Demencja w chorobie Alzheimera - leczenie

Do tej pory FDA zatwierdziła cztery inhibitory acetylocholinoesterazy — takrynę, donepezil, rywastygminę i galantaminę — w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci choroby Alzheimera oraz antagonistę receptora glutaminianu NMDA — memantynę, w leczeniu ciężkiej postaci demencji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takryna (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna) była pierwszym inhibitorem cholinesterazy zatwierdzonym do stosowania w chorobie Alzheimera. Jest to działający centralnie, niekonkurencyjny, odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy. Chociaż lek został zsyntetyzowany w 1945 r., jego zdolność do hamowania acetylocholinoesterazy nie została rozpoznana aż do 1953 r. Takryna spowalnia postęp objawów u niektórych pacjentów z chorobą Alzheimera, ale osiągnięcie dawki terapeutycznej wymaga kilku miesięcy miareczkowania. Stosowanie takryny w chorobie Alzheimera jest ograniczone koniecznością dawkowania cztery razy dziennie i częstego monitorowania stężenia leku w surowicy, a także ryzykiem hepatotoksyczności i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Farmakokinetyka

Takryna jest dobrze wchłaniana z jelit, ale jej biodostępność może się zmniejszyć o 30-40%, gdy jest przyjmowana z jedzeniem. Stężenie leku w osoczu osiąga szczyt 1-2 godziny po podaniu doustnym. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są 24-36 godzin po rozpoczęciu regularnego podawania. Objętość dystrybucji takryny wynosi 300 l/kg, a okres półtrwania wynosi od 2 do 3 godzin. Lek jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy CYP1A2 HCYP2D6. Podlega hydroksylacji i koniugacji, tworząc 1-hydroksytakrynę. Ponieważ tylko bardzo niewielka ilość takryny jest wydalana przez nerki, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Farmakodynamika

Na podstawie działania farmakologicznego takryny można założyć, że jej działanie terapeutyczne wiąże się ze wzrostem stężenia acetylocholiny w mózgu. Związek między stężeniem takryny w osoczu a przyjętą dawką leku jest nieliniowy. Stężenia takryny w osoczu są dwukrotnie wyższe u kobiet niż u mężczyzn, prawdopodobnie z powodu niższej aktywności CYP1A2. Ponieważ składniki dymu tytoniowego indukują CYP1A2, poziom takryny w surowicy u palaczy jest o jedną trzecią niższy niż u osób niepalących. Klirens takryny nie jest zależny od wieku.

Badania kliniczne

Na uwagę zasługuje znaczna zmienność w metodologicznej poprawności różnych badań klinicznych oceniających skuteczność takryny w chorobie Alzheimera. Pierwsze badania wykazały obiecujące wyniki, ale nie były kontrolowane. Wyniki kolejnych badań w latach 80. były mieszane z powodu wad metodologicznych, w tym niewystarczających dawek lub niewystarczającego czasu trwania leczenia. Dopiero po dwóch dobrze zaprojektowanych 12- i 30-tygodniowych badaniach wykazujących skuteczność takryny lek został zatwierdzony do stosowania.

Problemy związane ze stosowaniem leku

Aby osiągnąć efekt terapeutyczny, dawka dobowa takryny powinna wynosić co najmniej 80 mg, a zwykle ponad 120 mg. Minimalny okres miareczkowania wymagany do osiągnięcia dawki 120 mg/dobę powinien wynosić co najmniej 12 tygodni. Jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego lub zwiększona aktywność aminotransferaz, okres miareczkowania może zostać wydłużony. Takrynę należy odstawić, jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy górną granicę normy o 5 razy. Jednak lek można wznowić po normalizacji poziomów aminotransferaz, ponieważ w takim przypadku znaczna liczba pacjentów może osiągnąć dawkę wyższą niż dawka początkowa przy wolniejszym miareczkowaniu. Podczas badań klinicznych nie odnotowano żadnych śmiertelnych skutków zapalenia wątroby. Takrynę należy stosować ostrożnie w przypadku nadkomorowych zaburzeń rytmu serca i wrzodów żołądka, ponieważ lek ten nasila aktywność układu przywspółczulnego.

Skutki uboczne

Najczęściej takryna powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Należą do nich niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, brak apetytu i bóle brzucha. Podczas przyjmowania leku konieczne jest regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz w celu terminowego wykrycia patologii wątroby, ale często pozostaje ona bezobjawowa. Chociaż częstość występowania wielu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących takrynę była podobna do ich częstości w grupie kontrolnej przyjmującej placebo, wycofanie się z badania było istotnie częściej obserwowane w grupie otrzymującej lek testowy.

