Demencja w chorobie Alzheimera: leczenie

Istnieje obecnie FDA dopuściła stosowanie łagodnych i umiarkowanych Alzheimera cztery inhibitory acetylocholinoesterazy - takryna, donepezil, rywastygmina i galantamina, z postaci otępienia - antagonista NMDA memantyna podtyp receptorów glutaminianowych.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna) był pierwszym inhibitorem cholinesterazy, który został zatwierdzony do stosowania w chorobie Alzheimera. Jest to działający ośrodkowo niekonkurencyjny odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy. Chociaż lek został zsyntetyzowany w 1945 roku, jego zdolność do hamowania acetylocholinesterazy wykryto dopiero w 1953 roku. Tacrine spowalnia wzrost objawów u niektórych pacjentów z chorobą Alzheimera, ale do uzyskania dawki terapeutycznej wymagane są kilka miesięcy miareczkowania. Zastosowanie takryny w chorobie Alzheimera jest ograniczona przez potrzebę otrzyma cztery razy dziennie i częstego monitorowania poziomu leku, a także ryzyko hepatotoksyczne efektów i skutków ubocznych w przewodzie pokarmowym.

Farmakokinetyka

Tacrine dobrze wchłania się w jelicie, ale jego biodostępność można zmniejszyć o 30-40% po przyjęciu z jedzeniem. Stężenie leku w osoczu osiąga szczyt 1-2 godzin po spożyciu. Stałe stężenie osiąga się 24-36 godzin po rozpoczęciu regularnego przyjmowania. Objętość dystrybucji takryny wynosi 300 l / kg, a okres półinfekcji wynosi od 2 do 3 godzin. Lek jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy CYP1A2 HCYP2D6. Poddaje się hydroksylacji i koniugacji z utworzeniem 1-hydroksy-takryny. Ponieważ tylko bardzo mała ilość takryny jest wydalana przez nerki, korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Farmakodynamika

Na podstawie farmakologicznego działania takryny można założyć, że jej działanie terapeutyczne wiąże się ze wzrostem stężenia acetylocholiny w mózgu. Stosunek między stężeniem takryny w osoczu a dawką przyjętą wewnętrznie jest nieliniowy. Stężenie takryny w osoczu u kobiet jest dwukrotnie większe niż u mężczyzn, prawdopodobnie z powodu niższej aktywności CYP1A2. Ponieważ składniki dymu tytoniowego indukują CYP1A2, palacze mają poziom takryny w surowicy o jedną trzecią mniejszą niż osoby niepalące. Klirens Tacryny jest niezależny od wieku.

Badania kliniczne

Należy zwrócić uwagę na znaczną zmienność metodologicznej poprawności różnych badań klinicznych oceniających skuteczność działania takryny w chorobie Alzheimera. Pierwsze badania dały obiecujące wyniki, ale nie były kontrolowane. Wyniki kolejnych badań w latach 80. Były niejednoznaczne, co tłumaczyły błędne obliczenia metodologiczne, w tym stosowanie nieodpowiednich dawek lub niewystarczający czas leczenia. I tylko po dwóch dobrze zaplanowanych 12- i 30-tygodniowych badaniach wykazujących skuteczność takryny, lek został zatwierdzony do użytku.

Problemy związane ze stosowaniem leku

Aby uzyskać efekt terapeutyczny dzienna dawka takryny musi wynosić co najmniej 80 mg, a co do zasady ponad 120 mg. W takim przypadku minimalny okres miareczkowania wymagany do osiągnięcia dawki 120 mg / dobę powinien wynosić co najmniej 12 tygodni. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego lub zwiększenia aktywności aminotransferaz, można zwiększyć czas miareczkowania. Spożycie takryny należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie wyższy poziom normy. Jednakże podawanie leku można wznowić po normalizacji poziomu transaminaz, ponieważ w tym przypadku dawkę przekraczającą linię podstawową można osiągnąć w znacznej liczbie, pod warunkiem, że miareczkowanie jest wolniejsze. Podczas badań klinicznych nie było żadnych śmiertelnych skutków spowodowanych zapaleniem wątroby. Tacrine należy stosować ostrożnie w zaburzeniach nadkomorowych rytmu serca i choroby wrzodowej, ponieważ lek wzmaga aktywność przywspółczulną.

Efekty uboczne

Najczęściej, takryna wywołuje skutki uboczne z przewodu pokarmowego. Należą do nich niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt, ból brzucha. Podczas przyjmowania leku konieczne jest regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz w celu szybkiego wykrycia patologii wątroby, ale często pozostaje bezobjawowy. Chociaż częstość występowania wielu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących takrolę była podobna do częstości w grupie kontrolnej otrzymującej placebo, wyjście z badania było znacznie częstsze w grupie otrzymującej testowany lek.

