Hematopoetyczne komórki macierzyste szpiku kostnego i przeszczep szpiku kostnego

Transplantologia komórek nie rozpoczęła się od pochodnych komórek macierzystych zarodka, ale od przeszczepów komórek szpiku kostnego. Pierwsze badania nad eksperymentalnym przeszczepem szpiku kostnego prawie 50 lat temu rozpoczęły się od analizy przeżycia zwierząt podczas całkowitego napromieniowania, a następnie infuzji komórek hematopoetycznych szpiku kostnego. Klinika badała skuteczność syngenicznego przeszczepu szpiku kostnego w leczeniu ostrej białaczki opornej na radiochemioterapię i po raz pierwszy na dużą skalę badała pacjentów z ostrymi postaciami białaczki, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego od dawców spokrewnionych identycznie pod względem HLA. Nawet wtedy w siedmiu przypadkach ostrej białaczki mieloblastycznej i w sześciu przypadkach ostrej białaczki limfoblastycznej, w wyniku allotransplantacji szpiku kostnego, udało się osiągnąć całkowitą remisję, która trwała 4,5 roku bez stosowania terapii podtrzymującej. U sześciu pacjentów z ostrą białaczką szpikową, przeżycie bez choroby po jednym allotransplantacji szpiku kostnego przekroczyło 10 lat.

Następnie przeprowadzono wielokrotnie retrospektywną analizę wyników allotransplantacji szpiku kostnego. Badanie przeprowadzone przez University of California w Los Angeles porównało skuteczność allotransplantacji szpiku kostnego i leczenia dużymi dawkami cytozyny-arabinozydu w ostrej białaczce szpikowej w fazie remisji I (pacjenci w wieku od 15 do 45 lat). Po allotransplantacji szpiku kostnego odnotowano niższy wskaźnik nawrotów (40% w porównaniu z 71%), ale nie zarejestrowano wiarygodnych różnic między grupami w przeżyciu bez nawrotów i całkowitym przeżyciu. Później stwierdzono, że faza choroby w momencie przeszczepu szpiku kostnego jest jedną z krytycznych cech determinujących przeżycie po przeszczepie. Badania przeprowadzone przez kanadyjskich naukowców wykazały, że przeszczep szpiku kostnego w fazie przewlekłej daje znacznie lepsze wyniki niż w okresie akceleracji lub kryzysie blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej.

W prospektywnym badaniu randomizowanym przeprowadzonym przez J. Reiffersa i in. (1989) uzyskano pierwsze oparte na dowodach zalety allotransplantacji szpiku kostnego w porównaniu z leczeniem hemoblastoz wyłącznie przy użyciu leków chemioterapeutycznych - trzydziestomiesięczne przeżycie bez nawrotu choroby było 4 razy wyższe po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego pacjentom. Następnie przedstawiono dane dotyczące długoterminowej remisji u 50% pacjentów z ostrą białaczką mieloblastyczną w wyniku allotransplantacji szpiku kostnego, którzy wcześniej byli oporni na co najmniej 2 cykle chemioterapii indukcyjnej.

Jednocześnie w prawie wszystkich badaniach wyniki allotransplantacji szpiku kostnego w fazie kryzysu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej były negatywne. U takich pacjentów przeżycie bez nawrotu po allotransplantacji szpiku kostnego szybko i stopniowo spadało, wynosząc odpowiednio 43, 18 i 11% w ciągu 100 dni, 1 roku i 3 lat, podczas gdy prawdopodobieństwo nawrotu choroby w ciągu 2 lat sięgało 73%. Niemniej jednak allotransplantacja szpiku kostnego daje pacjentowi, choć niewielką, szansę na życie, podczas gdy nawet skojarzona chemioterapia nie jest w stanie zapewnić długoterminowego przeżycia pacjentów w tej kategorii. Później wykazano, że czasami przeprowadzając chemioterapię w przewlekłej białaczce szpikowej w fazie kryzysu blastycznego typu limfoidalnego, możliwe jest osiągnięcie krótkotrwałej remisji. Jeśli w tym okresie zostanie wykonany allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, prawdopodobieństwo przeżycia po przeszczepie wzrasta do 44%.

