niż 4.

Mężczyźni, u których rozwinął się zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwienny, mają podwyższone poziomy systemowego markera zapalnego, białka C-reaktywnego. Obniżenie poziomu białka C-reaktywnego podczas leczenia aspiryną wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem udaru i zawału mięśnia sercowego, co sugeruje potencjalną skuteczność leków przeciwzapalnych w zapobieganiu tym chorobom. Endarterektomia tętnicy szyjnej jest zalecana u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem tętnicy szyjnej (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) i owrzodzonymi blaszkami miażdżycowymi tętnicy szyjnej. Źle kontrolowana cukrzyca i podwyższone stężenie lipidów we krwi mogą zmniejszyć perfuzję mózgową, powodując mikroangiopatię, która może prowadzić do rozwoju zawałów lakunarnych, a ostatecznie do otępienia naczyniowego. Dlatego obniżenie poziomu trójglicerydów i kontrola poziomu cukru we krwi może zwiększyć przepływ krwi przez mózg i zmniejszyć ryzyko późniejszego zawału mózgu.

Zaprzestanie palenia poprawia przepływ krwi w mózgu i funkcje poznawcze. Wszystkim palaczom należy zalecić rzucenie palenia, niezależnie od tego, czy rozwinęła się u nich demencja naczyniowa. W niektórych przypadkach może pomóc stopniowa detoksykacja za pomocą plastrów na skórę z nikotyną.

Dane dotyczące zdolności terapii zastępczej estrogenem do zmniejszania ryzyka otępienia naczyniowego są sprzeczne. Terapia zastępcza estrogenem jest obecnie stosowana w przypadku osteoporozy, objawów menopauzy naczynioruchowej, zanikowego zapalenia pochwy i hipoestrogenizmu. Skuteczność estrogenów w chorobach układu krążenia, udarze niedokrwiennym i otępieniu naczyniopochodnym można wyjaśnić ich zdolnością do zmniejszania adhezji płytek krwi, obniżania poziomu lipidów we krwi i osłabiania trombolitycznego i zwężającego naczynia krwionośne działania tromboksanu A2. Istnieją jednak dowody na negatywne skutki estrogenów.

Aspiryna. Aspiryna w małych dawkach może zmniejszyć agregację płytek krwi, a tym samym zahamować zakrzepicę. Aspiryna blokuje również działanie zwężające naczynia krwionośne tromboksanu A2. Aspiryna zmniejsza ryzyko nawrotu udaru i powikłań sercowo-naczyniowych. W jednym badaniu aspiryna w dawce 325 mg/dobę w połączeniu z interwencjami dotyczącymi czynników ryzyka udaru poprawiła lub ustabilizowała perfuzję mózgu i funkcje poznawcze u pacjentów z łagodną do umiarkowanej demencją wielozawałową. Chociaż wyniki te muszą zostać potwierdzone w większych badaniach, aspiryna w małych dawkach (50–325 mg/dobę) jest zalecana pacjentom z demencją naczyniową, chyba że istnieją przeciwwskazania (np. w wywiadzie wrzód żołądka lub dwunastnicy lub krwawienie żołądka).

Tiklopidyna.Tiklopidyna hamuje agregację płytek krwi poprzez hamowanie indukowanego przez adenozynodifosforan wiązania płytek krwi z fibrynogenem. Badanie Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) wykazało, że tiklopidyna (250 mg dwa razy dziennie) była skuteczniejsza niż aspiryna (650 mg dwa razy dziennie) w zapobieganiu udarom, zarówno śmiertelnym, jak i nieśmiertelnym. Efekty uboczne tiklopidyny obejmują biegunkę, wysypkę, krwawienie i ciężką neutropenię. Efekty uboczne tiklopidyny ze strony skóry i przewodu pokarmowego zwykle ustępują samoistnie. Możliwość wystąpienia neutropenii wymaga regularnego monitorowania liczby białych krwinek.

Klopidogrel zmniejsza agregację płytek krwi poprzez bezpośrednie hamowanie wiązania receptora difosforanu adenozyny (ADP) i hamowanie aktywacji kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa za pośrednictwem ADP. Kilka badań wykazało zdolność klopidogrelu (75 mg raz na dobę) do zmniejszania częstości występowania udaru, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z udarem, zawałem mięśnia sercowego lub miażdżycą tętnic obwodowych w wywiadzie. Według jednego badania klopidogrel zmniejszał ryzyko nawrotu zdarzenia naczyniowego o 8,7% więcej niż aspiryna. Klopidogrel był dobrze tolerowany. W przeciwieństwie do tiklopidyny nie powodował neutropenii, a częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego i niestrawności była niższa niż w przypadku aspiryny. Jednocześnie częstość występowania biegunki, wysypki i świądu u pacjentów przyjmujących klopidogrel była wyższa niż w przypadku przyjmowania aspiryny.

