Demencja w chorobie Alzheimera - co się dzieje?

Makroskopowe zmiany w chorobie Alzheimera obejmują rozproszony zanik mózgu ze zmniejszeniem objętości zwojów i poszerzeniem bruzd. Badanie patomorfologiczne pacjentów z chorobą Alzheimera ujawnia blaszki starcze, splątki neurofibrylarne i zmniejszenie liczby neuronów. Podobne zmiany są możliwe w normalnym starzeniu się mózgu, ale choroba Alzheimera charakteryzuje się ich ilościową ekspresją i lokalizacją, które mają znaczenie diagnostyczne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Układy cholinergiczne

W chorobie Alzheimera zaburzone jest funkcjonowanie układów cholinergicznych w mózgu. Stwierdzono ujemną korelację między pośmiertną aktywnością acetylocholiny transferazy (enzymu odpowiedzialnego za syntezę acetylocholiny) a ciężkością demencji określaną za pomocą specjalnych skal na krótko przed śmiercią. W chorobie Alzheimera odnotowano selektywną śmierć neuronów cholinergicznych. Negatywny wpływ leków antycholinergicznych na wykonywanie testów pamięciowych stwierdzono zarówno u zwierząt laboratoryjnych, jak i u ludzi. Jednocześnie podawanie leków wzmacniających aktywność cholinergiczną prowadziło do poprawy wyników testów u zwierząt laboratoryjnych i ludzi ze zmianami strukturalnymi w mózgu lub narażonych na leki antycholinergiczne. Rolę osłabionej aktywności układu cholinergicznego w patogenezie choroby Alzheimera potwierdzają również pozytywne wyniki badań klinicznych inhibitorów cholinesterazy, enzymu zapewniającego metaboliczną degradację acetylocholiny.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Układy adrenergiczne

Zmiany neurochemiczne w chorobie Alzheimera są złożone. Zmiany w aktywności cholinergicznej mogą być potęgowane przez dysfunkcję innych układów neuroprzekaźników. Klonidyna, będąc agonistą presynaptycznych receptorów alfa2-adrenergicznych, może zaburzać funkcję kory czołowej. Antagoniści receptorów alfa2-adrenergicznych (np. idazoksan) zwiększają uwalnianie noradrenaliny poprzez blokowanie receptorów presynaptycznych. Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory cholinesterazy zwiększają zdolność uczenia się, a blokada presynaptycznych receptorów alfa2-adrenergicznych może potęgować ten efekt. Tak więc, zauważono wzrost zdolności uczenia się u zwierząt laboratoryjnych, którym podano dawkę podprogową inhibitorów acetylocholinoesterazy w połączeniu z antagonistami receptorów alfa2-adrenergicznych. Badania kliniczne tej kombinacji leków są obecnie w toku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mechanizmy śmierci neuronów

Aminokwasy pobudzające

Aminokwasy pobudzające (EAA) mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie choroby Alzheimera. Ustalono, że apoptoza (programowana śmierć komórek) może wynikać ze zwiększonej aktywności układów glutaminergicznych mózgu. Wysokie stężenia glutaminianu i asparaginianu wykrywa się w hipokampie, projekcjach korowo-korowych i korowo-prążkowiowych. Aktywacja receptorów glutaminianu prowadzi do długotrwałego wzmocnienia, które może leżeć u podstaw powstawania śladów pamięciowych. Nadmierna stymulacja tych receptorów może powodować efekt neurotoksyczny. Zidentyfikowano trzy typy jonotropowych receptorów EAA: NMDA, AMPA i ikainian. Receptory NMDA, które odgrywają ważną rolę w procesach zapamiętywania i uczenia się, mogą być stymulowane przez glutaminian i asparaginian, podczas gdy sam NMDA jest chemicznym analogiem kwasu glutaminowego. Efekt stymulacji receptora NMDA przez glutaminian jest allosterycznie modulowany przez miejsca receptorowe, które oddziałują z poliaminą i glicyną. Kanał wapniowy związany z receptorem NMDA jest blokowany przez jony magnezu w sposób zależny od napięcia. Antagoniści receptora NMDA, którzy działają dopiero po aktywacji receptora, mają również miejsce wiązania w kanale jonowym. Neuroprotekcyjne właściwości antagonistów receptora NMDA i AMPA zostały wykazane u zwierząt laboratoryjnych.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Stres oksydacyjny

Utlenianie z powstawaniem wolnych rodników może być odpowiedzialne, przynajmniej częściowo, za uszkodzenie neuronów w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Sugeruje się, że toksyczne działanie B-amyloidu w chorobie Alzheimera jest pośredniczone przez wolne rodniki. Zmiatacze wolnych rodników i inne leki, które hamują uszkodzenia oksydacyjne neuronów (np. leki immunosupresyjne, które hamują transkrypcję czynników zaangażowanych w proces neurodegeneracyjny) mogą odgrywać rolę w leczeniu choroby Alzheimera w przyszłości.

