Guz gruczołu ślinowego

Dane epidemiologiczne i statystyczne dotyczące takiej choroby jak guz gruczołu ślinowego nie były rejestrowane do niedawna. Głównymi powodami tego faktu były: brak odrębnych zapisów statystycznych; związek z innymi nowotworami złośliwymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także błędy statystyczne, różnice demograficzne i inne czynniki lokalne.

Tak więc, według skonsolidowanych danych Uniwersytetu Oksfordzkiego, w latach 1963-1980 guzy ślinianek występowały z częstością od 0,4 do 13,5 na 100 000 mieszkańców w Ugandzie, Malajach, Malawi, Szkocji i Grenlandii. Złośliwe guzy ślinianek wahają się od 0,4 do 2,6 na 100 000 mieszkańców. W USA złośliwe guzy ślinianek stanowią do 6% wszystkich przypadków raka głowy i szyi oraz do 0,3% wszystkich nowotworów złośliwych.

Główną formą morfologiczną wśród nowotworów łagodnych jest łagodny guz ślinianki - gruczolak wielopostaciowy (85,3%), przy czym 86% gruczolaków wielopostaciowych zlokalizowanych jest w przyusznicy, 6% - w podżuchwowej, 0,1% - w podjęzykowej, 7,8% - w gruczołach mniejszych. Drugie miejsce pod względem częstości występowania zajmuje gruczolakochłoniak (9,2%), udział innych typów morfologicznych gruczolaków stanowi 5,5%. Wśród raków dominującą rolę odgrywają gruczolakowate torbielowate (33,3%), przy czym 59,4% rozwija się w śliniance mniejszej, 29% - w przyusznicy, 10% - w podżuchwowej i 1,6% - w gruczolaku podjęzykowym.

Według Krajowego Rejestru Nowotworów w USA, złośliwe nowotwory ślinianek stanowią 6 przypadków na 1 000 000 populacji.

Jakie są przyczyny powstawania guzów ślinianek?

Przyczyny powstawania guzów ślinianek nie są znane, jednak podobnie jak w przypadku innych nowotworów, bierze się pod uwagę rolę szkodliwych czynników środowiskowych i nieprawidłowości genetycznych. Guzy ślinianek są obecnie związane z chorobami zapalnymi, czynnikami pokarmowymi, zaburzeniami hormonalnymi i genetycznymi. Istnieją dane na temat roli zapalenia przyusznic epidemicznych, zidentyfikowano czynniki potwierdzające transmisję dziedzicznych zmian w miąższu ślinianek, a także zmiany w procesie embriogenezy.

Wśród szkodliwych czynników środowiskowych, które wpływają na guzy ślinianek, znaną rolę odgrywa narażenie na wysokie dawki promieniowania. Częste badania rentgenowskie, terapia jodem radioaktywnym i nadmierne promieniowanie ultrafioletowe mają negatywny wpływ. Wpływ promieniowania badano u mieszkańców Hiroszimy i Nagasaki 13-25 lat po wybuchu atomowym. W tej populacji odnotowano wyższą częstość występowania łagodnych i złośliwych guzów ślinianek, zwłaszcza takich jak rak śluzowo-naskórkowy. Badania przeprowadzone w celu zbadania przyczyn nabłoniaka limfatycznego wykazały, że 11,4% pacjentów było wcześniej narażonych na promieniowanie, a u 9,8% pacjentów guz ślinianek znajdował się w polu promieniowania. Wielu autorów wskazuje na potencjalne ryzyko promieniowania ultrafioletowego. Zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów gruczołów ślinowych u osób, które wcześniej otrzymywały promieniowanie jonizujące w związku z różnymi nowotworami głowy i szyi, w tym w dzieciństwie w przypadku dermatomykozy głowy, a także u osób leczonych radioaktywnym jodem w związku z nadczynnością tarczycy. Częste badanie rentgenowskie narządów głowy i szyi również przyczynia się do rozwoju nowotworów.