Badanie czynników wpływających na przeżywalność i wskaźniki nawrotów u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego w fazie przewlekłej doprowadziło do wniosku, że wiek pacjenta poniżej 30 lat, przeszczep szpiku kostnego w ciągu 2 lat od diagnozy oraz płeć pacjenta i dawcy są związane z najlepszymi wynikami. Przy takich cechach przed przeszczepem 6-8-letnie przeżycie bez nawrotu sięga 75-80%, a prawdopodobieństwo nawrotu choroby nie przekracza 10-20%. Jednak w przypadku allotransplantacji szpiku kostnego w fazie akceleracji, przeżycie pacjentów po przeszczepie gwałtownie spada, co wiąże się zarówno ze wzrostem wskaźnika nawrotów, jak i wzrostem śmiertelności niespowodowanej nawrotem hemoblastozy.

Kolejne dość duże, randomizowane badanie prospektywne zostało przeprowadzone w 1995 roku przez grupy EORTC i GIMEMA. Przedmiotem analizy porównawczej były wyniki allotransplantacji szpiku kostnego i konsolidacji chemioterapii wysokodawkowej z cytozyną arabinozydem i daunorubicyną. Przed przeszczepem szpiku kostnego przeprowadzono kondycjonowanie mieloablacyjne w dwóch wariantach: cyklofosfamid + całkowite napromieniowanie i busulfan + cyklofosfamid. Czteroletnie przeżycie bez nawrotu po allotransplantacji szpiku kostnego wyniosło 55%, po autotransplantacji - 48%, po chemioterapii wysokodawkowej - 30%. Ryzyko nawrotu choroby było istotnie niższe po allotransplantacji szpiku kostnego - zarówno w stosunku do jego autotransplantacji, jak i w porównaniu z chemioterapią (odpowiednio 24, 41 i 57%). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie całkowitego przeżycia, gdyż we wszystkich przypadkach nawrotu po chemioterapii prowadzono intensywne leczenie antynawrotowe, a po osiągnięciu remisji II wykonano autotransplantację komórek szpiku kostnego.

Udoskonalanie metod leczenia hemoblastoz trwało. A. Mitus i in. (1995) przedstawili wyniki leczenia dorosłych pacjentów z ostrą białaczką mieloblastyczną, u których przeprowadzono indukcję i konsolidację remisji dużymi dawkami cytozyny-arabinozydu, a następnie allo- lub autotransplantację szpiku kostnego. Niezależnie od rodzaju przeszczepu, czteroletnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło 62%. Jednocześnie częstość nawrotów była istotnie wyższa u pacjentów, u których wykonano autotransplantację szpiku kostnego.

Możliwości leczenia antyrefluksowego również stopniowo się rozszerzały. Uogólnienie wyników immunoterapii adopcyjnej z limfocytami dawcy szpiku kostnego wykazało jej wysoką skuteczność w przewlekłej białaczce szpikowej. Zastosowanie immunoterapii adopcyjnej na tle nawrotu cytogenetycznego doprowadziło do całkowitej remisji u 88% chorych, a po infuzji limfocytów dawcy szpiku kostnego na tle nawrotu hematologicznego całkowitą remisję wywołano u 72% chorych. Prawdopodobieństwo pięcioletniego przeżycia w przypadku terapii adopcyjnej wynosiło odpowiednio 79 i 55%.

