Fizjologia jajników

Jajniki pełnią funkcję rozrodczą, tzn. są miejscem powstawania komórek jajowych i produkcji hormonów płciowych, które wywierają szeroki wachlarz efektów biologicznych.

Średnia wielkość wynosi 3-4 cm długości, 2-2,5 cm szerokości, 1-1,5 cm grubości. Konsystencja jajnika jest gęsta, jajnik prawy jest zwykle nieco cięższy od lewego. Są biało-różowe, matowe. Bez osłony otrzewnowej jajniki są otoczone z zewnątrz jedną warstwą komórek sześciennych nabłonka powierzchniowego, często nazywanego germinalnym. Pod nim znajduje się otoczka białkowa (t. albuginea), która jest gęstą torebką łącznotkankową. Pod nią znajduje się kora, która jest główną częścią germinalną i produkującą hormony jajników. W niej, wśród podścieliska tkanki łącznej, znajdują się pęcherzyki. Ich masę stanowią pęcherzyki pierwotne, które są komórką jajową otoczoną jedną warstwą nabłonka pęcherzykowego.

Okres rozrodczy życia charakteryzuje się cyklicznymi zmianami w jajniku: dojrzewaniem pęcherzyków, ich pękaniem i uwolnieniem dojrzałej komórki jajowej, owulacją, powstawaniem ciałka żółtego i jego następczą inwolucją (jeśli nie dojdzie do ciąży).

Funkcja hormonalna jajników stanowi ważne ogniwo układu hormonalnego kobiety, od którego zależy prawidłowe funkcjonowanie zarówno narządów rozrodczych, jak i całego organizmu kobiety.

Cechą charakterystyczną funkcjonowania procesów rozrodczych jest ich rytm. Główna treść cykli płciowych kobiet sprowadza się do zależnej od hormonów zmiany dwóch procesów, które określają optymalne warunki rozrodu: gotowość organizmu samicy do współżycia płciowego i zapłodnienia komórki jajowej oraz zapewnienie rozwoju zapłodnionego jaja. Cykliczność procesów rozrodczych u samic jest w dużej mierze uwarunkowana różnicowaniem płciowym podwzgórza w zależności od typu żeńskiego. Ich głównym znaczeniem jest obecność i aktywne funkcjonowanie dwóch ośrodków regulacji uwalniania gonadotropin (cyklicznego i tonicznego) u dorosłych samic.

Czas trwania i charakter cykli u samic różnych gatunków ssaków znacznie się różnią i są uwarunkowane genetycznie. U ludzi cykl trwa najczęściej 28 dni; zwykle dzieli się na dwie fazy: folikularną i lutealną.

W fazie folikularnej następuje wzrost i dojrzewanie głównej jednostki morfofunkcjonalnej jajników – pęcherzyka, który jest głównym źródłem powstawania estrogenów. Proces wzrostu i rozwoju pęcherzyków w pierwszej fazie cyklu jest ściśle określony i szczegółowo opisany w literaturze.

Pęknięcie pęcherzyka i uwolnienie komórki jajowej powoduje przejście do kolejnej fazy cyklu jajnikowego - fazy lutealnej, czyli ciałka żółtego. Jama pękniętego pęcherzyka szybko zapełnia się komórkami ziarnistymi przypominającymi wakuole, które wypełnione są żółtym pigmentem - luteiną. Powstaje obfita sieć naczyń włosowatych i beleczek. Żółte komórki teca interna produkują głównie progestageny i niektóre estrogeny. U ludzi faza ciałka żółtego trwa około 7 dni. Progesteron wydzielany przez ciałko żółte tymczasowo dezaktywuje mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego, a wydzielanie gonadotropin jest kontrolowane jedynie przez negatywne działanie 17beta-estradiolu. Prowadzi to do obniżenia poziomu gonadotropin w połowie fazy ciałka żółtego do wartości minimalnych.

Regresja ciałek żółtych jest bardzo złożonym procesem, na który wpływa wiele czynników. Badacze zwracają uwagę przede wszystkim na niski poziom hormonów przysadkowych i zmniejszoną wrażliwość komórek lutealnych na nie. Ważną rolę przypisuje się funkcji macicy; jednym z jej głównych czynników humoralnych stymulujących luteolizę są prostaglandyny.