Wirusy

Doniesienia dotyczące roli wirusów onkogennych przekonująco świadczą jedynie o roli wirusa Epsteina-Barr. Badano również rolę cytomegalowirusa i wirusa opryszczki ludzkiej. W guzach z podścieliskiem limfoidalnym istnieje korelacja między ilością wirusa Epsteina-Barr a niezróżnicowanym rakiem nosogardła. Taki stosunek odnotowano wśród mieszkańców Ameryki Północnej, Grenlandii i południowych Chin. Rak limfoepitalny i niezróżnicowany rak gruczołów ślinowych w tych populacjach miały podobne związki patogenetyczne z wirusem Epsteina-Barr. Działanie wirusa polega na wprowadzeniu produktu jego życiowej aktywności (onkoproteiny) do nabłonkowych komórek nowotworowych tych guzów. Wysoka częstość występowania tych guzów u Eskimosów i południowych Chińczyków jest wynikiem wzrostu potencjału onkogennego wirusa lub podatności genetycznej. Potwierdzono również związek niezróżnicowanego raka przyusznicy z wirusem u pacjentów rasy białej. Potwierdzono również dane dotyczące wpływu wirusa na występowanie łagodnych nowotworów. Pod wpływem wirusa w komórkach nabłonkowych gruczołów ślinowych zachodzą zmiany w postaci proliferacji limfoepitalnej i zmian zapalnych, zwłaszcza w komórkach przewodowych i limfocytach B. W wyniku działania wirusa rozwijają się guzy gruczołów ślinowych, zwłaszcza gruczolakochłoniaki, które charakteryzują się proliferacją limfoepitalną. W 87% przypadków mnogich lub obustronnych gruczolakochłoniaków zmieniony genom wirusa Epsteina-Barr wykryto w cytoplazmie nowotworowych komórek oksyfilowych, w porównaniu z pojedynczym gruczolakochłoniakiem, w którym genom wirusa wykryto w 17% przypadków (genom wirusa Epsteina-Barr wykryto w cytoplazmie komórek przewodowych obustronnych gruczolakochłoniaków w 75% przypadków, w 33% przypadków pojedynczych gruczolakochłoniaków, a niewielką ilość wykryto w komórkach zrazikowych. Gruczolakochłoniaki często łączą się z niektórymi chorobami autoimmunologicznymi, które prowadzą do rozwoju infekcji i stanu depresji immunologicznej. Badania wykazują wysoki poziom przeciwciał O do kapsydu i wczesnych antygenów wirusa Epsteina-Barr; związek między antygenami H1-A-DR6 ma również znaczenie statystyczne. Znacząca częstość występowania infekcji wywołanej wirusem jest znana w populacji chińskiej z wysoką częstością limfoepithelioma Epsteina-Barr (25% wśród guzów ślinianki przyusznej). Przedstawione dane potwierdzają rolę wirusa Epsteina-Barr w patogenezie gruczolaka chłoniaka.

Palenie

Wpływ palenia na etiologię potwierdza wielu autorów. Na przykład włoscy i amerykańscy badacze wskazują na związek między paleniem a gruczolakochłoniakiem. Zauważają obecność gruczolakochłoniaka u 87%, a gruczolaka wielopostaciowego u 35% długoterminowych i nałogowych palaczy. Palenie nie powoduje jednak złośliwych nowotworów gruczołu ślinowego.

Zawód

Wykazano wpływ niektórych zawodów na guzy gruczołów ślinowych. Są to pracownicy przemysłu gumowego, metalurgicznego, stolarskiego, samochodowego, kopalni azbestu, laboratoriów chemicznych, salonów kosmetycznych i fryzjerskich. Są oni narażeni na składniki ołowiu, niklu, krzemu, chromu, azbestu i pyłu cementowego podczas procesu produkcyjnego.

Odżywianie

Potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia guzów gruczołów ślinowych obejmują stosowanie nafty w gotowaniu, wysoki poziom cholesterolu i niskie spożycie witamin. Niskie spożycie żółtych warzyw, owoców i produktów roślinnych ma szkodliwy wpływ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormony

Endogenna aktywność hormonalna została wykryta w normalnej i nowotworowej tkance gruczołu ślinowego. W normalnej tkance gruczołu ślinowego receptory estrogenowe zostały znalezione w 80% przypadków u kobiet i mężczyzn, a w połowie przypadków guzów gruczołu ślinowego u kobiet wykryto ekspresję estrogenu, jak w raku piersi zależnym od hormonów. Publikacje wskazują na obecność niewielkiej liczby receptorów estrogenowych w raku komórek zrazikowych i raku śluzowo-naskórkowym; występują one w raku gruczołowo-torbielowatym i nie występują w guzach z przewodów gruczołu ślinowego. Receptory progesteronu zostały wykryte w normalnej tkance gruczołu ślinowego w niektórych gruczolakach pleomorficznych; jednak fakt ten nie ma znaczenia prognostycznego. Receptory androgenowe znajdują się w ponad 90% raków przewodowych. Immunoreaktywność receptora androgenowego jest charakterystyczna dla wszystkich raków przewodów ślinianek, raków gruczolakowatych pleomorficznych i gruczolakoraków podstawnokomórkowych. Około 20% raków śluzowo-naskórkowych, raków zrazikowych i gruczołowo-torbielowatych wykazuje obecność receptorów androgenowych.

Mutacje genowe onkogenów ślinowych

Badania cytogenetyczne i molekularne mutacji chromosomowych i genowych w łagodnych i złośliwych nowotworach gruczołów ślinowych przeprowadzone w ostatnich latach poszerzyły możliwości skutecznej diagnostyki, terapii i prognozowania procesu nowotworowego. Specyficzne strukturalne zmiany chromosomalne w różnych typach histologicznych nowotworów gruczołów ślinowych są wynikiem przemieszczania się materiału genetycznego obejmującego chromosom 8 w gruczolaku pleomorficznym, chromosom 11 w raku śluzowo-naskórkowym i translokację na chromosomie 6 w raku gruczołowo-torbielowatym.

Najbardziej zbadanym z naprzemiennych chromosomów jest chromosom Y w gruczolakorakach. W raku śluzowo-naskórkowym nasady języka gen trisomii 5 został opisany jako nieprawidłowy kariotyp. Polisomiczne chromosomy 3 i 17 są istotne dla raka gruczołowo-torbielowatego; gen supresorowy guza zlokalizowany na tym chromosomie jest również interesujący.

Analiza nieprawidłowości genetycznych ujawnia mikrosatelitarną duplikację większości regionów chromosomowych i sytuację, w której występuje wzrost reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Jest to czuły marker wykrywający błędy replikacji i mutacje genomiczne. W gruczolaku pleomorficznym, raku gruczołowo-torbielowatym występuje utrata genu allelicznego w chromosomie 12p (35% przypadków) i chromosomie 19q (40% przypadków). Rak śluzowo-naskórkowy wykazuje 50% i większą utratę 2q, 5p, 1 2p, 16q. Większość gruczolaków pleomorficznych traci gen alleliczny na chromosomie 8, co obserwuje się w 53% nowotworów złośliwych i 41% łagodnych. Nowotwory złośliwe, które utraciły gen heterozygotyczny, nabierają agresywnych właściwości, a przekształcenie się łagodnego gruczolaka wielopostaciowego w nowotwór złośliwy wiąże się ze zmianami na powierzchni chromosomu 17.

Tak więc utrata genu allelu i genu heterozygotycznego (LOH) powoduje zmiany w chromosomach 1 2p i 19q w raku śluzowo-naskórkowym, chromosomie 8 w raku gruczołowo-torbielowatym i LOH w wielu strefach chromosomowych nowotworów złośliwych, co potwierdza znaczenie zmian genetycznych w genezie nowotworu dla gruczołów ślinowych. Nowoczesne badania umożliwiły wyizolowanie genów, które angażują gruczoły ślinowe w proces nowotworowy. Onkogeny są aktywowane, a geny supresorowe są inaktywowane.

Najlepiej znany gen supresora nowotworu p53 znajduje się na chromosomie 17 (p13) i jest często wykrywany w niektórych łagodnych, a zwłaszcza złośliwych nowotworach gruczołu ślinowego. Produkt mutacji genu p53 gromadzi się w jądrze komórki nowotworowej i został znaleziony w 3 (11%) z 26 łagodnych i w 31 (67%) z 46 złośliwych nowotworach ślinianki przyusznej. Doniesienia wskazują, że aberracje p53 były związane z przerzutami regionalnymi i odległymi. Mutacje w ekspresji białka p53 i/lub p53 występują w większości nowotworów gruczołów ślinowych, w tym w gruczolakorakach torbielowatych gruczołowych, gruczolakorakach i rakach przewodów ślinowych, gruczolakach i rakach pleomorficznych, a także w rakach śluzowo-naskórkowych i płaskonabłonkowych. Następuje transformacja komórek GC w komórki nowotworowe. Zwiększona ekspresja p53 wpływa na czynniki promujące angiogenezę. Brak lub zmniejszenie ekspresji E-kadheryny jest czułym markerem prognostycznym raka gruczołowo-torbielowatego, potwierdzającym rolę supresji genu przez guz.