Interakcje leków

W połączeniu takryny z teofiliną lub cymetydyną zwiększa się stężenie obu leków w surowicy, ponieważ metabolizowane są one przez enzym CYP1A2. Takryna hamuje aktywność butylocholinoesterazy, enzymu, który zapewnia degradację sukcynylocholiny, co może przedłużyć działanie środków zwiotczających mięśnie.

[4]

Dawkowanie

Takrin może być przepisywany tylko po dokładnym badaniu fizykalnym i określeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych. Leczenie rozpoczyna się od dawki 10 mg 4 razy dziennie, następnie zwiększa się co 6 tygodni o 10 mg, aby uzyskać dawkę 40 mg 4 razy dziennie. Miareczkowanie może być ograniczone przez skutki uboczne z przewodu żołądkowo-jelitowego, zwiększone poziomy transaminaz lub inne działania niepożądane. Tolerancja leku może ulec poprawie, jeśli zostanie przyjęta z pokarmem, ale biodostępność zostanie zmniejszona o 30-40%. Wraz ze wzrostem poziomu aminotransferaz nie prowadzi się kolejnego zwiększenia dawki, a czasami konieczne jest zmniejszenie dawki. Jeśli spożycie takryny zostanie przerwane na więcej niż 4 tygodnie, leczenie wznawia się dawką 10 mg 4 razy dziennie.

Monitorowanie wątroby i przeniesienie

Jeżeli pacjent toleruje takryna odbioru, bez znaczącego wzrostu wątroby aminotransferaz (poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) nie przekracza górnej granicy normy w więcej niż 2 razy), zaleca się, aby ustalić, ALT 1 co 2 tygodnie przez 16 tygodni, następnie jeden raz na miesiąc przez 2 miesiące, a następnie - raz na 3 miesiące. Jeśli poziom ALT przekroczy górną granicę normy o 2-3 razy, zaleca się przeprowadzanie tego badania raz w tygodniu. Jeśli poziom ALT powyżej górnej granicy prawidłowego zakresu 3-5 razy jest to konieczne, aby zmniejszyć dawki takryny do 40 mg dziennie, a tygodniowe monitorowanie aktywności enzymów. Gdy poziom ALT jest znormalizowany, można wznowić ustalanie dawki, a aktywność transaminazową należy określać raz na 2 tygodnie. Jeśli poziom ALT jest 5 razy wyższy niż górna granica normy, należy przerwać przyjmowanie leku i kontynuować monitorowanie pod kątem możliwych objawów toksycznego zapalenia wątroby. Wraz z rozwojem żółtaczki (całkowitego poziomu bilirubiny w ten sposób na ogół większe niż 3 mg / dl) lub objawy nadwrażliwości (np gorączka) leczenie powinno takryny całkowicie przerwane bez dalszego regeneracji. W badaniach hepatotoksyczność wpływ takryny, u 88% pacjentów zdolnych do wznowienia przyjmowania leku, w 72% przypadków osiągnęły wyższe dawki niż ten, na którym lek przerwano.

Po wznowieniu przyjmowania takarin, poziom enzymów we krwi powinien być ustalany co tydzień. Po normalizacji aktywności aminotransferaz, spożycie takryny odnawia się w dawce 10 mg 4 razy dziennie. Po 6 tygodniach dawka może być zwiększona, jeśli nie występują poważne działania niepożądane, a poziom aminotransferaz nie przekracza trzykrotnie, a górna granica normy. Po normalizacji poziomu aminotransferaz wznowienie leczenia jest dozwolone nawet w przypadkach, gdy poziom ALT przekracza górną granicę normy do 10 razy. Jednak, gdy nadwrażliwość na takrynę objawia się eozynofilią lub ziarniniakowym zapaleniem wątroby, ponowne podanie leku jest niedozwolone.

[5], [6], [7], [8]

Terapeutyczny efekt działania takryny

Tacrine może przedłużyć oczekiwaną długość życia pacjentów z chorobą Alzheimera i zmniejszyć potrzebę umieszczania pacjenta w placówkach opieki. Dwuletnia obserwacja 90% z 663 pacjentów uczestniczących w 30-tygodniowym badaniu klinicznym takryny wykazała, że ci, którzy przyjmowali ponad 80 mg takryny na dobę, mieli mniejsze prawdopodobieństwo śmierci lub umieszczenia w placówkach opiekuńczych niż pacjenci , który przyjmował niższe dawki leku - iloraz szans> 2,7. Chociaż brak grupy kontrolnej utrudnia uogólnienie wyników, zależność wpływu na dawkę czyni je obiecującymi.