Interakcje leków

Gdy takryna jest łączona z teofiliną lub cymetydyną, stężenie obu leków w surowicy wzrasta, ponieważ są one metabolizowane przez enzym CYP1A2. Takryna hamuje aktywność butylocholinoesterazy, enzymu, który zapewnia degradację sukcynylocholiny, dzięki czemu działanie środków zwiotczających mięśnie może być przedłużone.

[ 4 ]

Dawkowanie

Takrynę należy przepisać wyłącznie po dokładnym badaniu fizykalnym i określeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych. Leczenie rozpoczyna się od dawki 10 mg 4 razy dziennie, a następnie zwiększa się ją co 6 tygodni o 10 mg do dawki 40 mg 4 razy dziennie. Miareczkowanie może być ograniczone przez działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, podwyższone poziomy aminotransferaz lub inne zdarzenia niepożądane. Tolerancję można poprawić, przyjmując lek z jedzeniem, ale biodostępność zmniejsza się o 30–40%. Jeśli poziom aminotransferaz wzrośnie, dawki nie należy ponownie zwiększać i może być konieczne jej zmniejszenie. Jeśli takrynę odstawiono na dłużej niż 4 tygodnie, leczenie wznawia się w dawce 10 mg 4 razy dziennie.

Monitorowanie wątroby i ponowne podanie

Jeśli pacjent dobrze toleruje takrynę, bez znacznego wzrostu poziomu transaminaz wątrobowych (poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) nie przekraczają górnej granicy normy więcej niż 2-krotnie), zaleca się oznaczanie aktywności ALT raz na 2 tygodnie przez 16 tygodni, następnie raz w miesiącu przez 2 miesiące, a następnie raz na 3 miesiące. Jeśli poziom ALT przekracza górną granicę normy 2-3-krotnie, zaleca się wykonywanie tego badania co tydzień. Jeśli poziom ALT przekracza górną granicę normy 3-5-krotnie, dawkę takryny należy zmniejszyć do 40 mg na dobę i monitorować aktywność enzymów co tydzień. Gdy poziom ALT powróci do normy, można wznowić miareczkowanie dawki, a aktywność transaminaz należy oznaczać raz na 2 tygodnie. Jeśli poziom ALT przekracza górną granicę normy 5-krotnie, należy przerwać stosowanie leku i kontynuować monitorowanie pod kątem możliwych objawów toksycznego zapalenia wątroby. Jeśli rozwinie się żółtaczka (z całkowitym poziomem bilirubiny zwykle przekraczającym 3 mg/dl) lub objawy nadwrażliwości (np. gorączka), leczenie takryną należy trwale przerwać bez ponownego rozpoczynania. W badaniach nad hepatotoksycznym działaniem takryny 88% pacjentów było w stanie wznowić leczenie lekiem, a w 72% przypadków osiągnięto dawkę wyższą niż ta, przy której lek musiał zostać przerwany.

Po wznowieniu podawania takryny należy co tydzień mierzyć poziom enzymów w surowicy. Po powrocie aktywności aminotransferaz do normy, takrynę wznawia się w dawce 10 mg 4 razy dziennie. Po 6 tygodniach dawkę można zwiększyć, jeśli nie wystąpią żadne poważne skutki uboczne, a poziom aminotransferaz nie przekroczy trzykrotnie lub więcej razy górnej granicy normy. Po powrocie poziomu aminotransferaz do normy leczenie można wznowić, nawet jeśli poziom ALT był do 10 razy wyższy od górnej granicy normy. Jednak w przypadku nadwrażliwości na takrynę, objawiającej się eozynofilią lub ziarniniakowym zapaleniem wątroby, ponowne podanie leku jest niedozwolone.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Działanie lecznicze takryny

