Demencja w chorobie Alzheimera: co się dzieje?

Zmiany makroskopowe w chorobie Alzheimera obejmują rozproszony zanik mózgu ze zmniejszeniem objętości zwojów i poszerzeniem bruzd. W badaniu patohistologicznym u pacjentów z chorobą Alzheimera zdiagnozowano płytki starcze, kłębuszki neurofibrylarne i zmniejszenie liczby neuronów. Podobne zmiany są możliwe i przy normalnym starzeniu mózgu, ale w przypadku choroby Alzheimera charakteryzują się ich ilościową ekspresją i lokalizacją, które mają znaczenie diagnostyczne.

[1], [2], [3], [4]

Układy cholinergiczne

Choroba Alzheimera w mózgu zaburza funkcjonowanie układów cholinergicznych. Nie było ujemną korelację między wartościami aktywności acetylotransferazy pośmiertnym (enzym odpowiedzialny za syntezę acetylocholiny) i ciężkości demencji, jak ustalono za pomocą specjalnych wag krótko przed śmiercią. Choroba Alzheimera oznaczała selektywną śmierć neuronów cholinergicznych. Zarówno u zwierząt laboratoryjnych, jak i u ludzi wykazano negatywny wpływ środków antycholinergicznych na wyniki testów oceniających pamięć. Jednocześnie przydział środków wzmacniających działanie cholinergiczne powodowało polepszenie wyników prób przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych i ludzi ze zmianami strukturalnymi w mózgu lub narażonych leki antycholinergiczne. Rola osłabienia aktywności układów cholinergicznych w patogenezie choroby Alzheimera jest potwierdzona pozytywnymi wynikami badań klinicznych inhibitorów cholinoesterazy, enzymu, który zapewnia metaboliczną degradację acetylocholiny.

[5], [6], [7], [8],

Systemy adrenergiczne

Zmiany neurochemiczne w chorobie Alzheimera są złożone. Zmiany w aktywności cholinergicznej mogą być nasilone przez dysfunkcję innych układów neuroprzekaźników. Klonidyna, będąc agonistą presynaptycznych receptorów alfa 2-adrenergicznych, jest w stanie zakłócić funkcję kory czołowej. Antagoniści alfa-2-adrenergiczni (np. Idazoksan) zwiększają uwalnianie noradrenaliny poprzez blokowanie receptorów presynaptycznych. Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory cholinesterazy zwiększają zdolność uczenia się, a blokada presynaptycznych receptorów alfa 2-adrenergicznych może nasilać ten efekt. W ten sposób zaobserwowano wzrost zdolności uczenia się zwierząt laboratoryjnych, którym podawano podprogową dawkę inhibitorów acetylocholinoesterazy w połączeniu z antagonistami receptorów alfa2-adrenero-wych. Obecnie trwają badania kliniczne tej kombinacji leków.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mechanizmy śmierci neuronów

Ekscytujące aminokwasy

Aminokwasy pobudzające (VAL) mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie choroby Alzheimera. Ustalono, że apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki) może być wynikiem zwiększonej aktywności glutaminergicznych układów mózgowych. Wysokie stężenia glutaminianu i asparaginianu wykrywane są w projekcjach hipokampu, korowo-korowej i korowo-prążkowanej. Aktywacja receptorów glutaminianowych prowadzi do długotrwałego wzmacniania, które może leżeć u podstaw powstawania śladów pamięci. Hiperstymulacja tych receptorów może wywoływać efekt neurotoksyczny. Zidentyfikowano trzy typy jonotropowych receptorów BAA: NMDA, AMPA i octan. Receptory NMDA, które odgrywają ważną rolę w pamięci i procesach uczenia się mogą być stymulowane przez glutaminian i asparaginian, podczas gdy NMDA jest chemicznym analogiem kwasu glutaminowego. Efekt stymulacji glutaminianem receptora NMDA jest modulowany allosterycznie przez miejsca receptorowe oddziałujące z poliaminą i glicyną. Kanał wapniowy związany z receptorem NMDA jest blokowany przez jony magnezu w sposób zależny od potencjału. Antagoniści receptora NMDA, którzy działają tylko po aktywacji receptorów, również mają miejsce wiązania w kanale jonowym. Zwierzęta laboratoryjne wykazują właściwości neuroprotekcyjne antagonistów zarówno receptorów NMDA, jak i AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Stres oksydacyjny

Utlenianie z tworzeniem wolnych rodników może być odpowiedzialne, przynajmniej częściowo, za uszkodzenie neuronów w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Sugeruje się, że w toksycznym działaniu B-amyloidu w chorobie Alzheimera pośredniczą wolne rodniki. „czyszczenia” wolnych rodników i innych leków, które hamują oksydacyjnego uszkodzenia neuronów (na przykład, środki immunosupresyjne, które hamują czynniki transkrypcyjne zaangażowane w procesie neurodegeneracji) w przyszłości mogą odgrywać rolę w leczeniu choroby Alzheimera.