Pentoksyfilina. 9-miesięczne, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wykazało, że pentoksyfilina powodowała pewną poprawę funkcji poznawczych, ocenianą przy użyciu standaryzowanych skal, w porównaniu z placebo u pacjentów z otępieniem wielozawałowym zdiagnozowanym zgodnie z kryteriami DSM-III. Dawka pentoksyfiliny wynosiła 400 mg 3 razy dziennie (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996).

Inhibitory cholinesterazy. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania wykazały, że galantamina i donepezil mogą poprawić funkcje poznawcze, codzienne czynności i zmniejszyć nasilenie zaburzeń behawioralnych u pacjentów z otępieniem naczyniowym i mieszanym.

Memantyna: Zgodnie z kontrolowanymi badaniami memantyna w dawce 20 mg/dobę łagodziła nasilenie zaburzeń poznawczych u pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią otępienia naczyniopochodnego, zwłaszcza związanego z uszkodzeniem małych naczyń mózgowych.

Zaburzenia niepoznawcze. Większość badań nad tym problemem przeprowadzono u pacjentów z następstwami udaru. Jednak ogólne zasady interwencji farmakologicznych i niefarmakologicznych opisane tutaj mają zastosowanie do innych form otępienia naczyniowego.

Depresja po udarze. Ciężka depresja występuje u 10% pacjentów, którzy mieli udar. Według innego badania, 25% pacjentów hospitalizowanych z powodu udaru spełnia kryteria ciężkiej depresji. Jeśli weźmiemy pod uwagę objawy depresyjne, niezależnie od tego, czy spełniają kryteria ciężkiej depresji, czy nie, ich częstość występowania u pacjentów, którzy mieli udar nie wcześniej niż 2 lata temu, wzrasta do 40%.

U pacjentów po udarze mózgu poważna depresja często rozwija się w wyniku uszkodzenia kory czołowej lewej półkuli mózgu oraz jąder podstawy, a im bliżej bieguna płata czołowego znajduje się uszkodzenie, tym wyraźniejsze są objawy depresyjne.

Nierozpoznana i nieleczona depresja ma negatywny wpływ na aktywność pacjenta w trakcie rehabilitacji, skuteczność środków rehabilitacyjnych i ostatecznie na stopień przywrócenia utraconych funkcji. Pozostaje to prawdą nawet po ustąpieniu depresji. W przypadkach uszkodzenia lewej półkuli mózgu depresji częściej towarzyszą zaburzenia poznawcze niż w przypadkach uszkodzenia prawej półkuli.

Podczas badania ważne jest wykluczenie innych chorób, które oprócz udaru mogą powodować zaburzenia afektywne. Udowodniono, że depresję poudarową można leczyć lekami przeciwdepresyjnymi. Tak więc nortriptylina była skuteczniejsza niż placebo w 6-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Jednak lek ten należy stosować ostrożnie ze względu na wysoką częstość występowania działań niepożądanych, w tym majaczenia, omdlenia, zawrotów głowy i zwiększonej senności. 6-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną wykazało również skuteczność selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny citalopramu. Ponadto różnice między citalopramem a placebo były szczególnie wyraźne u pacjentów z późnym początkiem depresji (7 tygodni po udarze). Wielu pacjentów z wczesnym początkiem depresji doświadczyło spontanicznego powrotu do zdrowia. Ponadto fluoksetyna była również skuteczna w depresji poudarowej w kontrolowanych badaniach.

Lęk po udarze. Lęk u pacjentów po udarze jest ściśle skorelowany z depresją. W jednym badaniu u 27% pacjentów po udarze zdiagnozowano uogólnione zaburzenie lękowe, a u 75% z nich występowały objawy towarzyszące depresji. Wskazuje to na potrzebę znalezienia i odpowiedniego leczenia depresji u pacjentów z lękiem po udarze. Ważne jest również, aby wziąć pod uwagę, że lęk może być objawem współistniejącej choroby lub skutkiem ubocznym przyjmowanych leków.

Nie ma systematycznych kontrolowanych badań skuteczności środków farmakologicznych w leczeniu lęku u pacjentów z udarem mózgu. Benzodiazepiny są szczególnie często stosowane w leczeniu lęku u pacjentów bez organicznego uszkodzenia mózgu. Leki te można stosować ostrożnie u pacjentów z udarem mózgu. W takim przypadku zaleca się przepisywanie leków krótko działających, które nie tworzą aktywnych metabolitów (na przykład lorazepamu lub oksazepamu), aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, ataksja, dezorientacja lub rozhamowanie. Buspiron może być również skuteczny w lęku poudarowym, ale jego działanie pojawia się dopiero po kilku tygodniach. Jednocześnie podczas stosowania buspironu nie występuje uzależnienie, senność, a ryzyko upadków nie wzrasta znacząco. W lęku uogólnionym efekt można osiągnąć stosując trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. W takim przypadku konieczne jest ostrożne miareczkowanie dawki i uważne monitorowanie występowania możliwych działań antycholinergicznych. Obecnie nie ma kontrolowanych badań, które mogłyby pomóc w wyborze leku i dawkowaniu. Nie ma ryzyka tolerancji na SSRI i niskiego ryzyka nadużywania. Leki te są szczególnie przydatne w leczeniu współistniejącej depresji, która często towarzyszy lękowi po udarze.