Takryna może wydłużyć przeżycie u pacjentów z chorobą Alzheimera i zmniejszyć potrzebę umieszczenia w zakładzie. Dwuletnia obserwacja 90% z 663 pacjentów w 30-tygodniowym badaniu klinicznym takryny wykazała, że osoby przyjmujące ponad 80 mg takryny dziennie rzadziej umierały lub były umieszczane w zakładzie niż osoby przyjmujące mniejsze dawki leku (współczynnik szans > 2,7). Chociaż brak grupy kontrolnej utrudnia uogólnianie wyników, zależność dawka-odpowiedź sprawia, że są one obiecujące.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Chlorowodorek donepezilu (2,3-dihydro-5,6-demetoksy-2[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-1H-inden-1-monohydrochlorek) jest drugim inhibitorem acetylocholinoesterazy zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych do stosowania w chorobie Alzheimera. Jego zalety w porównaniu z takryną obejmują możliwość podawania raz dziennie, brak znaczącej hepatotoksyczności i konieczność regularnego monitorowania aktywności enzymów w surowicy. Ponadto nie ma potrzeby długotrwałego miareczkowania dawki, a leczenie można rozpocząć natychmiast od dawki terapeutycznej. In vitro donepezil jest stosunkowo selektywny w blokowaniu acetylocholinoesterazy i ma mniejszy wpływ na butylocholinoesterazę.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym biodostępność donepezilu osiąga 100% i nie jest zmieniana przez spożycie pokarmu. Stężenie leku w osoczu osiąga szczyt po 3-4 godzinach od podania doustnego, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 12 l/kg. Donepezil wiąże się w 96% z białkami osocza, głównie albuminą (75%) i kwaśną alfa1-glikoproteiną (21%). Stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są po 15 dniach, podczas gdy możliwe jest 4-7-krotne zwiększenie stężeń donepezilu. Okres półeliminacji wynosi 70 godzin. Donepezil jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy CYP3D4 i CYP2D6 i ulega glukuronidacji. W rezultacie powstają dwa aktywne metabolity, dwa nieaktywne metabolity i wiele małych metabolitów - wszystkie są wydalane z moczem. Według producenta, w chorobach wątroby (np. niepostępującej marskości alkoholowej) klirens wątrobowy leku jest zmniejszony o 20% w porównaniu do osób zdrowych. W chorobach nerek klirens donepezilu nie ulega zmianie.

Farmakodynamika

Donepezil jest niekonkurencyjnym, odwracalnym inhibitorem hydrolizy acetylocholiny. Zatem głównie zwiększa synaptyczne stężenie tego neuroprzekaźnika w mózgu. Donepezil jest bardziej aktywnym inhibitorem acetylocholinoesterazy niż takryna i 1250 razy skuteczniejszym w blokowaniu acetylocholinoesterazy niż butylocholinoesteraza. Istnieje liniowa korelacja między dawką doustną (1-10 mg/dzień) a stężeniem leku w osoczu.

Badania kliniczne

Skuteczność w spowalnianiu postępu objawów AD została wykazana w kilku badaniach klinicznych. W 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z prawdopodobnym rozpoznaniem choroby Alzheimera, donepezil 5 mg/dzień spowodował znaczącą poprawę w skali ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano znaczącego efektu przy niższych dawkach (1 mg i 3 mg na dobę). W innym 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, donepezil 5 mg i 10 mg spowodował znaczącą poprawę w skali ADAS-Cog w porównaniu z placebo. Różnice między grupami 5 mg i 10 mg nie były statystycznie istotne. Podczas badania kontrolnego po 3-tygodniowym okresie wypłukiwania nie wykryto żadnego efektu terapeutycznego donepezilu. Pod koniec 12. tygodnia u pacjentów przyjmujących donepezil zaobserwowano także statystycznie istotną (w porównaniu z grupą placebo) poprawę w skali CIВIC-Plus, która pozwala ocenić opinię kliniczną lekarza na podstawie wyników rozmowy z pacjentem i jego opiekunem.

Skuteczność donepezilu została również wykazana w 30-tygodniowym badaniu oceniającym stan pacjentów przy użyciu skal ADAS i CIВIC-Plus. Pierwsze 24 tygodnie badania obejmowały aktywne leczenie i były zorganizowane zgodnie z zasadą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo; ostatnie 6 tygodni było okresem wypłukiwania zorganizowanym zgodnie z zasadą ślepej próby kontrolowanej placebo. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup, z których jedna otrzymywała donepezil w dawce 5 mg/dobę, druga - 10 mg/dobę (po tygodniu przyjmowania 5 mg/dobę), a trzecia - placebo. Pod koniec 24 tygodni odnotowano statystycznie istotną (w porównaniu z placebo) poprawę zgodnie ze skalami ADAS-Cog i CIВIC-Plus w obu grupach pacjentów przyjmujących donepezil. Nie było istotnych różnic między pacjentami przyjmującymi 5 mg i 10 mg donepezilu. Jednakże pod koniec 6-tygodniowego okresu ślepej próby wypłukiwania nie było istotnych różnic w ADAS-Cog między pacjentami przyjmującymi donepezil i placebo. Wskazuje to, że donepezil nie wpływa na przebieg choroby. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównawczych takryny i donepezilu, ale najwyższy stopień poprawy w ADAS-Cog z donepezilem był niższy niż z takryną.