Badanie onkogenów c-erbB-2 (HER-2, pei) potwierdza analogię między guzami gruczołów ślinowych a guzami piersi. Zwiększona liczba protoonkogenów, złożoność ich struktury, ekspresja ich białek zostały wykryte u 35% pacjentów z guzami gruczołów ślinowych i korelowały z agresywnością guza, szczególnie w rakach gruczołowo-torbielowatych i gruczolakorakach dużego SG. Nadmierna ekspresja c-erb-B2 jest wykrywana w 47% guzów Warthina i w 33% gruczolaków pleomorficznych.

Ekspresję protoonkogenu C-Kit kodującego transbłonowy typ receptora kinazy tyrozynowej wykryto w rakach gruczołowo-torbielowatych i mioepitelialnych GS i nie występowała ona w innych typach morfologicznych nowotworów. Żaden z guzów wyrażających ten gen nie miał mutacji genu w eksonach 11 i 17. Wyniki badań podkreślają możliwą ważną rolę mechanizmów aktywacji genu i innych zaburzeń genetycznych. Dalsze badania tego genu ujawniły jego wysoką ekspresję w niektórych innych guzach gruczołów ślinowych (w tym monomorficznych typach gruczolaków). 

Guzy gruczołów ślinowych: rodzaje

Guzy ślinianek stanowią zróżnicowaną i złożoną grupę nowotworów, dlatego ich klasyfikacja jest trudna. Morfologiczne oznaki złośliwości nie zawsze znajdują odzwierciedlenie w objawach klinicznych nowotworu. Niemal niemożliwe jest wyrażenie cech klinicznych i morfologicznych każdej jednostki nozologicznej i przedstawienie ich w jednej klasyfikacji. Dlatego też guzy ślinianek badane przez patologów zostały udoskonalone w miarę gromadzenia się współczesnych danych i sformalizowane w międzynarodowej klasyfikacji histologicznej przyjętej przez WHO w 1972 r., która została uzupełniona i zatwierdzona przez WHO w 1991 r. Nie oznacza to jednak, że patomorfologia nowotworów została dokładnie zbadana. Nowoczesne badania ultrastrukturalne pomagają nie tylko wyobrazić sobie morfologiczną naturę guza, ale także określić stopień złośliwości i odpowiedź na leczenie.

Klasyfikacja stosowana przez krajowych onkologów obejmowała trzy grupy nowotworów:

1. Łagodny guz gruczołu ślinowego:
   • nabłonkowe (gruczolak, gruczolakochłoniak, guz mieszany);
   • tkanka łączna (włókniak, naczyniak, chrzęstniak itp.);
2. Miejscowo niszczący guz gruczołu ślinowego:
   • guz śluzowo-naskórkowy, cylindroma.
3. Nowotwór złośliwy gruczołu ślinowego:
   • nabłonkowy (rak);
   • tkanka łączna (mięsaki itp.);
   • złośliwy, rozwijający się z nowotworów łagodnych;
   • wtórne (przerzutowe).

Jakie są rokowania w przypadku guza ślinianek?