Cykl jajnikowy u kobiet wiąże się ze zmianami w macicy, jajowodach i innych tkankach. Pod koniec fazy lutealnej błona śluzowa macicy zostaje odrzucona, czemu towarzyszy krwawienie. Proces ten nazywa się menstruacją, a sam cykl jest menstruacyjny. Za jego początek uważa się pierwszy dzień krwawienia. Po 3-5 dniach odrzucenie endometrium ustaje, krwawienie ustaje, a rozpoczyna się regeneracja i proliferacja nowych warstw tkanki endometrium - faza proliferacyjna cyklu miesiączkowego. Przy najczęstszym 28-dniowym cyklu u kobiet, w 16-18 dniu proliferacja błony śluzowej ustaje, a zastępuje ją faza wydzielnicza. Jej początek pokrywa się w czasie z początkiem funkcjonowania ciałka żółtego, którego maksymalna aktywność występuje w 21-23 dniu. Jeżeli do 23-24 dnia nie dojdzie do zapłodnienia i zagnieżdżenia się komórki jajowej, stopniowo spada poziom wydzielania progesteronu, ciałko żółte zanika, zmniejsza się aktywność wydzielnicza endometrium i 29 dnia od początku poprzedniego 28-dniowego cyklu rozpoczyna się nowy cykl.

Biosynteza, wydzielanie, regulacja, metabolizm i mechanizm działania żeńskich hormonów płciowych. Pod względem struktury chemicznej i funkcji biologicznej nie są one związkami jednorodnymi i dzielą się na dwie grupy: estrogeny i gestageny (progestageny). Głównym przedstawicielem tych pierwszych jest 17beta-estradiol, a drugich progesteron. Do grupy estrogenów zalicza się również estron i estriol. Przestrzennie grupa hydroksylowa 17beta-estradiolu znajduje się w pozycji beta, podczas gdy w progestagenach łańcuch boczny cząsteczki znajduje się w pozycji beta.

Związkami wyjściowymi w biosyntezie steroidów płciowych są octan i cholesterol. Pierwsze etapy biosyntezy estrogenu są podobne do biosyntezy androgenów i kortykosteroidów. W biosyntezie tych hormonów centralne miejsce zajmuje pregnenolon, powstający w wyniku rozszczepienia łańcucha bocznego cholesterolu. Wychodząc od pregnenolonu możliwe są dwie ścieżki biosyntezy hormonów steroidowych - są to ścieżki ∆ ⁴ - i ∆ ^{5 -}. Pierwsza zachodzi z udziałem związków ∆ ⁴ -3-keto poprzez progesteron, 17a-hydroksyprogesteron i androstenedion. Druga obejmuje sekwencyjne powstawanie pregnenolonu, 17beta-oksypregnenolonu, dehydroepiandrosteronu, ∆ ⁴ -androstenediolu, testosteronu. Uważa się, że szlak D jest głównym szlakiem w tworzeniu steroidów w ogóle. Te dwa szlaki kończą się biosyntezą testosteronu. W procesie tym bierze udział sześć układów enzymatycznych: rozszczepianie łańcucha bocznego cholesterolu; 17a-hydroksylaza; ∆ ⁵ -3beta-hydroksysteroid dehydrogenaza z ∆ ⁵ - ∆ ⁴ -izomeraza; C17C20-liaza; 17beta-hydroksysteroid dehydrogenaza; ∆ ^5,4 -izomeraza. Reakcje katalizowane przez te enzymy zachodzą głównie w mikrosomach, chociaż niektóre z nich mogą znajdować się w innych frakcjach subkomórkowych. Jedyną różnicą między mikrosomalnymi enzymami steroidogenezy w jajnikach jest ich lokalizacja w obrębie podfrakcji mikrosomalnych.