Problemy związane ze stosowaniem leku

Donepezil nie ma działania hepatotoksycznego. Ponieważ donepezil nasila aktywność układu przywspółczulnego, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z nadkomorową arytmią serca, w tym zespołem chorego węzła zatokowego. Ze względu na działanie parasympatykomimetyczne, donepezil może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zwiększać kwasowość soku żołądkowego. Podczas leczenia donepezilem pacjenci przyjmujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i mający w wywiadzie chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy powinni być ściśle monitorowani ze względu na ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas przyjmowania 10 mg na dobę nudności, biegunka i wymioty występują częściej niż podczas przyjmowania 5 mg na dobę.

Skutki uboczne

Najczęstsze działania niepożądane donepezilu obejmują biegunkę, nudności, bezsenność, wymioty, skurcze, zmęczenie i anoreksję (Tabela 9.6). Są one zazwyczaj łagodne i ustępują po kontynuacji leczenia. Działania niepożądane występują częściej u kobiet i osób starszych. Nudności, biegunka i wymioty to najczęstsze działania niepożądane donepezilu prowadzące do przerwania leczenia. W jednym z cytowanych badań pacjenci przyjmujący 10 mg dziennie (po tygodniu przyjmowania 5 mg dziennie) częściej przerywali leczenie niż pacjenci przyjmujący 5 mg dziennie. W fazie otwartej badania, gdy dawkę zwiększono do 10 mg dziennie po 6 tygodniach, te działania niepożądane występowały rzadziej niż przy szybszym miareczkowaniu; ich częstość występowania była taka sama jak u pacjentów przyjmujących 5 mg dziennie.

Interakcje leków

Badania in vitro wykazują, że znaczna część przyjmowanego leku wiąże się z białkami osocza i może wypierać inne leki (furosemid, warfarynę, digoksynę) z ich wiązania z białkami. Jednak nie jest jasne, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne. To pytanie jest bardzo ważne, ponieważ wielu pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmuje jednocześnie kilka leków. Chociaż producent podaje, że wiązanie donepezilu z albuminą nie jest zakłócane przez furosemid, warfarynę lub digoksynę, nie jest jasne, jak zmienia się działanie donepezilu u pacjentów z niedoborami żywieniowymi lub wyniszczeniem. Producent podaje również, że donepezil nie ma istotnego wpływu farmakokinetycznego na działanie warfaryny, teofiliny, cymetydyny, digoksyny, chociaż nie podano danych potwierdzających to. Ze względu na blokadę butylocholinoesterazy działanie sukcynylocholiny może być nasilone. Leki hamujące CYP2D6 lub CYP3A4 mogą hamować metabolizm donepezilu, co powoduje zwiększenie stężenia obu związków w surowicy. Z drugiej strony induktory CYP2D6 lub CYP3A4 mogą zwiększać eliminację donepezilu.

Dawkowanie i sposób podawania

Donepezil jest dostępny w postaci tabletek zawierających 5 mg i 10 mg chlorowodorku donepezilu. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 5 mg raz na dobę. Aby zminimalizować działania niepożądane występujące podczas szczytowych stężeń leku, lek jest zwykle podawany wieczorem, a szczytowe stężenia w osoczu występują podczas snu. Wyniki badań klinicznych nie pozwalają na udzielenie jednoznacznej odpowiedzi, czy wskazane jest zwiększenie dawki donepezilu z 5 do 10 mg na dobę. Chociaż nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w skuteczności tych dwóch dawek, odnotowano tendencję do wyższej skuteczności dawki 10 mg/dobę w porównaniu z dawką 5 mg/dobę. Pacjent i lekarz powinni wspólnie zdecydować, czy właściwe jest zwiększenie dawki do 10 mg/dobę. Okres półtrwania wynosi 70 godzin, ale wskaźnik ten określono u osób młodych, a podobnych badań nie przeprowadzono u osób starszych. Ponieważ zmiany farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u pacjentów w podeszłym wieku mogą prowadzić do wydłużenia okresu półeliminacji leku, u pacjentów w tej kategorii wiekowej preferowane jest stosowanie dawki 5 mg/dobę. Doświadczenie pokazuje, że zwiększenie dawki z 5 mg do 10 mg na dobę powinno być przeprowadzone nie wcześniej niż po 4-6 tygodniach, uważnie monitorując działanie terapeutyczne i możliwe działania niepożądane.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamina

Konkurencyjny odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy, który nie wpływa na butyrylocholinoesterazę. Ponadto, dzięki efektowi allosterycznemu, jest w stanie zwiększyć wrażliwość receptorów cholinergicznych nikotynowych. Wieloośrodkowe badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Europie wykazały, że lek w dawkach 16 mg/dobę i 24 mg/dobę poprawia wyniki ADAS odzwierciedlające stan mowy, pamięci i funkcji motorycznych. Działania niepożądane odnotowano u 13% pacjentów przyjmujących 16 mg/dobę i u 17% pacjentów przyjmujących 24 mg/dobę. Obecnie stosowanie leku w chorobie Alzheimera jest zatwierdzone przez FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rywastygmina

„Pseudo-nieodwracalny” inhibitor karbaminianowej cholinesterazy o selektywnym działaniu w hipokampie i korze mózgowej. W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu lek był skuteczniejszy od placebo, wywierając korzystny wpływ na pamięć i inne funkcje poznawcze, a także codzienne czynności pacjenta. Wyższe dawki (6-12 mg/dobę) miały bardziej znaczący wpływ niż niższe dawki (1-4 mg). Te ostatnie nie różniły się skutecznością od placebo w jednym badaniu. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 1,5 mg dwa razy dziennie, następnie biorąc pod uwagę efekt, można ją sukcesywnie zwiększać do 3 mg dwa razy dziennie, 4,5 mg dwa razy dziennie, 6 mg dwa razy dziennie. Odstęp między zwiększaniem dawki powinien wynosić co najmniej 2-4 tygodnie. Działania niepożądane (w tym utrata masy ciała) występują u około połowy pacjentów przyjmujących duże dawki leku, a w 25% przypadków wymagają jego odstawienia.

Memantyna jest pochodną amantadyny, antagonistą receptora NMDA o niskim powinowactwie i niekompetycyjnym oraz modulatorem transmisji glutaminergicznej. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania wykazały, że u pacjentów z chorobą Alzheimera z umiarkowaną do ciężkiej demencją leczenie memantyną spowalnia postęp zaburzeń poznawczych, zwiększa motywację, aktywność motoryczną i niezależność w życiu codziennym oraz zmniejsza obciążenie opiekunów. Początkowa dawka memantyny wynosi 5 mg/dobę, którą zwiększa się do 10 mg/dobę po tygodniu i do 20 mg/dobę po 2-3 tygodniach, jeśli efekt jest niewystarczający. Następnie dawkę można zwiększyć do 30 mg/dobę, jeśli jest to konieczne.

Eksperymentalne podejścia farmakologiczne do leczenia choroby Alzheimera

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibitory cholinesterazy

Fizostygmina jest krótko działającym, odwracalnym inhibitorem cholinesterazy, który wymaga częstego dawkowania. Jego stosowanie jest ograniczone przez częste obwodowe działania cholinergiczne, takie jak nudności i wymioty. Opracowano długo działającą doustną postać fizostygminy, która okazała się skuteczna w badaniach klinicznych fazy III, ale nie jest już stosowana ze względu na częste działania niepożądane.

Eptastygmina jest długo działającą formą fizostygminy (heptylfizostygminy), która wykazała pewne korzyści w chorobie Alzheimera, chociaż krzywa dawka-odpowiedź miała kształt odwróconej litery U. Ze względu na częste działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i zgłoszony przypadek agranulocytozy, lek nie jest zalecany do stosowania w chorobie Alzheimera.

Metrifonat jest nieodwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, podobnym w strukturze chemicznej do gazów trujących. Metrifonat blokuje acetylocholinoesterazę w znacznie większym stopniu niż butylocholinoesteraza. Obecnie jest stosowany w leczeniu schistosomatozy. In vivo lek jest przekształcany w dichlorfos, długo działający organiczny inhibitor cholinoesterazy. Badania na zwierzętach i wczesne badania kliniczne wykazały obiecujące wyniki, ale ze względu na toksyczność lek nie jest obecnie zatwierdzony do stosowania w chorobie Alzheimera.