W rozszerzonym badaniu Europejskiej Grupy Transplantacji Szpiku Kostnego zbadano dynamikę potransplantacyjną chorób onkohematologicznych po allo- i autotransplantacji szpiku kostnego u 1114 dorosłych pacjentów. Ogólnie stwierdzono wyższe przeżycie bez nawrotu choroby i niższe ryzyko nawrotu po allotransplantacji szpiku kostnego. Następnie przeprowadzono dogłębną analizę retrospektywną skuteczności auto- i allotransplantacji komórek szpiku kostnego w hemoblastozach. W zależności od nieprawidłowości cytogenetycznych w komórkach blastycznych pacjentów podzielono na grupy o niskim, standardowym i wysokim ryzyku nawrotu. Przeżycie bez nawrotu choroby u pacjentów badanych grup po allotransplantacji szpiku kostnego wyniosło odpowiednio 67, 57 i 29%. Po autotransplantacji szpiku kostnego, wykonanej u pacjentów z grupy standardowej i wysokiego ryzyka, przeżycie bez nawrotu choroby było niższe - 48 i 21%. Na podstawie uzyskanych danych uważa się za zasadne przeprowadzenie allotransplantacji szpiku kostnego w okresie remisji I u pacjentów z grupy standardowej i wysokiego ryzyka. Jednocześnie u pacjentów z kariotypem prognostycznie korzystnym autor zaleca odroczenie przeszczepu szpiku kostnego do czasu wystąpienia nawrotu I lub osiągnięcia remisji II.

Jednakże wyników allotransplantacji szpiku kostnego w ostrej białaczce szpikowej poza remisją I nie można uznać za zadowalające. Prawdopodobieństwo trzyletniego przeżycia bez nawrotu po przeszczepie na tle nieleczonego nawrotu I wynosi zaledwie 29-30%, a w trakcie remisji II - 22-26%. Ponieważ remisję przy chemioterapii można osiągnąć u nie więcej niż 59% pacjentów z ostrą białaczką szpikową, allotransplantacja szpiku kostnego jest dozwolona we wczesnym nawrocie I, ponieważ ten krok może nadal poprawić wskaźniki przeżycia. Aby móc wykonać allotransplantację szpiku kostnego przy pierwszych objawach nawrotu, konieczne jest wykonanie typizacji HLA u wszystkich pacjentów bezpośrednio po osiągnięciu remisji I. Rzadziej allotransplantację szpiku kostnego stosuje się w celu utrwalenia remisji I w ostrej białaczce limfoblastycznej. Natomiast wykonanie allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną w przypadku dużego ryzyka nawrotu choroby podczas chemioterapii może zwiększyć trzy- i pięcioletnie przeżycie bez nawrotu odpowiednio do 34% i 62%.

Nawet w przypadku tak skrajnie niekorzystnej odmiany hemoblastozy, jak ostra białaczka limfoblastyczna Ph-dodatnia, w której czas trwania indukowanej remisji nie przekracza roku, zastosowanie allotransplantacji szpiku kostnego jako utrwalenia remisji I przyczynia się do znacznej poprawy wyników leczenia: prawdopodobieństwo trzyletniego przeżycia bez nawrotu choroby wzrasta do 60%, a wskaźnik nawrotu choroby spada do 9%. Dlatego u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, charakteryzującą się niekorzystnymi objawami prognostycznymi sugerującymi wysokie ryzyko nawrotu, wskazane jest wykonanie allotransplantacji szpiku kostnego w trakcie remisji I. Wyniki allotransplantacji szpiku kostnego u dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną w trakcie remisji II lub początku nawrotu choroby były istotnie gorsze: trzy- i pięcioletnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło mniej niż 10%, a wskaźnik nawrotu choroby sięgał 65%.

W przypadku wczesnego nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej, który występuje w trakcie trwającej chemioterapii podtrzymującej lub krótko po jej zakończeniu, pacjenci powinni zostać poddani natychmiastowej allotransplantacji szpiku kostnego, bez uciekania się do chemioterapii drugiej linii (w celu zmniejszenia gromadzenia się cytotoksyn we krwi). W przypadkach nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej po przedłużonej remisji I, wysiłki należy skierować na wywołanie remisji II, co pozwoli na zwiększenie skuteczności późniejszej allotransplantacji.