Psychoza poudarowa. Psychoza u pacjenta z udarem może być wywołana przez lek lub chorobę współistniejącą. Halucynacje obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów z udarem. Psychozę poudarową częściej obserwuje się w przypadku zmian w prawej półkuli mózgu obejmujących korę ciemieniowo-skroniową, a także u pacjentów z zanikiem mózgu i napadami padaczkowymi.

U pacjenta z delirium pierwszym krokiem jest próba ustalenia przyczyny i wybranie właściwego leczenia. Najpierw lekarz musi wykluczyć chorobę somatyczną lub związek między psychozą a przyjmowaniem określonej substancji. W związku z tym leczenie może polegać na korygowaniu choroby pierwotnej, odstawieniu toksycznego leku i leczeniu objawowym lekami przeciwpsychotycznymi (jeśli objawy psychotyczne stanowią zagrożenie dla życia pacjenta lub uniemożliwiają badanie i leczenie).

Neuroleptyki. Tylko kilka kontrolowanych badań oceniło skuteczność neuroleptyków w leczeniu psychozy u pacjentów z udarem. Ogólne zasady wyboru neuroleptyku, określania skutecznej dawki i jej miareczkowania są takie same, jak w leczeniu zaburzeń psychotycznych u pacjentów z chorobą Alzheimera. Neuroleptyki powinny być przepisywane po dokładnym zbadaniu przyczyny psychozy. Jeśli psychoza zagraża życiu pacjenta lub leczeniu, korzyści płynące ze stosowania neuroleptyków przewyższają ryzyko związane z ich stosowaniem. Wybór neuroleptyku opiera się na profilu działań niepożądanych, a nie na jego skuteczności. Jeśli pacjent ma objawy parkinsonizmu, należy przepisać lek o umiarkowanie aktywnym działaniu (np. perfenazynę lub loxitan) lub lek nowszej generacji (risperidon, olanzapina, seroquel), które rzadziej powodują działania niepożądane o charakterze pozapiramidowym. Należy zachować ostrożność przepisując neuroleptyki o wyraźnym działaniu antycholinergicznym, zwłaszcza u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego, niedociśnieniem ortostatycznym lub skłonnością do zatrzymywania moczu. Działanie antycholinergiczne tych środków może nasilać deficyt poznawczy u takich pacjentów. W przypadku pobudzenia i zaburzeń połykania może być konieczne pozajelitowe podanie neuroleptyku. Wiele tradycyjnych neuroleptyków jest dostępnych w postaci do podawania domięśniowego, a niektóre środki o dużej sile działania można również podawać dożylnie. Należy zachować ostrożność podając haloperydol dożylnie ze względu na ryzyko wystąpienia torsades de pointes. Jednocześnie wiele neuroleptyków nowej generacji nie jest dostępnych w postaci do podawania pozajelitowego. Przepisując neuroleptyki pacjentom z udarem mózgu w wywiadzie, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia późnej dyskinezy lub rzadszej późnej akatyzji. W związku z tym należy od czasu do czasu podejmować próby zmniejszenia dawki lub przerwania podawania leku neuroleptycznego.

Mania po udarze. Mania jest bardzo rzadka u pacjentów po udarze. W jednym badaniu częstość jej występowania u tej kategorii pacjentów wynosiła mniej niż 1%. Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń niepoznawczych związanych z demencją, konieczna jest staranna ocena w celu wykluczenia choroby lub związku ze stosowaniem konkretnego leku, ponieważ czynniki te mogą powodować lub nasilać manię. Farmakoterapia manii obejmuje stosowanie kwasu walproinowego, karbamazepiny, gabapentyny i litu.