[ 27 ], [ 28 ]

Agoniści receptora muskarynowego

Do tej pory zidentyfikowano pięć typów receptorów muskarynowych (M1–M5), które biorą udział w kontroli funkcji poznawczych i posturalnych. Receptory te są sprzężone z białkiem G i występują w mózgu i autonomicznym układzie nerwowym. Receptory M1 występują najczęściej w obszarach mózgu odpowiedzialnych za pamięć i uczenie się i nie są dotknięte postępem choroby Alzheimera. Receptory M4 są szczególnie interesujące, ponieważ ich gęstość w korze mózgowej wzrasta w chorobie Alzheimera. Podawane ogólnoustrojowo agonisty receptorów muskarynowych nie są w stanie naśladować normalnej stymulacji pulsacyjnej receptorów, co jest prawdopodobnym powodem ich zmniejszonej wrażliwości (odwrażliwienia). Jednak według niektórych danych toniczna stymulacja receptorów może mieć znaczenie w procesach uwagi i utrzymywania czuwania. Badania kliniczne agonistów receptorów muskarynowych wykazały, że mogą one mieć pozytywny wpływ. Możliwe, że leki te będą bardziej przydatne w późnym stadium choroby, gdy liczba presynaptycznych neuronów cholinergicznych jest znacznie zmniejszona lub w połączeniu z inhibitorami cholinesterazy.

Milamelin. Niespecyficzny częściowy agonista receptorów muskarynowych, który poprawia funkcje poznawcze w modelu laboratoryjnym. Lek jest dobrze tolerowany zarówno przez osoby zdrowe, jak i pacjentów z chorobą Alzheimera. Chociaż dawka milamelin wymagana do stymulacji ośrodkowego układu cholinergicznego jest niższa od dawki zapewniającej aktywację obwodowego układu cholinergicznego, możliwe są działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i bolesne skurcze brzucha podczas stosowania leku. Obecnie trwają wieloośrodkowe badania milamelin w chorobie Alzheimera.

Xanomelina. Częściowy agonista receptorów M1 i M4. Badania wykazały ogólnie zadowalającą tolerancję leku, ale w niektórych przypadkach lek musiał zostać przerwany z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i niedociśnienia tętniczego. Badanie fazy III wykazało pewien pozytywny wpływ xanomeliny na objawy „niepoznawcze”. Badano również transdermalną formę leku.

Nikotyna

Receptory nikotynowe acetylocholiny odgrywają również ważną rolę w funkcjach poznawczych. Poprzez wiązanie się z receptorami presynaptycznymi nikotyna ułatwia uwalnianie acetylocholiny i innych neuroprzekaźników zaangażowanych w uczenie się i pamięć. Na tej podstawie można założyć, że agonisty receptorów nikotynowych mogą być skuteczne w chorobie Alzheimera.

Badania patomorfologiczne i funkcjonalne neuroobrazowanie wykazały zmniejszenie liczby receptorów nikotynowych u pacjentów z chorobą Alzheimera. Gdy pacjentom z chorobą Alzheimera przepisuje się nikotynę, zmniejsza się liczba błędów intruzji. Gdy leczy się ją nikotyną, odnotowuje się jej skutki uboczne na stan afektywny. Nikotynę można podawać przezskórnie lub dożylnie. Można założyć, że w miarę postępu choroby skuteczność nikotyny będzie się zmniejszać - równolegle ze spadkiem liczby i wrażliwości receptorów nikotynowych.

Mechanizmy śmierci neuronów. Perspektywy leczenia choroby Alzheimera wiążą się z opracowaniem leków, które mogą wpływać na mechanizmy uszkodzenia i śmierci neuronów.

Inne czynniki wpływające na transmisję glutaminianu

Jak wspomniano, zwiększona transmisja glutaminergiczna może promować apoptozę i śmierć komórek. Z tego powodu aniracetam i ampakiny mogą być przydatne w chorobie Alzheimera.

Aniracetam jest pochodną pirolidyny, która wpływa na receptory metabotropowe i wrażliwe na AMPA glutaminianu. Pozytywna modulacja tych receptorów może ułatwiać transmisję cholinergiczną. U zwierząt laboratoryjnych i ludzi z eksperymentalnie wywołanym upośledzeniem funkcji poznawczych aniracetam poprawił wyniki testów. Zdolność aniracetamu do pozytywnego wpływu na funkcje poznawcze została również wykazana w niektórych badaniach klinicznych, ale wyniki te nie zostały potwierdzone przez innych autorów. Podczas przyjmowania leku obserwowano dezorientację, zmęczenie, lęk, niepokój, bezsenność i niektóre inne działania niepożądane, ale nie wymagały one przerwania stosowania leku. Lek nie miał znaczącego wpływu na czynność wątroby.