Skuteczność allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego można zwiększyć, optymalizując metody kondycjonowania. I. Demidova i in. (2003) zastosowali kondycjonowanie oparte na sekwencyjnym stosowaniu busulfanu w dawce 8 mg/kg, co powoduje odpowiednio głęboką mielosupresję, podczas przygotowywania pacjentów z białaczką do przeszczepu szpiku kostnego. Dane uzyskane przez autorów wskazują, że zastosowanie busulfanu zapewnia pomyślne przyjęcie przeszczepu szpiku kostnego dawcy u większości pacjentów z hemoblastozami. Brak przyjęcia przeszczepu zaobserwowano tylko w dwóch przypadkach. W pierwszym przypadku niepowodzenie przeszczepu wiązało się z małą liczbą przetoczonych komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (1,2 x 108/kg). W drugim przypadku wykryto przeciwciała anty-HLA w wysokim mianie. U wszystkich pacjentów dynamika przyjęcia przeszczepu zależała przede wszystkim od początkowej objętości masy guza. Stopniowe odrzucanie przeszczepu obserwowano w przypadkach, gdy w szpiku kostnym biorcy wykryto ponad 20% komórek blastycznych.

Pojawienie się nowych leków, które mają zdolność wywierania znaczącego działania immunosupresyjnego bez znaczącego hamowania hematopoezy (na przykład fludarabina), pozwala na istotne zwiększenie skuteczności terapeutycznej allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego poprzez zmniejszenie wczesnej śmiertelności, która często jest spowodowana wysoką toksycznością stosowanych schematów przygotowania do przeszczepu.

Należy podkreślić, że skuteczność allotransplantacji szpiku kostnego jest istotnie ograniczona przez rozwój nawrotu białaczki, zwłaszcza u pacjentów w późnych stadiach choroby (druga i kolejne remisje ostrej białaczki, faza akceleracji przewlekłej białaczki szpikowej). W związku z tym wiele uwagi poświęca się znalezieniu najskuteczniejszych metod leczenia nawrotów po przeszczepie. Pierwszym krokiem w leczeniu wczesnego nawrotu u allogenicznych biorców szpiku kostnego, pod warunkiem braku ciężkiej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi, jest nagłe przerwanie terapii immunosupresyjnej poprzez odstawienie cyklosporyny A. U niektórych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową i ostrymi hemoblastozami odstawienie immunosupresji może poprawić przebieg choroby, ponieważ rozwijająca się reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi zatrzymuje postęp białaczki. Jednak w większości przypadków pełny obraz nawrotu choroby dyktuje potrzebę natychmiastowej terapii cytostatycznej. W tym przypadku istotnym czynnikiem determinującym wyniki chemioterapii jest odstęp czasu między przeszczepem szpiku kostnego a wystąpieniem nawrotu hemoblastozy.

Najbardziej intensywną próbą eradykacji klonu nowotworowego jest drugi przeszczep szpiku kostnego wykonany w przypadku nawrotu białaczki. Jednak nawet w tym przypadku powodzenie leczenia w dużym stopniu zależy od odstępu czasu między pierwszym przeszczepem szpiku kostnego a pojawieniem się objawów nawrotu choroby. Ponadto intensywność poprzedniej chemioterapii, faza choroby i ogólny stan pacjenta mają duże znaczenie. Drugi przeszczep szpiku kostnego wykonany w okresie krótszym niż rok po pierwszym charakteryzuje się wysoką śmiertelnością bezpośrednio związaną z przeszczepem. Jednocześnie trzyletni wskaźnik przeżycia bez nawrotu nie przekracza 20%. Pacjenci z nawrotem po syngenicznym lub autologicznym przeszczepie szpiku kostnego czasami z powodzeniem przechodzą drugi allogeniczny przeszczep szpiku kostnego od rodzeństwa o identycznym HLA, ale nawet w tych przypadkach obserwuje się poważne powikłania toksyczne związane ze schematem kondycjonowania.

W tym zakresie opracowywane są metody zwalczania nawrotów hemoblastoz oparte na stosowaniu immunoterapii adopcyjnej. Zgodnie z badaniem klinicznym H. Kolba i in. (1990), u pacjentów z nawrotem hematologicznym przewlekłej białaczki szpikowej, która rozwinęła się po allotransplantacji szpiku kostnego, całkowitą remisję cytogenetyczną można wywołać poprzez transfuzję limfocytów szpiku kostnego dawcy bez stosowania chemio- lub radioterapii. Efekt „przeszczep przeciwko białaczce” po transfuzji limfocytów szpiku kostnego dawcy został również opisany w przypadku ostrej białaczki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Czynniki wpływające na przeszczep szpiku kostnego