Ostatnim i charakterystycznym etapem syntezy estrogenu jest aromatyzacja Cig-steroidów. W wyniku aromatyzacji testosteronu lub ∆ ⁴ -androstenedionu powstaje 17beta-estradiol i estron. Reakcja ta jest katalizowana przez kompleks enzymatyczny (aromatazę) mikrosomów. Wykazano, że etapem pośrednim w aromatyzacji neutralnych steroidów jest hydroksylacja na 19. pozycji. Jest to reakcja ograniczająca szybkość całego procesu aromatyzacji. Dla każdej z trzech kolejnych reakcji - tworzenia 19-oksyandrostenedionu, 19-ketoandrostenedionu i estronu, ustalono zapotrzebowanie na NADPH i tlen. Aromatyzacja obejmuje trzy reakcje oksydazy typu mieszanego i zależy od cytochromu P-450.

W trakcie cyklu menstruacyjnego aktywność wydzielnicza jajników przełącza się z estrogenów w fazie folikularnej cyklu na progesteron w fazie ciałka żółtego. W pierwszej fazie cyklu komórki ziarniste nie mają żadnego ukrwienia, mają słabą aktywność 17-hydroksylazy i C17-C20-liazy, a synteza steroidów w nich jest słaba. W tym czasie znaczną sekrecję estrogenów przeprowadzają komórki teca interna. Wykazano, że po owulacji komórki ciałka żółtego, które mają dobre ukrwienie, zaczynają syntetyzować steroidy, które ze względu na niską aktywność wskazanych enzymów zatrzymują się na etapie progesteronu. Możliwe jest również, że w pęcherzyku dominuje szlak syntezy ∆ ^{5 z niewielką formacją progesteronu, a w komórkach ziarnistych i ciałku żółtym obserwuje się wzrost konwersji pregnenolonu wzdłuż szlaku ∆4}, tj. do progesteronu. Należy podkreślić, że synteza androgennych C19-steroidów zachodzi w komórkach śródmiąższowych podścieliska.

Miejscem, w którym estrogeny są produkowane w ciele kobiety w czasie ciąży, jest również łożysko. Biosynteza progesteronu i estrogenów w łożysku ma szereg cech, z których główną jest to, że ten organ nie może syntetyzować hormonów steroidowych de novo. Ponadto najnowsze dane literaturowe wskazują, że organem produkującym steroidy jest kompleks łożysko-płód.

Czynnikiem decydującym w regulacji biosyntezy estrogenów i progestagenów są hormony gonadotropowe. W formie skoncentrowanej wygląda to następująco: FSH determinuje wzrost pęcherzyków w jajniku, a LH - ich aktywność steroidową; syntetyzowane i wydzielane estrogeny stymulują wzrost pęcherzyka i zwiększają jego wrażliwość na gonadotropiny. W drugiej połowie fazy folikularnej zwiększa się wydzielanie estrogenów przez jajniki, a wzrost ten jest determinowany przez stężenie gonadotropin we krwi i wewnątrzjajnikowe stosunki powstających estrogenów i androgenów. Po osiągnięciu pewnej wartości progowej estrogeny, poprzez mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego, przyczyniają się do owulacyjnego wzrostu LH. Synteza progesteronu w ciałku żółtym jest również kontrolowana przez hormon luteinizujący. Zahamowanie wzrostu pęcherzyków w fazie poowulacyjnej cyklu jest najprawdopodobniej wyjaśnione przez wysokie wewnątrzjajnikowe stężenie progesteronu i androstenedionu. Regresja ciałka żółtego jest obowiązkowym momentem kolejnego cyklu płciowego.

Zawartość estrogenów i progesteronu we krwi zależy od fazy cyklu płciowego (ryc. 72). Na początku cyklu menstruacyjnego u kobiet stężenie estradiolu wynosi około 30 pg/ml. W drugiej połowie fazy folikularnej jego stężenie gwałtownie wzrasta i osiąga 400 pg/ml. Po owulacji obserwuje się spadek poziomu estradiolu z niewielkim wtórnym wzrostem w połowie fazy lutealnej. Owulacyjny wzrost nieskoniugowanego estronu wynosi średnio 40 pg/ml na początku cyklu i 160 pg/ml w środku. Stężenie trzeciego estrogenu, estriolu, w osoczu kobiet niebędących w ciąży jest niskie (10-20 pg/ml) i odzwierciedla metabolizm estradiolu i estronu, a nie wydzielanie jajnikowe. Tempo ich produkcji na początku cyklu wynosi około 100 μg/dobę dla każdego sterydu; W fazie lutealnej tempo produkcji tych estrogenów wzrasta do 250 μg/dobę. Stężenie progesteronu we krwi obwodowej kobiet w fazie przedowulacyjnej cyklu nie przekracza 0,3-1 ng/ml, a jego dzienna produkcja wynosi 1-3 mg. W tym okresie jego głównym źródłem nie jest jajnik, a nadnercze. Po owulacji stężenie progesteronu we krwi wzrasta do 10-15 ng/ml. Tempo jego produkcji w fazie funkcjonującego ciałka żółtego sięga 20-30 mg/dobę.