Ampakiny. Zmniejszenie liczby receptorów glutaminianu AMPA w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera może prowadzić do zaburzenia homeostazy wapnia i uszkodzenia neuronów. Ampakiny mogą zwiększać aktywność receptorów AMPA i ułatwiać procesy uczenia się i zapamiętywania poprzez wzmacnianie długotrwałego wzmocnienia. Kontrolowane placebo badania kliniczne fazy II ampakiny przeprowadzone u zdrowych dorosłych mężczyzn wykazały zdolność leków do poprawy natychmiastowego przypominania. Obecnie badane jest bezpieczeństwo i skuteczność ampakiny CX-516.

Środki redukujące stres oksydacyjny

Utlenianie wolnych rodników może być przyczyną uszkodzenia neuronów w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Ponadto wolne rodniki mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu beta-amyloidu w chorobie Alzheimera (Pike, Cotman, 1996). W związku z tym leki antyoksydacyjne mogą być skuteczne w chorobie Alzheimera.

Witamina E i selegilina. Witamina E i selegilina mają działanie antyoksydacyjne. Dwuletnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie wykazało, że u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Alzheimera (mierzoną za pomocą Clinical Dementia Rating Scale), witamina E (2000 IU/dzień) i selegilina (10 mg/dzień), same i w połączeniu, opóźniały niektóre zdarzenia, które służyły jako punkty odniesienia przy ocenie skuteczności: śmierć, umieszczenie w domu opieki i utratę funkcji samoobsługowych. Jednak nie zaobserwowano poprawy efektu w przypadku połączenia selegiliny i witaminy E. Ani lek, ani połączenie nie poprawiły funkcji poznawczych w porównaniu z wartością wyjściową lub placebo.

Idebenon. Idebenon jest chemicznie podobny do ubichinonu, produktu pośredniego fosforylacji oksydacyjnej. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, idebenon w dawkach do 360 mg/dzień miał pozytywny wpływ na pacjentów z chorobą Alzheimera. Pacjenci przyjmujący idebenon wykazywali korzystniejsze wyniki w skali ADAS (w tym podskalę poznawczą ADAS-Cog) i wyższy wynik w skali Clinical Global Impression po 6 i 12 miesiącach leczenia niż pacjenci przyjmujący placebo. W Stanach Zjednoczonych trwają obecnie badania kliniczne III fazy idebenonu.

Wyciągi z rośliny Ginkgo biloba, prawdopodobnie posiadające działanie antyoksydacyjne i antycholesterazy, były szeroko testowane w chorobie Alzheimera. Kilka badań wykazało, że mogą mieć umiarkowany pozytywny wpływ na niektóre funkcje poznawcze, ale mają stosunkowo niewielki wpływ na ogólny stan. Potrzebne są dalsze badania nad skutecznością tych leków. Blokery kanałów wapniowych. Ponieważ zaburzenie homeostazy wapnia może być jednym z mechanizmów uszkodzenia i obumierania neuronów, przeprowadzono badania kliniczne blokerów kanałów wapniowych (antagonistów wapnia) w chorobie Alzheimera.

Nimodipina. Nimodipina poprawia uczenie się i pamięć u ludzi i zwierząt laboratoryjnych, chociaż wyniki te nie zostały potwierdzone przez innych autorów. Możliwe, że neurony są selektywnie wrażliwe na daną dawkę nimodipiny, w zależności od optymalnego poziomu wapnia w komórkach. Tak więc w jednym badaniu u pacjentów z chorobą Alzheimera, wydajność pamięci (ale nie inne funkcje poznawcze) poprawiła się, gdy przyjmowali nimodipinę w stosunkowo niskiej dawce (90 mg/dzień), podczas gdy w wyższej dawce (180 mg/dzień) działanie leku nie różniło się od działania placebo.