[9], [10], [11],

Donnezil

Chlorowodorek donepezilu (2,3-dihydro-5,6-demetoksy-2 [[1- (fenylometylo) -4-piperydyny] metylo] -1 H-inden-1-monohydrat), stała drugi inhibitor acetylocholinoesterazy pozostawiono w Stanach Zjednoczonych do stosowania z chorobą Alzheimera. Jego przewaga nad takryna możliwość jednej dawki dziennie, bez znaczących skutków hepatotoksyczne i konieczność regularnej kontroli aktywności enzymów w surowicy. Ponadto nie ma potrzeby przedłużonego miareczkowania dawki, a leczenie można rozpocząć natychmiast z zastosowaniem dawki terapeutycznej. Donepezyl in vitro względnie selektywnie blokuje acetylocholinoesterazę i działa mniej na butylo-cholinoesterazy.

Farmakokinetyka

Po podaniu, dostępność biologiczna donepezylu osiąga 100%, a spożycie pokarmu nie wpływa na to. Stężenie leku w osoczu osiąga szczyt 3-4 godzin po spożyciu przy stabilnej objętości dystrybucji 12 l / kg. Donepezil wiąże się w 96% z białkami osocza, głównie z albuminą (75%) i kwaśną a-glikoproteiną (21%). Stabilny poziom w osoczu osiąga się po 15 dniach, z możliwym 4-7-krotnym wzrostem stężenia donepezylu. Okres pół-eliminacji wynosi 70 h. Donepezil jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy CYP3D4 i CYP2D6 i jest poddawany glukuronizacji. W wyniku tego powstają dwa aktywne metabolity, dwa nieaktywne metabolity i wiele małych metabolitów - wszystkie wydalane z moczem. Według producenta, choroba wątroby (na przykład niepostępująca alkoholowa marskość wątroby) zmniejsza klirens wątrobowy leku o 20% w porównaniu ze zdrowymi osobnikami. W przypadku chorób nerek klirens donepezylu nie ulega zmianie.

Farmakodynamika

Donepezil jest niekonkurencyjnym odwracalnym inhibitorem hydrolizy acetylocholiny. W związku z tym zasadniczo zwiększa stężenie synaptyczne tego neuroprzekaźnika w mózgu. Donepezil aktywniej hamuje acetylocholinoesterazę niż takracynę, a 1250 razy skuteczniej blokuje acetylocholinoesterazę niż butylocholinoesterazę. Istnieje liniowa korelacja między dawką przyjętą wewnątrz (1-10 mg / dzień) a stężeniem leku w osoczu.

Badania kliniczne

Wydajność progresji objawów astmy wykazano w kilku badaniach klinicznych, w 12-tygodniowym podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo u pacjentów z prawdopodobnym diagnozowania choroby Alzheimera donepezylu w dawce 5 mg / dzień powodował znaczne polepszenie ADAS-Cog (choroby Alzheimera oceny Skali / Cognitive podskala - Skala Alzheimera / Skala poznawcza) w porównaniu z placebo. W przypadku stosowania mniejszych dawek (1 mg i 3 mg na dobę) nie zaobserwowano znaczącego działania. W innym 12-tygodniowy podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby donepezylu w dawce 5 mg i 10 mg powodował istotną poprawę w skali ADAS-cog w porównaniu z placebo. Różnice między grupami przyjmującymi 5 mg i 10 mg leku nie były statystycznie istotne. Podczas drugiego badania po 3-tygodniowym okresie wymywania nie wykryto terapeutycznego działania donepezylu. Pod koniec 12 tygodni u pacjentów przyjmujących donepezil, to również istotna statystycznie (w porównaniu z grupą placebo) skali poprawy CIVIC-Plus, który pozwala lekarzowi ocenić wrażenia klinicznego w wyniku rozmowy z pacjentem i opiekunem stawić im czoła.