Wśród negatywnych czynników prognostycznych wpływających na wyniki allotransplantacji szpiku kostnego u chorych na ostrą białaczkę szpikową należy zwrócić uwagę na wiek pacjenta, wysoką leukocytozę w momencie rozpoznania choroby, obecność M4-M6 (według wariantów klasyfikacji FAB), długi okres choroby przed przeszczepieniem szpiku kostnego, a także długi brak remisji. Według szacunków większości specjalistów najbardziej obiecującą metodą leczenia nawrotów po przeszczepie jest adopcyjna immunoterapia z wykorzystaniem limfocytów dawcy szpiku kostnego, zwłaszcza w przypadku nawrotu białaczki w pierwszym roku po przeszczepieniu szpiku kostnego, ponieważ w tym okresie intensywna chemioterapia wiąże się z wyjątkowo wysoką śmiertelnością.

U pacjentów z nawrotem choroby po upływie roku od przeszczepu szpiku kostnego, powtarzające się remisje mogą być wywoływane częściej. Jednakże tych wyników leczenia nie można uznać za zadowalające ze względu na krótki czas trwania uzyskanych remisji. Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Europejską Grupę Transplantacji Szpiku Bone Marrow wykazało, że standardowa chemioterapia pozwala na osiągnięcie powtarzających się remisji u 40% pacjentów z ostrą białaczką, ale jej czas trwania nie przekracza 8-14 miesięcy. Tylko 3% pacjentów doświadcza okresu remisji przekraczającego 2 lata.

W nawrotach po przeszczepieniu u pacjentów z ostrą białaczką wyniki immunoterapii adopcyjnej również się pogarszają – tylko u 29% pacjentów z ostrą białaczką mieloblastyczną i tylko u 5% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną możliwe jest wywołanie remisji poprzez przetoczenie limfocytów dawcy. Jednocześnie prawdopodobieństwo pięcioletniego przeżycia pacjentów z ostrą białaczką mieloblastyczną wynosi 15%, a wśród pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną ten wskaźnik skuteczności leczenia hemoblastoz nie przekracza 2 lat. Szczególnie trudno jest osiągnąć remisję w przypadku nawrotu białaczki w ciągu 100 dni po przeszczepieniu szpiku kostnego, któremu zawsze towarzyszy niezwykle wysoka śmiertelność, ponieważ chemioterapia u takich pacjentów powoduje ciężkie powikłania toksyczne z powodu kondycjonowania przed przeszczepieniem, a także wysoką wrażliwość niedawno przeszczepionego szpiku kostnego na leki cytostatyczne.

Zasadniczo strategia leczenia hemoblastoz powinna być ukierunkowana na wyeliminowanie patologicznego klonu, co niestety nie zawsze jest wykonalne. W szczególności obecnie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stosuje się trzy różne podejścia taktyczne: chemioterapię, terapię interferonem lub gleevec oraz allotransplantację szpiku kostnego. Chemioterapia może jedynie zmniejszyć objętość guza. Rekombinowany interferon i gleevec mogą znacznie ograniczyć wielkość klonu białaczkowego (poprawę cytogenetyczną obserwuje się u 25-50% pacjentów), a nawet całkowicie wyeliminować patologiczny klon u 5-15%, a według niektórych danych - u 30% pacjentów, co potwierdzają wyniki zarówno badań cytogenetycznych, jak i biologii molekularnej. Allotransplantację szpiku kostnego w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową po raz pierwszy zastosowano w latach 70. XX wieku. W 1979 roku A. Fefer i współautorzy przedstawili wyniki syngenicznego przeszczepu szpiku kostnego u 4 pacjentów w fazie przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej. Klon białaczkowy został skutecznie wyeliminowany u wszystkich pacjentów. W 1982 roku A. Fefer przedstawił dane na temat wyników syngenicznego przeszczepu szpiku kostnego u 22 pacjentów, z których 12 pacjentów przeszło przeszczep w fazie przewlekłej choroby. Pięciu z nich przeżyło od 17 do 21 lat po przeszczepie szpiku kostnego bez nawrotu przewlekłej białaczki szpikowej (jednak do tej pory nie ma w literaturze naukowej doniesień o ich zgonie). U jednego pacjenta przeżycie bez nawrotu osiągnęło 17,5 roku po pierwszym i 8 lat po drugim przeszczepie szpiku kostnego, wykonanym z powodu nawrotu choroby.