Wapń

Wapń jest mediatorem chemicznym, który odgrywa istotną rolę w funkcjonowaniu neuronów. Ponadto uszkodzenie neuronów może być spowodowane przez naruszenie homeostazy wapnia. W badaniach przeprowadzonych zarówno na zwierzętach laboratoryjnych, jak iu ludzi wykazano, że nimodypina (ale nie inne blokery kanałów wapniowych) może poprawić pamięć i proces uczenia się.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Zapalenie

Na udziału mechanizmów zapalnych w patogenezie choroby Alzheimera Dane epidemiologiczne wskazują, wykrywanie czynników zapalnych w strefach neurodegeneracji, jak również dane otrzymane in vitro i na zwierzętach laboratoryjnych. Stwierdzono, że choroba Alzheimera rzadziej u pacjentów otrzymujących długoterminowe niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również udział o reumatoidalne zapalenie stawów. W prospektywnym badaniu w Baltimore (USA) stwierdzono mniejsze ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera u osób przyjmujących NLPZ przez ponad 2 lata, w porównaniu z grupą kontrolną dopasowana wiekiem, a im dłużej trwało NLPZ, tym mniejsze ryzyko wystąpienia choroby. Ponadto, zaskakujące pary bliźniaków z ryzykiem choroby Alzheimera, stosowanie NLPZ zmniejszyło ryzyko rozwoju choroby i opóźniło jej rozwój.

Ze względu markerów zapalenia w obszarze neurodegeneracji w chorobie Alzheimera wykazały interleukiny IL-a i IL-6, aktywacji komórek mikrogleju, Clq (wczesne składników kaskady dopełniacza), jak również białka ostrej fazy. Badania kultur tkankowych in vitro i na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają koncepcję, że czynniki zapalne mogą uczestniczyć w patogenezie astmy. Na przykład, model myszy transgenicznej, wykazano, że zwiększona produkcja IL-6 wiąże się z rozwojem neurodegeneracji i toksyczność p-amyloid zwiększa się z Clq, które współpracuje z nim i sprzyja ich agregacji. W różnych hodowlach komórkowych IL-2 zwiększa wytwarzanie białka prekursorowego amyloidu i nasila toksyczne działanie P-amyloidu 1-42.

Metabolizm białka amyloidowego

Zgodnie z hipotezą proponowanej przez Selkoe kaskady amyloidu, tworzenie amyloidu jest etapem początkowym w patogenezie choroby Alzheimera. Blaszki amyloidowe zawierające obecny amyloidu w chorobie Alzheimera, w tych obszarach mózgu zaangażowane w procesach pamięci gęstość płytek jest proporcjonalna do stopnia ciężkości zaburzenia funkcji poznawczych. Co więcej, mutacje genetyczne leżące u podstaw choroby Alzheimera są związane ze wzrostem produkcji i odkładaniem amyloidu. Ponadto, u pacjentów z zespołem Downa, którzy się do 50 roku życia, choroba Alzheimera we wczesnym wieku znajdują się złogów amyloidowych w mózgu - na długo przed rozwojem innych zmian patologicznych charakterystycznych dla choroby Alzheimera. Amyloid in vitro beta uszkadza neurony, aktywuje mikrogleje i procesy zapalne, a blokowanie tworzenia P-amyloidu zapobiega efektom toksycznym. U transgenicznych myszy z przeszczepionym zmutowanym ludzkim genem białka prekursorowego amyloidu, rozwija się wiele patomorfologicznych objawów choroby Alzheimera. Z farmakologicznego punktu widzenia początkowy etap kaskady amyloidu jest potencjalnym celem interwencji terapeutycznej w chorobie Alzheimera.

Metabolizm białka tau

Kłębuszki nerwowo-włókiennicze są kolejnym charakterystycznym patogistologicznym markerem choroby Alzheimera, ale występują również w wielu innych chorobach neurodegeneracyjnych. Kłębuszki składają się z sparowanych włókien powstałych w wyniku patologicznej agregacji białka tau. Przeważnie są one znalezione w aksonach. Patologiczna fosforylacja białka tau może zaburzyć stabilność układu mikrotubuli i uczestniczyć w tworzeniu kłębuszków. Fosforylowane białko tau wykrywane jest w hipokampie, ciemieniowej i czołowej korze, czyli w tych strefach, które są dotknięte chorobą Alzheimera. Środki wpływające na metabolizm białka tau mogą chronić neurony przed zniszczeniem związanym z powstawaniem kłębuszków.

Genetyka i biologia molekularna

Rozwój niektórych przypadków choroby Alzheimera jest związany z mutacjami w genach kodujących presenilinę-1, presenilinę-2 i białko prekursora amyloidu. Inne genotypy, na przykład APOE-e4, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem choroby Alzheimera. Istnieją trzy allele genu apolipoproteiny E (APOE), zlokalizowane na 19-ym chromosomie: APOE-e2, APOE-e3 i APOE-e4. Allele APOE-e4 ze zwiększoną częstotliwością wykrywa się u osób starszych umieszczonych w placówkach opiekuńczych. W niektórych badaniach, obecność allelu APOE-e4 u pacjentów z chorobą Alzheimera o późnym początku wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby, wcześniejszy wiek w chwili śmierci i bardziej ciężki przebieg choroby, ale inni badacze, wyniki te nie zostały potwierdzone.