Skuteczność donepezylu wykazano w 30-tygodniowym badaniu oceniającym stan pacjentów w skalach ADAS i CIVIC-Plus. W ciągu pierwszych 24 tygodni w badaniu przewidziano aktywne leczenie i podawano je metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, a ostatnie 6 tygodni to okres zmywania organizowany zgodnie ze ślepą kontrolą z kontrolą placebo. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup, w jednym z nich przyjmowali donepezyl w dawce 5 mg / dobę, w innej - 10 mg / dobę (po tygodniowym przyjęciu 5 mg / dobę), w trzecim - w grupie placebo. Pod koniec 24 tygodnia odnotowano statystycznie istotne (w porównaniu do placebo) polepszenie w skalach ADAS-Cog i CIVIC-Plus w obu grupach pacjentów przyjmujących donepezyl. Nie było istotnych różnic między pacjentami przyjmującymi 5 mg i 10 mg donepezylu. Jednak pod koniec 6-tygodniowego okresu eliminacji ślepej nie stwierdzono istotnych różnic między pacjentami przyjmującymi donepezyl i placebo według ADAS-Cog. Wskazuje to, że donepezil nie wpływa na przebieg choroby. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównawczych tacryny i donepezilu, ale najwyższy stopień poprawy w ADAS-Cog z donepezilem był niższy niż w przypadku takryny.

Problemy związane ze stosowaniem leku

Donepezil nie wykazuje działania hepatotoksycznego. Ponieważ donepezyl zwiększa aktywność układu przywspółczulnego, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu serca, w tym zespołem osłabienia węzła zatokowego. Ze względu na działanie parasympatomimetyczne, donepezil może powodować zaburzenia czynności przewodu żołądkowo-jelitowego i zwiększać kwasowość soku żołądkowego. Na tle leczenia donepezil powinien uważnie monitorować pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, ze względu na ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Przyjmując 10 mg na dobę, nudności, biegunka i wymioty są obserwowane częściej niż podczas przyjmowania 5 mg na dobę.

Efekty uboczne

Najczęstsze działania niepożądane donepezylu to: biegunka, nudności, bezsenność, wymioty, skurcze, zmęczenie i anoreksja (Tabela 9.6). Zwykle są one łatwe i idą z kontynuacją leczenia. Działania niepożądane występują częściej u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku. Nudności, biegunka i wymioty są najczęstszymi działaniami niepożądanymi donepezylu, które są przyczyną przerwania leczenia. W jednym z wyżej wymienionych badań pacjenci przyjmujący 10 mg na dobę (wcześniej przyjmowali 5 mg na dobę przez tydzień) częściej odmawiali leczenia niż pacjenci przyjmujący 5 mg na dobę. W otwartej fazie badania wraz ze wzrostem dawki do 10 mg / dzień w ciągu 6 tygodni nablyudalisrezhe opisane działanie uboczne niż ich stopy szybko miareczkowania był taki sam, jak u uy traktowanych 5 mg / dzień.

Interakcje leków

Badania in vitro pokazują, że znaczna część leku jest związana z białkami osocza i może zastąpić inne leki (furosemid, warfaryna, digoksyna) z ich połączenia z białkami. Jednak, czy to zjawisko ma znaczenie kliniczne, pozostaje niejasne. Kwestia ta jest bardzo ważna, ponieważ wielu pacjentów z chorobą Alzheimera jednocześnie przyjmuje kilka leków. Chociaż producent donosi, że furosemid, warfaryna lub digoksyna nie mają wpływu na wiązanie donepezilu z albuminą, nie jest jasne, w jaki sposób zmienia się wpływ dopenezy u pacjentów z niedoborem pokarmowym lub kacheksją. Firma produkcyjna donosi także, że dopenezil nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne efekt warfaryny, teofiliny, digoksyny, cymetydyny, potwierdzając te dane stanowisko nie jest przewidziane. Ze względu na blokadę butylocholinesterazy możliwe jest działanie sukcynylocholiny. Leki hamujące CYP2D6 lub CYP3A4 mogą hamować metabolizm donepezylu, co prowadzi do wzrostu poziomu obu tych związków w surowicy. W przeciwieństwie do tego induktory CYP2D6 lub CYP3A4 mogą zwiększać eliminację donepezylu.

Dawkowanie i zastosowanie

Donepezil jest dostępny w tabletkach zawierających 5 mg i 10 mg chlorowodorku dopenesylu. Zaleca się rozpoczynać leczenie dawką 5 mg raz na dobę. Aby zminimalizować efekty uboczne, które występują na tle szczytowego stężenia leku, zwykle przepisuje się go wieczorem, podczas gdy szczytowe stężenie w osoczu spada w czasie snu. Wyniki badań klinicznych nie pozwalają jednoznacznie rozwiązać pytania, czy celowe jest zwiększenie dawki donepezylu z 5 do 10 mg na dobę. Chociaż nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w skuteczności tych dwóch dawek, odnotowano tendencję do wyższej skuteczności dawki 10 mg / dobę w porównaniu z dawką 5 mg / dobę. Pacjent i lekarz muszą wspólnie zdecydować, czy ma sens zwiększenie dawki leku do 10 mg / dobę. Okres pół-eliminacji wynosi 70 godzin, ale wskaźnik ten ustalono u osób młodych, a podobne badania nie były prowadzone u osób w podeszłym wieku. Ponieważ zmiany farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u pacjentów w podeszłym wieku mogą prowadzić do wydłużenia okresu półinfekcji leku, u pacjentów tej grupy wiekowej korzystne jest stosowanie dawki 5 mg / dobę. Doświadczenie pokazuje, że zwiększanie dawki od 5 mg do 10 mg na dobę powinno odbywać się nie wcześniej niż 4-6 tygodni, uważnie obserwując terapeutyczne i możliwe skutki uboczne.

