Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych: procedura, rokowanie

Transplantacja komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT) to szybko rozwijająca się technologia, która ma potencjał leczenia złośliwych chorób krwi (białaczki, chłoniaka, szpiczaka) i innych chorób hematologicznych (np. pierwotny niedobór odporności, niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja). Transplantacja komórek macierzystych układu krwiotwórczego może być autologiczna lub allogeniczna; można stosować komórki macierzyste wyizolowane z krwi obwodowej lub pępowinowej. Krew obwodowa jest częściej stosowana jako źródło HSC niż szpik kostny, szczególnie w autologicznym transplantacji komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ponieważ komórki macierzyste są łatwiejsze do wyizolowania z krwi obwodowej, liczba neutrofili i płytek krwi jest przywracana szybciej. HSCT z krwi pępowinowej jest zatwierdzony tylko dla dzieci, ponieważ liczba HSC jest niewielka.

Nie ma przeciwwskazań do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przeciwwskazania do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego u biorcy obejmują ciężkie choroby lub stan, który nie pozwala na przedoperacyjne kondycjonowanie (leki chemiczne i radioterapia mające na celu całkowite zahamowanie własnej hematopoezy i funkcji układu odpornościowego). Idealnym dawcą jest rodzeństwo o identycznym HLA, którego prawdopodobieństwo wynosi 25% prawdopodobieństwa rodzeństwa biorcy. Przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego od całkowicie identycznych HLA niespokrewnionych dawców daje podobne wyniki pod względem skuteczności. Prawdopodobieństwo tożsamości HLA dwóch losowo wybranych osób waha się w granicach 1:1 000 000-3 000 000 (w zależności od pochodzenia etnicznego biorcy). Rozwiązaniem tego problemu jest utworzenie wielomilionowych międzynarodowych rejestrów niespokrewnionych dawców-ochotników. W 2009 r. na całym świecie zarejestrowano około 15 000 000 niespokrewnionych dawców-ochotników gotowych oddać HSCT. Zastosowanie pokrewnych HSCT niezgodnych z HLA nie ma znaczących zalet w porównaniu z niespokrewnionymi o podobnym poziomie niezgodności. Technologia wykorzystania przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego wyizolowanych z krwi pępowinowej jest skutecznie stosowana w pediatrycznej onkohematologii.

[ 1 ], [ 2 ]

Zabieg przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Aby wyizolować komórki macierzyste szpiku kostnego, 700-1500 ml (maksymalnie 15 ml/kg) szpiku kostnego jest aspirowane z tylnego grzebienia biodrowego dawcy w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym. Aby wyizolować komórki macierzyste z krwi obwodowej, dawcy wstrzykuje się rekombinowane czynniki wzrostu (czynnik stymulujący kolonie granulocytów lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów) w celu stymulacji proliferacji i mobilizacji komórek macierzystych, a następnie wykonuje się standardową flebotomię po 4-6 dniach. Następnie wykonuje się sortowanie komórek oparte na fluorescencji w celu zidentyfikowania i wyizolowania komórek macierzystych.

Komórki macierzyste są wlewane przez 1 do 2 godzin przez cewnik centralny o dużym otworze. W przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego w przypadku nowotworów układu krwiotwórczego, biorcy podaje się leki immunosupresyjne [np. cyklofosfamid 60 mg/(kg x dzień) dożylnie przez 2 dni z całkowitym napromieniowaniem ciała, busulfan 1 mg/kg doustnie 4 razy dziennie przez 4 dni i cyklofosfamid bez całkowitego napromieniowania ciała] w celu wywołania remisji i stłumienia układu odpornościowego, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Podobne schematy są stosowane w allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego, nawet jeśli nie są wskazane w przypadku nowotworu, w celu zmniejszenia częstości odrzucenia i nawrotu; taki schemat nie jest wskazany w przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Niemieloablacyjne leczenie immunosupresyjne może zmniejszyć ryzyko zachorowalności i śmiertelności i jest przydatne u pacjentów w podeszłym wieku, u tych z chorobami współistniejącymi, a także u pacjentów podatnych na reakcję przeszczepu przeciwko guzowi (np. w szpiczaku mnogim).

Po przeszczepie biorca otrzymuje czynniki stymulujące kolonie, aby skrócić czas trwania leukopenii po przeszczepie, profilaktyczną serię leków chroniących przed zakażeniami, a w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego profilaktyczną serię leków immunosupresyjnych przez okres do 6 miesięcy (zwykle metotreksat i cyklosporyna), aby zapobiec reakcji limfocytów T dawcy na cząsteczki MHC biorcy (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi - GVHD). Antybiotyki o szerokim spektrum działania są zwykle wstrzymywane, chyba że pacjent ma gorączkę. Wszczepienie przeszczepu następuje zwykle 10-20 dni po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (wcześniej w przypadku przeszczepu komórek macierzystych z krwi obwodowej) i jest określane na podstawie bezwzględnej liczby neutrofili większej niż 500 x 10 ⁶ /l.