Głównymi czynnikami prognostycznymi i predykcyjnymi są te, które wpływają na przeżycie. Należą do nich kryteria morfologiczne (typ histologiczny i stopień złośliwości guza), etiologia, lokalizacja, rozpowszechnienie procesu nowotworowego oraz metody interwencji terapeutycznej. Badanie obiektywnych kryteriów oceny skuteczności leczenia pozwala przewidzieć wynik choroby. Najważniejszym z tych kryteriów jest częstość nawrotów i przerzutów. Najbardziej wyraźna korelacja występuje w prognozie ze stopniem zaawansowania klinicznego procesu nowotworowego, co podkreśla znaczenie postawienia diagnozy tak wcześnie, jak to możliwe. Wykazano, że mikroskopowy stopień zróżnicowania („stopień”) i typ guza są niezależnymi czynnikami prognostycznymi i często odgrywają główną rolę w optymalizacji procesu leczenia. Tendencja wielu nowotworów do nawrotów, przerzutów regionalnych i odległych wskazuje na konieczność w wielu przypadkach uciekania się do bardziej agresywnych początkowych taktyk leczenia. Związek między stopniem zaawansowania klinicznego choroby a stopniem zróżnicowania („stopniem”) guza wskazuje na biologiczną cechę guza, pozwala przewidywać stadia rozwoju choroby (przebieg kliniczny) i odpowiedź na metody leczenia. Wpływ czynników prognostycznych na każdy typ morfologiczny guza ma swoje własne cechy. Łagodny guz ślinianki ma odpowiednią interwencję chirurgiczną jako główny czynnik determinujący rokowanie. Jednak biologiczna cecha niektórych guzów objawia się tendencją do nawrotu i złośliwości. Tak więc guz ślinianki, gruczolak podstawnokomórkowy, zwykle nie nawraca, z wyjątkiem typu błoniastego, który nawraca w około 25% przypadków. Istnieją doniesienia o złośliwej transformacji gruczolaka podstawnokomórkowego, chociaż jest to niezwykle rzadkie. Nawroty po leczeniu chirurgicznym (parotidektomia lub enukleacja) występują w 2-2,5% przypadków, co wynika głównie z wieloogniskowego charakteru wzrostu guza. Jeśli chodzi o czynniki prognostyczne i predykcyjne w odniesieniu do gruczolakochłoniaka, należy stwierdzić, że złośliwość gruczolakochłoniaka jest rzadka - około 1% obserwacji. Złośliwość może dotyczyć komponentu nabłonkowego lub limfoidalnego. Niektórzy pacjenci mają historię narażenia na promieniowanie. Gruczolakochłoniak czasami występuje w połączeniu z innymi łagodnymi guzami gruczołu ślinowego, szczególnie często z gruczolakiem pleomorficznym. Istnieją badania wskazujące na wzrost częstości występowania guzów „pozaślinowych” w gruczolakochłoniaku. Tutaj palenie prawdopodobnie wyjaśnia wspólną etiologię gruczolakochłoniaka i raka płuc, krtani, pęcherza, podczas gdy inne nowotwory (rak nerki, rak piersi itp.) najwyraźniej stanowią losową kombinację.

W przypadku raka gruczołowo-torbielowatego decydujące znaczenie ma typ histologiczny, lokalizacja guza, stopień zaawansowania klinicznego, obecność zmian kostnych i stan marginesów resekcji chirurgicznej. Generalnie guzy składające się ze struktur sitowatych i cewkowych mają mniej agresywny przebieg niż te, w których obszary lite zajmują 30% lub więcej powierzchni guza. Stopień zaawansowania klinicznego choroby ma istotny wpływ na rokowanie. W innych badaniach próby potwierdzenia wartości prognostycznej „stopnia” nie powiodły się, a wartość prognostyczna stopnia zaawansowania klinicznego i wielkości guza jako najbardziej stałych czynników wyniku klinicznego u tych pacjentów została zrewidowana. Pięcioletnie przeżycie wynosi 35%, ale bardziej odległe wyniki są znacznie gorsze. Od 80 do 90% pacjentów umiera po 10-15 latach. Miejscowe nawroty, według różnych danych, występują w 16-85% przypadków. Nawrót jest poważnym objawem nieuleczalności. Zajęcie węzłów chłonnych jest rzadkie, waha się od 5% do 25%, zwykle występuje w guzach zlokalizowanych w podżuchwowej części żuchwy, z powodu bezpośredniego rozprzestrzeniania się do węzła chłonnego, a nie przerzutów. Przerzuty odległe występują w 25% do 55% przypadków raka gruczołowo-torbielowatego; najczęstszymi miejscami przerzutów są płuca, kości, mózg i wątroba. Tylko 20% pacjentów z przerzutami odległymi przeżywa 5 lat lub dłużej. Wpływ naciekania okołonerwowego na przeżycie jest kontrowersyjny. Szerokie radykalne wycięcie miejscowe, a następnie radioterapia jest leczeniem z wyboru. Radioterapia stosowana samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią ma ograniczoną skuteczność w leczeniu nawrotów lub choroby przerzutowej, ale poprawia wyniki, gdy jest stosowana miejscowo w celu kontrolowania mikroskopowo resztkowej choroby. Wartość chemioterapii w raku komórek zrazikowych jest ograniczona i wymaga dalszych badań.