[12], [13], [14], [15]

Galantamina

Konkurencyjny odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy, który nie wpływa na butyrylocholinoesterazę. Ponadto, ze względu na efekt allosteryczny, jest w stanie zwiększyć wrażliwość nikotynowych receptorów cholinergicznych. W wieloośrodkowych badaniach w USA i Europie wykazano, że lek w dawkach 16 mg / dobę i 24 mg / dobę poprawia skalę ADAS, odzwierciedlając stan mowy, pamięć i funkcje motoryczne. Działania niepożądane obserwowano u 13% pacjentów przyjmujących 16 mg / dobę iu 17% pacjentów przyjmujących 24 mg / dobę. Obecnie stosowanie leku w chorobie Alzheimera jest zatwierdzone przez FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmine

"Pseudo-odwracalny" inhibitor karbaminianu cholinoesterazy z selektywnym działaniem w rejonie hipokampu i kory mózgowej. W 26-tygodniowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu lek był skuteczniejszy niż placebo, mający korzystny wpływ na pamięć i inne funkcje poznawcze, a także codzienną aktywność pacjenta. Większe dawki (6-12 mg / dzień) miały bardziej znaczący wpływ niż niższe dawki (1-4 mg). Ostatni w jednym z badań skuteczności nie różnił się od placebo. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 1,5 mg 2 razy dziennie, następnie można ją kolejno zwiększyć do 3 mg 2 razy dziennie, 4,5 mg 2 razy dziennie, 6 mg 2 razy dziennie, biorąc pod uwagę efekt. Przerwa między wzrostem dawek powinna wynosić co najmniej 2-4 tygodnie. Działania niepożądane (w tym utrata masy ciała) obserwuje się u około połowy pacjentów przyjmujących duże dawki leku, aw 25% przypadków jest to konieczne.

Memantyna jest pochodną amantadyny, niekompatybilnym antagonistą receptora NMDA o niskim powinowactwie i modulatorem transferu glutaminergicznego. W podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badania wykazały, że u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego otępienia u pacjentów przyjmujących memantynę zauważyć spowolnienie progresji wady poznawczych, wzrost motywacji, aktywności ruchowej, niezależność domowych pacjentów i zmniejszyć obciążenie opiekunów dla nich. Początkowa dawka memantyny wynosi 5 mg / dobę, po tygodniu zwiększa się do 10 mg / dobę, po 2-3 tygodniach, z niewystarczającym działaniem - do 20 mg / dobę. W następnej dawce, jeśli to konieczne, można zwiększyć do 30 mg / dobę.

Eksperymentalne farmakologiczne podejście do leczenia choroby Alzheimera

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibitory cholinoesterazy

Physostigmine jest odwracalnym inhibitorem cholinesterazy o krótkim działaniu, wymagającym częstego podawania. Jego stosowanie jest ograniczone do częstych obwodowych efektów cholinergicznych, takich jak nudności i wymioty. Opracowano długo działającą postać fizostygminy do podawania doustnego, której skuteczność wykazano w badaniach klinicznych fazy III, ale z powodu częstych działań niepożądanych nie jest ona obecnie stosowana.

Eptastygmina jest długo działającą postacią fizostygminy (heptylifiostygminy), która miała pewien pozytywny wpływ na chorobę Alzheimera, chociaż krzywa dawka-odpowiedź miała odwrócony kształt litery "U". Ze względu na częste działania niepożądane z przewodu pokarmowego, a także doniesienie o przypadku agranulocytozy, lek nie jest zalecany do stosowania w chorobie Alzheimera.

Metionian jest nieodwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, podobnym w strukturze chemicznej do trującego gazu. Metionian blokuje acetylocholinoesterazę w znacznie większym stopniu niż butylocholinesteraza. Obecnie jest stosowany w leczeniu schistosomatozy. In vivo lek przekształca się w dichlorfos - długo działający inhibitor organicznej cholinoesterazy. Badania na zwierzętach laboratoryjnych i wczesne próby kliniczne dały obiecujące wyniki, ale z powodu toksyczności lek nie jest obecnie dopuszczony do stosowania w chorobie Alzheimera.