Do poważnych wczesnych powikłań (<100 dni) należą: brak wszczepienia, odrzucenie i ostra GVHD. Brak wszczepienia i odrzucenie występują u <5% pacjentów i charakteryzują się uporczywą pancytopenią lub nieodwracalnym spadkiem liczby krwinek. Leczenie polega na podawaniu glikokortykosteroidów przez kilka tygodni.

Ostra GVHD występuje u biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego, u 40% pacjentów otrzymujących komórki od niezgodnego rodzeństwa i u 80% pacjentów otrzymujących komórki od niespokrewnionych dawców. Charakteryzuje się gorączką, wysypką, zapaleniem wątroby z hiperbilirubinemią, wymiotami, biegunką, bólem brzucha (z możliwym rozwojem niedrożności jelit) i utratą masy ciała. Czynniki ryzyka obejmują niezgodność HLA i płci; niespokrewnionego dawcę; zaawansowany wiek biorcy, dawcy lub obu; wcześniejsze uczulenie dawcy; i niewystarczającą profilaktykę GVHD. Diagnoza jest oczywista na podstawie wywiadu i badania fizykalnego; leczenie polega na podawaniu metyloprednizolonu 2 mg/kg dożylnie raz dziennie, zwiększonego do 10 mg/kg, jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 5 dni.

Poważne późne powikłania obejmują przewlekłą GVHD i nawrót choroby. Przewlekła GVHD może wystąpić niezależnie, rozwinąć się z ostrej GVHD lub pojawić się po ustąpieniu ostrej GVHD. Przewlekła GVHD zwykle rozpoczyna się 4-7 miesięcy po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (okres ten może wynosić od 2 miesięcy do 2 lat). Przewlekłą GVHD obserwuje się u biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego, u 35-50% biorców, którzy otrzymali komórki od zgodnego pod względem HLA rodzeństwa, 60-70% od niespokrewnionych dawców. Choroba atakuje przede wszystkim skórę (np. wysypka liszajowata, twardzina) i błony śluzowe (np. suche zapalenie rogówki i spojówki, zapalenie przyzębia, reakcje liszajowate orogenitalne), a także przewód pokarmowy i wątrobę. Główną cechą jest niedobór odporności; może również rozwinąć się obliteracyjne zapalenie oskrzelików podobne do tego obserwowanego po przeszczepie płuc. Ostatecznie 20 do 40% pacjentów umiera z powodu GVHD; śmiertelność jest wyższa w przypadku cięższych reakcji. Leczenie jest opcjonalne w przypadku choroby śluzówkowo-skórnej; w cięższych stanach leczenie jest podobne do tego w przypadku ostrej GVHD. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych lub separacji mechanicznej, deplecja komórek T w przeszczepie allogenicznym dawcy zmniejsza częstość występowania i ciężkość GVHD, ale zmniejsza również efekt przeszczep przeciwko guzowi, co może zwiększyć proliferację komórek, poprawić wszczepienie i zmniejszyć wskaźnik nawrotów. Wskaźniki nawrotów są wyższe w przypadku allogenicznych komórek macierzystych krwi (HSC) z tego powodu i ponieważ krążące komórki nowotworowe mogą zostać przeszczepione. Komórki nowotworowe izolowane przed przeszczepem autologicznym są badane ex vivo.

U pacjentów bez przewlekłej GVHD podawanie wszystkich leków immunosupresyjnych można przerwać po 6 miesiącach od przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W związku z tym późne powikłania występują rzadko w tej grupie pacjentów.

Rokowanie w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Rokowanie różni się w zależności od wskazania i wykonanego zabiegu. Ogólnie rzecz biorąc, nawrót choroby występuje u 40% do 75% biorców autologicznego przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych i u 10% do 40% biorców przeszczepu allogenicznego. Wskaźniki powodzenia (szpik kostny wolny od komórek złośliwych) wynoszą 30% do 40% u pacjentów z nawrotowym chłoniakiem wrażliwym na chemioterapię i 20% do 50% u pacjentów z ostrą białaczką w remisji; w porównaniu z samą chemioterapią, przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych poprawia przeżycie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Wskaźniki powodzenia są niższe u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą lub z reaktywnymi nowotworami litymi (np. rak piersi, guzy komórek rozrodczych). Wskaźniki nawrotów są zmniejszone u pacjentów z GVHD, ale ogólna śmiertelność wzrasta, jeśli GVHD jest ciężka. Intensywna farmakoterapia, skuteczna profilaktyka GVHD, leczenie cyklosporyną i dobre leczenie wspomagające (np. antybiotyki, profilaktyka wirusa opryszczki pospolitej i cytomegalii) zwiększają długoterminowe przeżycie po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego bez nawrotu choroby.