Czynnik wzrostu nerwów

Czynnik wzrostu nerwów (NGF) jest substancją niezbędną do przeżycia, regeneracji i funkcjonowania neuronów cholinergicznych. NGF jest transportowany przez neurony w kierunku wstecznym i wiąże się z receptorami w przedniej części podstawy mózgu, hipokampie i korze mózgowej. Prowadzi to do wzrostu syntezy acetylocholiny ze względu na zwiększoną produkcję acetylocholiny transferazy, enzymu, który zapewnia syntezę tego neuroprzekaźnika. Neuroprotekcyjne właściwości NGF zostały ujawnione u naczelnych w eksperymencie z uszkodzeniem neuronów. W jednym z badań klinicznych zauważono wzrost przepływu krwi przez mózg, poprawę pamięci werbalnej i wzrost gęstości receptorów nikotynowych u 3 pacjentów, którym podano NGF dokomorowo. Najwyraźniej NGF reguluje stan receptorów nikotynowych i jest w stanie zwiększyć metabolizm glukozy w mózgu. Jednak ponieważ nie jest w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg, jego kliniczne zastosowanie jest ograniczone. Zastosowanie substancji, które mogą przenikać przez barierę krew-mózg i wzmacniać działanie endogennego NGF, może być skuteczne w leczeniu choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych.

Estrogeny

Estrogeny mogą zapobiegać odkładaniu się amyloidu w mózgu i promować przeżycie i wzrost neuronów cholinergicznych. Niewielkie badanie kontrolowane placebo wykazało, że przyjmowanie 17-P-estradiolu przez 5 tygodni poprawiło uwagę i pamięć werbalną. Dane epidemiologiczne pośrednio potwierdzają, że estrogeny mogą opóźniać wystąpienie choroby Alzheimera. W prospektywnym badaniu dużej grupy kobiet, z których 12,5% przyjmowało estrogeny jako terapię zastępczą po menopauzie, zauważono, że kobiety przyjmujące estrogeny rozwijały chorobę Alzheimera w późniejszym wieku niż kobiety, które nie przyjmowały hormonów. Względne ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera u kobiet, które nie przyjmowały estrogenów po menopauzie, było trzykrotnie wyższe niż u kobiet, które przyjmowały estrogeny jako terapię zastępczą, nawet po uwzględnieniu pochodzenia etnicznego, wykształcenia i genotypu ALOE. Dodatkowe potwierdzenie pozytywnego wpływu estrogenów uzyskano w badaniu kobiet na emeryturze: zauważono, że kobiety przyjmujące estrogeny miały mniejsze ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera niż te, które nie otrzymywały terapii hormonalnej. Pozytywny wynik zależał od czasu stosowania i dawki estrogenu. U kobiet z chorobą Alzheimera podczas przyjmowania estrogenów zauważono zmniejszenie nasilenia aktywności fal wolnych w EEG i zwiększenie przepływu krwi w korze ruchowej i korze czołowej podstawy zgodnie z danymi SPECT. U kobiet z chorobą Alzheimera wyniki Mini-Mental State Examination (MMSE) wzrosły po 3 i 6 tygodniach od rozpoczęcia stosowania estrogenu. Jednak dwa ostatnie badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, nie potwierdziły, że estrogen spowalnia postęp choroby Alzheimera.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Leczenie skojarzone

Ponieważ patogeneza choroby Alzheimera jest najwyraźniej wieloczynnikowa, wydaje się logiczne stosowanie kombinacji kilku leków w jej leczeniu. Możliwe, że w przyszłości w leczeniu choroby Alzheimera będzie stosowane podejście łączone (multimodalne), podobne do tego, które jest obecnie stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, chorób serca, raka i AIDS. Retrospektywna analiza wyników 30-tygodniowego badania takryny wykazała, że u kobiet, które jednocześnie przyjmowały estrogeny, zaobserwowano bardziej znaczącą poprawę wskaźników funkcjonalnych i poznawczych. Istnieją dowody na pozytywny efekt połączenia inhibitorów cholinesterazy i leku glutaminergicznego memantyny. Jednak tylko prospektywne badanie połączeń inhibitorów cholinesterazy z estrogenami, memantyną lub innymi lekami pozwoli nam ustalić ich skuteczność i zalecić je jako standardową terapię. Połączenie dwóch lub więcej leków nie zawsze prowadzi do zwiększonego efektu. Na przykład badanie witaminy E i selegiliny wykazało, że każdy lek był lepszy od placebo w szeregu „niepoznawczych” miar, ale nie zaobserwowano żadnych dodatkowych korzyści, gdy leki były łączone. Terapia skojarzona w chorobie Alzheimera obejmuje nie tylko łączenie kilku leków, ale także łączenie terapii lekowej z interwencjami psychospołecznymi w celu skorygowania zaburzeń poznawczych i behawioralnych występujących w chorobie Alzheimera.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]