[28], [29]

Agoniści receptora muskarynowego

Do chwili obecnej zidentyfikowano pięć typów receptorów muskarynowych (M1-M5), zaangażowanych w kontrolę funkcji poznawczych i posturalnych. Receptory te są skoniugowane z białkiem G i znajdują się w mózgu i autonomicznym układzie nerwowym. Receptory M1 są najczęstsze w tych częściach mózgu, które są odpowiedzialne za pamięć i uczenie się, i nie mają wpływu na postęp choroby Alzheimera. Receptory M4 są szczególnie interesujące, ponieważ ich gęstość w korze mózgowej w chorobie Alzheimera wzrasta. Przy podawaniu ogólnoustrojowym agoniści receptora muskarynowego nie są w stanie naśladować normalnej stymulacji pulsowej receptorów, co prawdopodobnie jest przyczyną zmniejszenia ich wrażliwości (odczulania). Jednak, według niektórych źródeł, stymulacja toniczna receptorów może być ważna w procesach uwagi i czuwania. Badania kliniczne agonistów receptora muskarynowego wykazały, że mogą one mieć pozytywny wpływ. Jest możliwe, że leki te mogą być bardziej przydatne w późnym stadium choroby, gdy liczba presynaptycznych neuronów cholinergicznych jest znacząco zmniejszona lub w połączeniu z inhibitorami cholinesterazy.

Milamelin. Niespecyficzne częściowe agonistyczne receptory muskarynowe, poprawiające funkcje poznawcze w modelu laboratoryjnym. Lek jest dobrze tolerowany zarówno przez chorą, jak i chorą na chorobę Alzheimera. Milameliny Chociaż dawka wymagana do stymulowania ośrodkowego układu cholinergicznego, niższe dawki zapewnia aktywację obwodowym układzie cholinergicznym, przy stosowaniu leku objawy niepożądane, takie jak nudności, wymioty, skurcze brzucha, ból. Obecnie prowadzone jest wieloośrodkowe badanie milameliny w chorobie Alzheimera.

Xanomelin. Częściowy agonista receptorów M1 i M4. Badania wykazały ogólnie zadowalającą tolerancję leku, ale w wielu przypadkach ze względu na działania niepożądane ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego i niedociśnienia tętniczego lek musiał zostać anulowany. W badaniu fazy III wykazano pewien pozytywny wpływ kankomeliny na objawy "nienaukowe". Badano również formę do przezskórnego podawania preparatu.

Nikotyna

Nikotynowe receptory cholinergiczne również odgrywają ważną rolę w funkcjach poznawczych. Łącząc się z presynaptycznymi receptorami, nikotyna ułatwia uwalnianie acetylocholiny i innych neuroprzekaźników zaangażowanych w procesy uczenia się i pamięci. Na tej podstawie można założyć, że agoniści receptora nikotynowego mogą być skuteczne w chorobie Alzheimera.

Dzięki badaniom patomorfologicznym i neuroobrazowaniu czynnościowemu u pacjentów z chorobą Alzheimera liczba receptorów nikotynowych zmalała. Dzięki wyznaczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera nikotyny, zmniejszają liczbę inwazyjnych błędów. W leczeniu nikotyny odnotowano jej wpływ uboczny na stan afektywny. Nikotyna może być podawana przezskórnie lub dożylnie. Można przypuszczać, że wraz z postępem choroby skuteczność nikotyny zmniejszy się - równolegle ze spadkiem liczby i wrażliwości receptorów nikotynowych.

Mechanizmy śmierci neuronów. Perspektywy leczenia choroby Alzheimera są związane z rozwojem leków, które mogą wpływać na mechanizmy uszkodzenia i śmierci neuronów.

Inne środki wpływające na glukozę

Jak już wspomniano, wzmocnienie transmisji glutaminergicznej może sprzyjać rozwojowi apoptozy i śmierci komórkowej. Z tego powodu przy chorobie Alzheimera użyteczne mogą być aniracetam i ampakiny.

Aniracetam jest pochodną pirolidyny, która wpływa na metabotropowe i wrażliwe na AMPA receptory glutaminianu. Pozytywna modulacja tych receptorów może ułatwić transmisję cholinergiczną. U zwierząt laboratoryjnych i osób z zaburzeniami poznawczymi wywoływanymi doświadczalnie aniracetam poprawiał wyniki testów. Zdolność aniracetamu do pozytywnego wpływania na funkcje poznawcze pokazano również w niektórych badaniach klinicznych, ale wyniki te nie zostały potwierdzone przez innych autorów. Podczas przyjmowania leku obserwowano dezorientację, zmęczenie, niepokój, lęk, bezsenność i inne działania niepożądane, ale nie wymagały przerwania podawania leku. Lek nie miał znaczącego wpływu na czynność wątroby.