Kwestia czasu allotransplantacji szpiku kostnego w przewlekłej białaczce szpikowej pozostaje nie tylko aktualna, ale i kontrowersyjna. Wynika to częściowo z faktu, że nie przeprowadzono randomizowanych badań oceniających skuteczność przeszczepu szpiku kostnego w porównaniu z chemioterapią lub terapią interferonem i Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) zauważa, że chemioterapia zapewnia komfortowe przeżycie prawie wszystkim pacjentom przez 2-4 lata. Leczenie interferonem i Gleevec (długotrwałe i drogie) wiąże się z pewnym dyskomfortem (zespół grypopodobny, depresja itp.). Ponadto nie wyjaśniono jeszcze, czy możliwe jest całkowite odstawienie leków po osiągnięciu efektu cytogenetycznego. Allotransplantacja szpiku kostnego jest również kosztownym leczeniem i wiąże się z szeregiem poważnych powikłań. Jednak allogeniczny przeszczep szpiku kostnego jest obecnie jedyną metodą leczenia przewlekłej białaczki szpikowej*, za pomocą której możliwe jest osiągnięcie biologicznego wyleczenia poprzez wyeliminowanie klonu komórek patologicznych.

Kilka badań porównywało skuteczność allotransplantacji, chemioterapii i autologicznego przeszczepu szpiku kostnego. W większości badań randomizacja do przeszczepu szpiku kostnego była ustalana na podstawie dostępności dawcy identycznego pod względem HLA. W przypadku braku takiego dawcy pacjenci otrzymywali chemioterapię lub autologiczny przeszczep szpiku kostnego. W prospektywnym, dużym badaniu wyników leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej w remisji I, prawdopodobieństwo pięcioletniego przeżycia bez nawrotu po allotransplantacji szpiku kostnego nie różniło się od prawdopodobieństwa u pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię lub autologiczny przeszczep szpiku kostnego. Jednak analiza dyskryminacyjna wyników leczenia uwzględniająca czynniki prognostyczne (Rh-dodatnia ostra białaczka limfoblastyczna, wiek powyżej 35 lat, poziom leukocytozy w momencie rozpoznania i czas potrzebny do osiągnięcia remisji) wykazała istotne różnice w pięcioletnim przeżyciu między pacjentami, którzy otrzymali allogeniczny (44%) lub autologiczny (20%) przeszczep szpiku kostnego, a pacjentami, którzy otrzymali chemioterapię (20%).

W pracy N. Chao i in. (1991) kryteriami wykonania allotransplantacji szpiku kostnego u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną w fazie remisji I były również leukocytoza i zmiany pozaszpikowe na początku choroby - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), wiek powyżej 30 lat, a ponadto brak remisji po pierwszej fazie kursu indukcyjnego chemioterapii. Większość chorych przeszła allotransplantację szpiku kostnego w ciągu pierwszych 4 miesięcy po osiągnięciu remisji. Przy średnim okresie obserwacji wynoszącym prawie dziewięć lat, przeżycie bez nawrotów po przeszczepie wyniosło 61%, przy 10% nawrotach.

Tak więc allogeniczny przeszczep szpiku kostnego jest dość skuteczną metodą leczenia chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Według różnych autorów, długoterminowe przeżycie pacjentów z hemoblastozami, którzy przeszli przeszczep szpiku kostnego, wynosi, w zależności od grupy ryzyka, od 29 do 67%. Ten rodzaj terapii nie tylko ma silne działanie cytostatyczne (radiomimetyczne) na komórki nowotworowe, ale także powoduje rozwój reakcji „przeszczep przeciwko białaczce”, która opiera się na wciąż niejasnym mechanizmie immunologicznego przemieszczenia resztkowego klonu nowotworowego. W ostatnich latach temu zjawisku nadano wiodącą rolę w zapewnieniu efektu przeciwnowotworowego w przeszczepie szpiku kostnego.