Lit. Skuteczność litu w manii poudarowej nie została zbadana w kontrolowanych badaniach. W kilku raportach odnotowano niską skuteczność litu w manii wtórnej. Należy zachować ostrożność podczas leczenia manii poudarowej preparatami litu ze względu na niski indeks terapeutyczny. Pacjenci z organicznym uszkodzeniem mózgu są szczególnie wrażliwi na działania niepożądane litu. Zatrucie litem może powodować objawy neurologiczne, takie jak drżenie, ataksja, dyzartria, objawy pozapiramidowe i móżdżkowe, oczopląs, majaczenie, a nawet manię. Przed przepisaniem litu konieczne jest wykonanie EKG, oznaczenie TSH, poziomu elektrolitów, pełnej morfologii krwi i zbadanie czynności nerek. Należy również wziąć pod uwagę możliwość interakcji lekowych - niektóre leki moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne zwiększają poziom litu we krwi. Podczas leczenia litem konieczne jest regularne monitorowanie poziomu leku we krwi, EKG i leczenia towarzyszącego. Mimo że nie istnieją żadne naukowo zweryfikowane dane dotyczące stężeń terapeutycznych leków w przypadku manii po udarze, doświadczenie kliniczne pokazuje, że stężenia terapeutyczne mogą wynosić od 0,5 do 0,7 mEq/l.

Karbamazepina.Nie ma kontrolowanych badań nad skutecznością karbamazepiny w manii poudarowej. Według niektórych danych pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową wynikającą z organicznego uszkodzenia mózgu lepiej reagują na karbamazepinę niż na lit. Przed rozpoczęciem stosowania karbamazepiny konieczne jest przeprowadzenie klinicznego badania krwi w celu określenia liczby płytek krwi, EKG, zbadania czynności wątroby, zawartości sodu we krwi i poziomu TSH. Konieczne jest również zmierzenie stężenia we krwi innych leków metabolizowanych przez enzym CYP3A4. Karbamazepina jest w stanie indukować własny metabolizm, dlatego konieczne jest oznaczenie zawartości karbamazepiny we krwi co najmniej raz na 6 miesięcy, a także za każdym razem, gdy zmieniana jest dawka lub dodawane są leki mogące wchodzić w interakcje z karbamazepiną. Nie ma naukowo opracowanych zaleceń dotyczących poziomu terapeutycznego karbamazepiny w manii poudarowej. W związku z tym dawkę leku należy dobierać empirycznie, koncentrując się na efekcie klinicznym. Do skutków ubocznych karbamazepiny należą hiponatremia, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, leukopenia, trombocytopenia, ataksja, oczopląs, dezorientacja i senność. Na podstawie rozważań teoretycznych, karbamazepinę można kontynuować, jeśli liczba białych krwinek zmniejszy się do nie więcej niż 3000/μl. U osób wrażliwych na skutki uboczne karbamazepiny dawka początkowa powinna wynosić mniej niż 100 mg, a wskazane jest stosowanie płynnej postaci leku. Tytrację dawki przeprowadza się powoli, ponieważ pacjenci, którzy przeszli udar, są zwykle w podeszłym wieku, u których klirens wątrobowy i zdolność białek osocza do wiązania leku są zmniejszone, a zatem stężenie substancji czynnej jest wyższe.

Kwas walproinowy to kolejny lek przeciwdrgawkowy stosowany w leczeniu manii poudarowej. Nie ma jednak kontrolowanych badań potwierdzających jego skuteczność w tym schorzeniu. Przed leczeniem i w jego trakcie należy ocenić czynność krwi i wątroby. Działania niepożądane obejmują senność, ataksję, upośledzenie funkcji poznawczych, trombocytopenię, podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych, drżenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i wypadanie włosów. Możliwe są interakcje leków z innymi lekami wiążącymi się z białkami osocza. Łysienie można leczyć preparatem multiwitaminowym zawierającym cynk i selen. Lek można stosować tak długo, jak liczba białych krwinek nie spadnie poniżej 3000/µl, a wyniki testów czynnościowych wątroby nie wzrosną ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy. Kwas walproinowy może hamować własny metabolizm, a jego stężenie we krwi może wzrosnąć, gdy lek jest przyjmowany w stałej dawce. Nie ustalono jeszcze terapeutycznych stężeń leku w surowicy w manii poudarowej. Leczenie, zwłaszcza u osób wrażliwych na skutki uboczne, można rozpocząć od dawki mniejszej niż 100 mg, stosując płynne formy dawkowania. Przy stopniowym zwiększaniu dawki prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego maleje.

Gabapentyna. Gabapentyna, która wzmacnia transmisję GABAergiczną, jest stosowana w celu wzmocnienia działania innych leków przeciwdrgawkowych. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań gabapentyny w manii po udarze. Jest to stosunkowo bezpieczny lek, którego głównym działaniem niepożądanym jest senność. Gabapentyna nie wchodzi w interakcje z innymi lekami i nie tworzy aktywnych metabolitów.

Inne leki. Benzodiazepiny i leki przeciwpsychotyczne mogą być również stosowane w leczeniu manii po udarze. Leki te są szczegółowo omówione w sekcjach dotyczących lęku po udarze i psychozy po udarze.