Ampakines. Zidentyfikowane w mózgu u pacjentów z chorobą Alzheimera, zmniejszenie liczby receptorów AMPA glugamate może prowadzić do naruszenia homeostazy wapnia i uszkodzenia neuronów. Ampakiny są w stanie zwiększyć aktywność receptorów AMPA i ułatwiać procesy uczenia się i pamięci poprzez wzmacnianie długotrwałego wzmacniania. Kontrolowane placebo badania kliniczne fazy II, przeprowadzone z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn, wykazały zdolność leków do poprawy natychmiastowej reprodukcji. Obecnie nadal bada się bezpieczeństwo i skuteczność ampakiny CX-516.

Środki zmniejszające stres oksydacyjny

Wolne utlenianie może powodować uszkodzenie neuronów w BA i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Co więcej, wolne rodniki mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu beta-amyloidu w chorobie Alzheimera (Pike, Cotman, 1996). W związku z tym leki przeciwutleniające mogą być skuteczne w astmie.

Witamina E i selegilina. Witamina E i selegilina mają działanie przeciwutleniające. W dwuletnim, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie wykazało, że u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą Alzheimera (zgodnie z Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), witaminę E (2000 IU / dzień) i selegelin (10 mg / dzień) indywidualnie i w połączeniu, oddzielne zdarzenia, których ofensywa służyła jako punkt odniesienia do oceny skuteczności: śmierć, umieszczenie w placówce opiekuńczej, utrata funkcji samoobsługowych. Nie ma zwiększenia efektu obserwowanego dla kombinacji selegelina i witaminę E. Żaden z leków lub ich kombinacji nie poprawy funkcji poznawczych w porównaniu bazowej lub indeksy u pacjentów otrzymujących placebo.

Idebenon. Idebenon w strukturze chemicznej jest zbliżony do ubichinonu - produktu pośredniego oksydacyjnej fosforylacji. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, idebenon w dawkach do 360 mg / dobę miał pozytywny efekt u pacjentów z chorobą Alzheimera. W przypadku pacjentów z idebenonu, po 6 i 12 miesiącach leczenia, oznaczony przez bardziej korzystnej oceny skali ADAS (w tym poznawczych podskali ADAS-cog) i najwyższy wynik w Clinical Global Impression niż u pacjentów otrzymujących placebo. Obecnie trwają badania kliniczne fazy idi-nonu III w Stanach Zjednoczonych.

Ekstrakty z rośliny Ginkgo biloba, prawdopodobnie posiadające działanie przeciwutleniające i antycholinesterazowe, były szeroko testowane w chorobie Alzheimera. Wiele badań wykazało, że mogą one mieć umiarkowany pozytywny wpływ na niektóre funkcje poznawcze, ale mają stosunkowo niewielki wpływ na stan ogólny. Konieczne są dalsze badania dotyczące skuteczności tych leków. Blokery kanału wapniowego. Ponieważ naruszenie homeostazy wapnia może być jednym z mechanizmów uszkodzeń i śmierci neuronów, przeprowadzono badania kliniczne blokerów kanału wapniowego (antagonistów wapnia) w chorobie Alzheimera.

Nimodypina. Według niektórych doniesień, nimodypina jest w stanie poprawić procesy uczenia się i pamięci u ludzi i zwierząt laboratoryjnych, chociaż wyniki te nie zostały potwierdzone przez innych autorów. Jest możliwe, że istnieje selektywna wrażliwość neuronów na pewną dawkę nimodypiny, w zależności od optymalnego poziomu wapnia w komórkach. Tak więc, w jednym badaniu u pacjentów z indeksami Alzheimera pamięci (nie innych funkcji poznawczych) ulepszonych po otrzymaniu nimodypina we względnie niskiej dawce (90 mg / dzień), podczas gdy w wyższych dawkach (180 mg / dzień) Działanie leku nie jest różniły się od efektu placebo.