Wyniki niektórych badań wskazują, że allotransplantacja szpiku kostnego może przynieść poprawę nawet w przypadkach, w których remisji nie można wywołać chemioterapią. W szczególności A. Zander i in. (1988) zgłosili pozytywne wyniki leczenia u trzech z dziewięciu pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy przeszli allotransplantację szpiku kostnego po nieudanej indukcji remisji. Należy zauważyć, że podejście do allotransplantacji szpiku kostnego w ostrej białaczce szpikowej uległo znaczącej zmianie w ostatnich latach. Ta metoda leczenia, wcześniej stosowana tylko u pacjentów z białaczką oporną na leczenie, weszła w obszar intensywnej konsolidacji całkowitej remisji ostrej białaczki szpikowej. Od początku lat 80. wszystkie opublikowane badania kliniczne wykazały, że allotransplantacja szpiku kostnego jest najskuteczniejszą terapią dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową w remisji I (pod warunkiem, że istnieje dawca spokrewniony identyczny pod względem HLA i nie ma przeciwwskazań do przeszczepu szpiku kostnego). Według różnych autorów, przeżycie bez nawrotu choroby u biorców po allotransplantacji szpiku kostnego trwającej ponad pięć lat wynosi 46-62%, całkowite przeżycie przekracza 50%, a wskaźnik nawrotu nie osiąga 18%.

Zastosowanie allotransplantacji szpiku kostnego w pełnoobjawowym obrazie klinicznym białaczki pozostaje kwestią problematyczną. Wieloczynnikowa analiza mająca na celu znalezienie czynników prognostycznych dla allotransplantacji szpiku kostnego w fazie akceleracji obejmowała wiek pacjenta, czas trwania choroby, rodzaj poprzedniej chemioterapii, obecność leukocytozy na początku choroby, wielkość śledziony w momencie rozpoznania i przed przeszczepem szpiku kostnego, płeć dawcy i biorcy, schematy kondycjonowania, a także obecność chromosomu Ph i innych nieprawidłowości cytogenetycznych. Ustalono, że czynnikami przyczyniającymi się do zwiększonego przeżycia i zmniejszonej śmiertelności bez nawrotu są młody wiek biorcy (do 37 lat) i brak zmian hematologicznych charakterystycznych dla fazy akceleracji (rozpoznanie w tym przypadku postawiono na podstawie dodatkowych zmian cytogenetycznych).

Zgromadzone doświadczenie w leczeniu różnych form białaczki, niedokrwistości aplastycznej i szeregu innych poważnych chorób krwi za pomocą przeszczepu szpiku kostnego dowodzi, że allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w wielu przypadkach pozwala na radykalne wyleczenie. Jednocześnie transplantologia kliniczna staje przed złożonym problemem wyboru dawcy szpiku kostnego o identycznym HLA. Adopcyjna immunoterapia nawrotowej białaczki ma również swoje ograniczenia, które objawiają się różną skutecznością transfuzji limfocytów od dawcy szpiku kostnego, w zależności od cech komórek białaczkowych.

Ponadto komórki białaczkowe mają różną wrażliwość na cytotoksyczne działanie cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu, interferony i IL-12. Ponadto transfer in vivo genów kodujących syntezę cytokin jest obecnie rozważany głównie teoretycznie. W dziedzinie terapii hemoblastoz opartej na cytokinach kwestie odporności genu na degradację i jego pakowania, co pozwala na selektywne dotarcie do komórki docelowej, integrację z genomem i ekspresję produktu białkowego, zapewniając jednocześnie bezpieczeństwo innym komórkom organizmu, pozostają problematyczne. Obecnie opracowywane są metody regulowanej ekspresji genu terapeutycznego, w szczególności testowane jest dostarczanie genu za pomocą ligandów do pewnych unikalnych receptorów na powierzchni komórki docelowej, a także specyficzna ochrona wektorów przed inaktywacją w osoczu krwi ludzkiej. Tworzone są retrowirusowe konstrukcje wektorowe, które są stabilne we krwi, tkankowo specyficzne i selektywnie transdukują dzielące się lub niedzielące się komórki.