Metabolizm estrogenów przebiega inaczej niż innych hormonów steroidowych. Cechą charakterystyczną dla nich jest zachowanie pierścienia aromatycznego A w metabolitach estrogenów, a hydroksylacja cząsteczki jest głównym sposobem ich przemiany. Pierwszym etapem metabolizmu estradiolu jest jego przemiana w estron. Proces ten zachodzi niemal we wszystkich tkankach. Hydroksylacja estrogenów zachodzi w większym stopniu w wątrobie, powodując powstawanie pochodnych 16-hydroksy. Estriol jest głównym estrogenem w moczu. Jego główna masa we krwi i moczu występuje w postaci pięciu koniugatów: 3-siarczanu; 3-glukuronidu; 16-glukuronidu; 3-siarczanu, 16-glukuronidu. Pewną grupę metabolitów estrogenów stanowią ich pochodne z funkcją tlenową na drugiej pozycji: 2-oksyestron i 2-metoksyestron. W ostatnich latach badacze zwrócili uwagę na badanie 15-utlenionych pochodnych estrogenów, w szczególności 15a-hydroksypochodnych estronu i estriolu. Możliwe są również inne metabolity estrogenu - 17a-estradiol i 17-epiestriol. Głównymi drogami wydalania estrogenowych sterydów i ich metabolitów u ludzi są żółć i nerki.

Progesteron jest metabolizowany jako ∆ ⁴ -3-ketosteroid. Główne szlaki jego metabolizmu obwodowego to redukcja pierścienia A lub redukcja łańcucha bocznego w pozycji 20. Wykazano powstawanie 8 izomerycznych pregnandioli, z których głównym jest pregnandiol.

Badając mechanizm działania estrogenów i progesteronu, należy przede wszystkim wyjść z pozycji zapewnienia funkcji rozrodczej organizmu żeńskiego. Konkretne przejawy biochemiczne kontrolnego działania steroidów estrogenowych i gestagenowych są bardzo różnorodne. Przede wszystkim estrogeny w fazie folikularnej cyklu płciowego stwarzają optymalne warunki, które zapewniają możliwość zapłodnienia komórki jajowej; po owulacji najważniejsze są zmiany w strukturze tkanek dróg rodnych. Występuje znaczna proliferacja nabłonka i keratynizacja jego zewnętrznej warstwy, przerost macicy ze wzrostem stosunków RNA/DNA i białko/DNA oraz szybki wzrost błony śluzowej macicy. Estrogeny utrzymują określone parametry biochemiczne wydzieliny uwalnianej do światła dróg rodnych.

Progesteron ciałka żółtego zapewnia pomyślną implantację jaja w macicy w przypadku zapłodnienia, rozwój tkanki doczesnowej, rozwój blastuli po implantacji. Estrogeny i progestyny gwarantują utrzymanie ciąży.

Wszystkie powyższe fakty wskazują na anaboliczny wpływ estrogenów na metabolizm białek, zwłaszcza na narządy docelowe. Ich komórki zawierają specjalne białka receptorowe, które powodują selektywne wychwytywanie i gromadzenie hormonów. Wynikiem tego procesu jest utworzenie specyficznego kompleksu białko-ligand. Osiągając chromatynę jądrową, może zmienić jej strukturę, poziom transkrypcji i intensywność syntezy białek komórkowych de novo. Cząsteczki receptorowe charakteryzują się wysokim powinowactwem do hormonów, selektywnym wiązaniem i ograniczoną pojemnością.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]