Czynnik wzrostu nerwów

Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest substancją niezbędną do przeżycia, regeneracji i funkcjonowania neuronów cholinergicznych. NGF jest transportowany przez neurony w kierunku wstecznym i wiąże się z receptorami w przednim regionie podstawnym mózgu, hipokampu i korze mózgowej. Prowadzi to do zwiększenia syntezy acetylocholiny przez zwiększenie wytwarzania transferazy acetylocholinowej, enzymu, który zapewnia syntezę tego neuroprzekaźnika. Właściwości neuroprotekcyjne NGF ujawniono u naczelnych w eksperymencie z uszkodzeniem neuronów. W jednym z badań klinicznych u 3 pacjentów, którym wstrzyknięto wlew dożylny, nastąpił wzrost przepływu krwi w mózgu, poprawa pamięci werbalnej i zwiększenie gęstości receptorów nikotynowych. Wygląda na to, że NGF reguluje stan receptorów nikotynowych i jest w stanie zwiększyć metabolizm glukozy w mózgu. Ale ponieważ nie jest w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg, jej kliniczne zastosowanie jest ograniczone. Zastosowanie substancji, które mogą przenikać przez barierę krew-mózg i nasilać działanie endogennego NGF, może być skuteczne w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych.

Estrogeny

Estrogeny mogą zapobiegać odkładaniu się amyloidu w mózgu i przyczyniać się do przeżycia i wzrostu neuronów cholinergicznych. W małym badaniu kontrolowanym placebo podawanie 17-P-estradiolu przez 5 tygodni skutkuje zwiększoną uwagą i pamięcią werbalną. Dane epidemiologiczne pośrednio potwierdzają, że estrogeny mogą opóźnić wystąpienie choroby Alzheimera. Kiedy badanie prospektywne z dużej grupy kobiet, z których 12,5% biorących estrogenów terapii zastępczej po menopauzie, należy zauważyć, że kobiety przyjmujące estrogeny, choroba Alzheimera opracowane w późniejszym okresie życia niż kobiety, które nie biorą hormony. Względne ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera u kobiet, które nie przyjmowały estrogeny u kobiet po menopauzie, był trzy razy wyższy niż u kobiet przyjmujących estrogen terapię zastępczą - nawet po uwzględnieniu pochodzenia etnicznego, edukacji i genotypu aloesu. Dodatkowym potwierdzeniem pozytywnego wpływu estrogenów uzyskano w badaniu emerytowanych kobiet - zauważył, że kobiety, które biorą estrogen, ryzyko rozwoju choroby Alzheimera było niższe niż przyjemności, którzy nie otrzymali hormonalną terapię zastępczą. Dodatni wynik zależał od czasu podawania i dawki estrogenu. Kobiet cierpiących na chorobę Alzheimera, u pacjentów otrzymujących estrogeny znaczne zmniejszenie nasilenia aktywności wolnofalowego w EEG, zwiększenie mózgowego przepływu krwi w obszarze kory ruchowej i podstawowych części kory czołowej danych SPECT. U kobiet z chorobą Alzheimera, wzrost wyniku MMSE (Mini-Mental State Examination) odnotowano 3 i 6 tygodni po rozpoczęciu podawania estrogenu. Jednak dwa niedawne podwójnie ślepe próby kontrolowane placebo nie potwierdziły zdolności estrogenów do spowalniania postępu choroby Alzheimera.

[30], [31], [32], [33]

Leczenie skojarzone

Ponieważ patogeneza choroby Alzheimera wydaje się mieć charakter wieloczynnikowy, logiczne wydaje się zastosowanie do leczenia kilku leków. Możliwe, że w przyszłości w leczeniu choroby Alzheimera zastosuje się podejście łączone (multimodalne), podobne do tego, jakie jest obecnie stosowane w leczeniu nadciśnienia, chorób serca, raka, AIDS. Retrospektywna analiza wyników 30-tygodniowej próby stosowania takryny wykazała, że większa poprawa czynności i sprawności poznawczej odnotowano u kobiet, które jednocześnie przyjmowały estrogeny. Istnieją dowody na pozytywny wpływ kombinacji inhibitorów cholinoesterazy i memantyny glutaminergicznej. Jednak tylko prospektywne badanie kombinacji inhibitorów cholinoesterazy z estrogenami, memantyną lub innymi lekami ustali ich skuteczność i będzie zalecane jako standardowa terapia. Połączenie dwóch lub więcej leków nie zawsze prowadzi do zwiększonego efektu. Na przykład w teście witaminy E i selegiliny wykazano, że każdy z leków przekraczał placebo w wielu ocenianych wskaźnikach "nie-poznawczych", ale w przypadku kombinacji tych leków nie odnotowano żadnego dodatkowego efektu. Leczenie skojarzone choroby Alzheimera obejmuje nie tylko połączenie kilku leków, ale także połączenie terapii lekowej z wpływem na czynniki psychospołeczne w celu korekcji zaburzeń poznawczych i behawioralnych występujących w chorobie Alzheimera.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]