Wapń

Wapń jest chemicznym przekaźnikiem, który odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu neuronów. Ponadto uszkodzenie neuronów może być spowodowane zaburzeniem homeostazy wapnia. W badaniach przeprowadzonych zarówno na zwierzętach laboratoryjnych, jak i na ludziach wykazano, że nimodipina (ale nie inne blokery kanału wapniowego) poprawia pamięć i uczenie się.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Zapalenie

Udział mechanizmów zapalnych w patogenezie choroby Alzheimera potwierdzają dane epidemiologiczne, wykrywanie czynników zapalnych w obszarach neurodegeneracji, a także dane uzyskane in vitro i na zwierzętach laboratoryjnych. W ten sposób ustalono, że choroba Alzheimera występuje rzadziej u pacjentów, którzy przez długi czas przyjmowali niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także u tych leczonych na reumatoidalne zapalenie stawów. Badanie prospektywne w Baltimore (USA) wykazało niższe ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera u osób przyjmujących NLPZ przez ponad 2 lata w porównaniu z grupą kontrolną w tym samym wieku, a im dłużej przyjmowali NLPZ, tym mniejsze ryzyko zachorowania. Ponadto u niezgodnych par bliźniąt zagrożonych chorobą Alzheimera stosowanie NLPZ zmniejszało ryzyko zachorowania i opóźniało moment jej ujawnienia.

Wśród markerów procesu zapalnego w obszarach neurodegeneracji w chorobie Alzheimera wykrywane są interleukiny IL-1 i IL-6, aktywowane mikrogleje, Clq (wczesny składnik kaskady dopełniacza) i odczynniki fazy ostrej. Badania na hodowlach tkankowych in vitro i na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają koncepcję, że czynniki zapalne mogą uczestniczyć w patogenezie AD. Na przykład w transgenicznym modelu myszy wykazano, że zwiększona produkcja IL-6 jest związana z rozwojem neurodegeneracji, a toksyczność β-amyloidu jest wzmacniana przez Clq, który wchodzi z nim w interakcję i promuje jego agregację. W różnych hodowlach komórkowych IL-2 zwiększa produkcję białka prekursorowego amyloidu i wzmacnia toksyczne działanie β-amyloidu 1-42.

Metabolizm białka amyloidu

Zgodnie z hipotezą kaskady amyloidu zaproponowaną przez Selkoe, powstawanie amyloidu jest początkowym etapem patogenezy choroby Alzheimera. Blaszki neurytyczne zawierające amyloid występują w chorobie Alzheimera w tych obszarach mózgu, które są zaangażowane w procesy pamięci, a gęstość tych blaszek jest proporcjonalna do ciężkości upośledzenia funkcji poznawczych. Ponadto mutacje genetyczne leżące u podstaw choroby Alzheimera są związane ze zwiększoną produkcją i odkładaniem się amyloidu. Ponadto pacjenci z zespołem Downa, u których rozwija się choroba Alzheimera w wieku 50 lat, mają złogi amyloidu w mózgu we wczesnym wieku - na długo przed rozwojem innych zmian patomorfologicznych charakterystycznych dla choroby Alzheimera. In vitro beta-amyloid uszkadza neurony, aktywuje mikroglej i procesy zapalne, a blokada powstawania β-amyloidu zapobiega toksycznemu działaniu. Transgeniczne myszy, którym podano zmutowany ludzki gen dla białka prekursorowego amyloidu, rozwijają wiele patologicznych cech choroby Alzheimera. Z farmakologicznego punktu widzenia początkowy etap kaskady amyloidu jest potencjalnym celem interwencji terapeutycznej w chorobie Alzheimera.

Metabolizm białka tau

Splątki neurofibrylarne są kolejnym charakterystycznym markerem histopatologicznym choroby Alzheimera, ale występują również w wielu innych chorobach neurodegeneracyjnych. Splątki składają się z parzystych włókienek utworzonych w wyniku patologicznej agregacji białka tau. Występują głównie w aksonach. Patologiczna fosforylacja białka tau może zaburzyć stabilność układu mikrotubul i uczestniczyć w tworzeniu splątków. Zfosforylowane białko tau wykrywa się w hipokampie, korze ciemieniowej i czołowej, czyli w obszarach dotkniętych chorobą Alzheimera. Leki wpływające na metabolizm białka tau mogą chronić neurony przed zniszczeniem związanym z tworzeniem się splątków.

Genetyka i biologia molekularna

Niektóre przypadki choroby Alzheimera są związane z mutacjami w genach kodujących presenilinę-1, presenilinę-2 i białko prekursorowe amyloidu. Inne genotypy, takie jak APOE-e4, są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera. Istnieją trzy allele genu apolipoproteiny E (APOE), zlokalizowane na chromosomie 19: APOE-e2, APOE-e3 i APOE-e4. Allel APOE-e4 występuje ze zwiększoną częstością u osób starszych umieszczonych w domach opieki. W niektórych badaniach obecność allelu APOE-e4 u pacjentów z późną postacią choroby Alzheimera była związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby, wcześniejszym wiekiem zgonu i cięższym przebiegiem choroby, ale dane te nie zostały potwierdzone przez innych badaczy.