A jednak głównym problemem allogenicznych przeszczepów szpiku kostnego jest niedobór dawców zgodnych pod względem HLA. Pomimo faktu, że w Europie, Ameryce i Azji od dawna istnieją Rejestry Dawców Komórek Hematopoetycznych, które w 2002 r. liczyły ponad 7 milionów potencjalnych dawców szpiku kostnego i komórek macierzystych krwi pępowinowej, prośby o komórki hematopoetyczne zgodne pod względem HLA nawet dla dzieci z chorobami krwi są zaspokajane tylko w 30-60%. Ponadto, jeśli taki dawca jest dostępny w rejestrach amerykańskich lub europejskich, koszty poszukiwania i dostarczenia szpiku kostnego dawcy do ośrodka transplantacyjnego wyniosą od 25 000 do 50 000 dolarów amerykańskich.

Transplantacja szpiku kostnego po hemo- i immunosupresji o niskiej intensywności (kondycjonowanie niskimi dawkami) jest szeroko stosowana na całym świecie w leczeniu różnych chorób, od hemoblastoz po układowe choroby tkanki łącznej. Jednak problem wyboru optymalnego schematu kondycjonowania nie został jeszcze rozwiązany. Pomimo stosowania różnych kombinacji leków immunosupresyjnych, leków chemioterapeutycznych i niskich dawek promieniowania, kwestia osiągnięcia łącznego efektu niskiej toksyczności i immunosupresji wystarczającego do zapewnienia przyjęcia przeszczepu pozostaje otwarta.

Tak więc, allotransplantacja szpiku kostnego jest obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia hemoblastoz, co wynika nie tylko z intensywnego efektu przeciwnowotworowego kondycjonowania przed przeszczepem, ale także z silnego efektu immunologicznego „przeszczep przeciwko białaczce”. Liczne ośrodki badawcze nadal badają metody przedłużania przeżycia bez nawrotu u biorców allogenicznego szpiku kostnego. Omówiono problemy doboru pacjentów, czasu przeszczepu szpiku kostnego, monitorowania i optymalnego schematu leczenia minimalnej choroby resztkowej, która jest przyczyną nawrotu białaczki po przeszczepie. Przeszczep szpiku kostnego stał się częścią praktyki leczenia wielu nieonkologicznych chorób krwi i niektórych chorób wrodzonych, a także ostrych uszkodzeń szpiku kostnego popromiennych. Przeszczep szpiku kostnego często zapewnia radykalny efekt w leczeniu niedokrwistości aplastycznej i innych schorzeń mielosupresyjnych. W Europie i Ameryce utworzono rejestry dawców z typem HLA, którzy dobrowolnie oddadzą swój szpik kostny na leczenie pacjentów potrzebujących wymiany i/lub przywrócenia tkanki krwiotwórczej. Jednak pomimo dużej liczby potencjalnych dawców szpiku kostnego, jego wykorzystanie jest ograniczone ze względu na znaczną częstość występowania zakażenia cytomegalowirusem wśród dawców, długość poszukiwań właściwego dawcy (średnio 135 dni) i wysokie koszty finansowe. Ponadto w przypadku niektórych mniejszości etnicznych prawdopodobieństwo wybrania szpiku kostnego od dawcy z identycznym typem HLA wynosi zaledwie 40–60%. Każdego roku kliniki rejestrują około 2800 dzieci ze świeżo zdiagnozowaną ostrą białaczką, z których 30–60% wymaga przeszczepu szpiku kostnego. Jednak immunologicznie zgodnego dawcę można znaleźć tylko dla jednej trzeciej takich pacjentów. U biorców szpiku kostnego od osób spokrewnionych nadal odnotowuje się wysoką częstość występowania ciężkiej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, natomiast w przypadku przeszczepów od osób niespokrewnionych powikłanie to obserwuje się u 60–90% pacjentów.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]