Kandydoza inwazyjna: kandydemia i ostra rozsiana kandydoza

Candida spp. to najczęstsze patogeny wywołujące inwazyjne grzybice na OIOM-ie. Inwazyjna kandydoza występuje zwykle u pacjentów z czynnikami ryzyka i charakteryzuje się ciężkimi objawami klinicznymi oraz wysoką (10-49%) śmiertelnością.

Najczęstszymi wariantami inwazyjnej kandydozy są kandydemia, ostra rozsiana kandydoza (ADC) i drożdżakowe zapalenie otrzewnej; inne warianty występują rzadziej, zwykle u pacjentów ze specyficznymi czynnikami ryzyka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Czynniki ryzyka inwazyjnej kandydozy

U dorosłych:

• długi pobyt na oddziale intensywnej terapii,
• rozległa (>2 loci) powierzchniowa kolonizacja Candida spp.,
• stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, sterydów lub leków immunosupresyjnych,
• długotrwałe stosowanie CVC,
• ciężkość stanu pacjenta,
• perforacja lub leczenie operacyjne przewodu pokarmowego,
• martwica trzustki zakażonej,
• całkowite żywienie pozajelitowe,
• sztuczna wentylacja płuc,
• wielokrotne transfuzje krwi,
• cukrzyca i ciężka neutropenia.

U 40–80% pacjentów oddziałów intensywnej terapii wykrywa się powierzchniową kolonizację grzybami Candida spp.

U noworodków:

• wiek ciążowy krótszy niż 29 tygodni,
• masa urodzeniowa poniżej 1500 g,
• niski wynik w skali Apgar,
• stosowanie antybiotyków z grupy karbapenemów i glikopeptydów,
• rozległa kandydoza skóry i błon śluzowych,
• kolonizacja błony śluzowej przewodu pokarmowego przez Candida spp.

Do 10% przypadków kandydemii i ADC wiąże się z ogniskami zakażeń szpitalnych, które mogą wymagać dodatkowych środków (identyfikacja źródła zakażenia, badanie rąk personelu medycznego itp.). Głównymi źródłami patogenu są cewniki w naczyniach centralnych, przewodzie pokarmowym i drogach moczowych pacjenta. Prawie wszyscy pacjenci rozwijają powierzchowną kolonizację Candida spp. 5-6 dni przed inwazyjną kandydozą, często wieloogniskową.

Kandydemia i ostra rozsiana kandydoza

Kandydemia i ostra rozsiana kandydoza (tj. kandydemia w połączeniu z ogniskiem/ogniskami rozsiania lub wieloma ogniskami rozsiania) stanowią 75-90% wszystkich przypadków inwazyjnej kandydozy. Kandydemia i ADC najczęściej rozwijają się u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii, oddziałach hematologii i onkologii, u wcześniaków, u pacjentów z rozległymi oparzeniami. Częstość występowania kandydemii i ADC na oddziale intensywnej terapii waha się od 2 do 200 na 1000 hospitalizowanych pacjentów, w zależności od obecności czynników ryzyka. W przypadku wystąpienia kandydemii i ADC prawdopodobieństwo zgonu w trakcie hospitalizacji wzrasta dwukrotnie, czas trwania leczenia - o 3-30 dni, koszt leczenia - o 2-5 razy.

Większość (93-97%) czynników wywołujących kandydemię i ODC to C. albicans (15-60%), C. parapsilosis (5-40%), C. glabrata (5-25%), C. tropicalis (5-15%) i C. krusei (3-7%). Około 3-7% czynników wywołujących to C. lusitaniae, C. guillermondii, C. rugosa, C. kefyr itp. Spektrum czynników wywołujących kandydemię i ODC w różnych placówkach medycznych jest bardzo zróżnicowane i zależy od liczby pacjentów, stosowanych metod leczenia i profilaktyki, skuteczności metod kontrolowania zakażeń szpitalnych itp. Stosowanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli w profilaktyce i terapii empirycznej prowadzi do zmniejszenia udziału C. albicans wśród czynników wywołujących inwazyjną kandydozę. U noworodków z niską masą urodzeniową spektrum czynników wywołujących kandydemię i ODC znacznie różni się od tego u dorosłych. Najczęściej wykrywane są C. albicans (40-75%), C. parapsilosis (7-45%) i C. tropicalis (5-15%), rzadziej - C. glabrata, C. krusei, C. kefyr i C. guillermondii.

Inwazyjne patogeny kandydozy są znacznie bardziej odporne na środki przeciwgrzybicze niż powierzchowne patogeny kandydozy. Wynika to głównie z wyższego udziału Candida nie-albicans wśród inwazyjnych patogenów kandydozy, ponieważ C albicans są znacznie mniej odporne na środki przeciwgrzybicze niż inne (nie-albicans) Candida spp. Ponadto wtórna oporność może rozwinąć się w wyniku profilaktycznego lub empirycznego stosowania środków przeciwgrzybiczych.

[ 8 ], [ 9 ]

Objawy inwazyjnej kandydozy

Objawy kliniczne kandydemii są niespecyficzne i nie różnią się od objawów sepsy bakteryjnej. Wzrost temperatury ciała >38 °C, oporny na stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, wykrywa się u 90-96% pacjentów, ARF - u 15-21%, zakaźny wstrząs toksyczny - u 15-20%, objawy uszkodzenia różnych narządów - u 30-40%. Dlatego w celu terminowego wykrycia kandydemii wszystkim pacjentom z czynnikami ryzyka i podejrzewanymi objawami klinicznymi zaleca się badanie w celu identyfikacji ognisk rozsiewu, powtarzane posiewy krwi i materiał z wykrytych ognisk.

ODC powstaje w wyniku krwiopochodnego rozprzestrzeniania się Candida spp. w organizmie. W przypadku ODC mogą zostać dotknięte prawie wszystkie narządy i tkanki ciała, ale najczęściej w proces patologiczny zaangażowane są płuca, nerki, narządy wzroku, mózg, serce, kości, skóra i tłuszcz podskórny.

Uszkodzenie nerek występuje u 5-20% pacjentów z kandydemią i zwykle towarzyszy mu rozwój mikroropni. U pacjentów występuje gorączka, dreszcze, ból w dolnej części pleców lub podbrzuszu, zmiany w analizie moczu. ARF rozwija się u 5-15% pacjentów z kandydemią.

Uszkodzenie OUN rozwija się u 5-15% pacjentów z ODC. U dorosłych częściej występują ropnie mózgu, u noworodków - zapalenie opon mózgowych. Objawy kliniczne są niespecyficzne (ból głowy, światłowstręt, nudności, wymioty i ogniskowe objawy neurologiczne).

Zapalenie wsierdzia wywołane przez drożdżaki rozwija się u 5-13% pacjentów z ODC, rzadziej występuje zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są obecność sztucznych zastawek serca lub naczyń, uzależnienie od narkotyków wstrzykniętych. Objawy kliniczne (gorączka, kołatanie serca, duszność i ból w okolicy serca) oraz objawy echokardiograficzne są niespecyficzne i nie różnią się od objawów bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

U 3-10% chorych na ODC obserwuje się zmiany w skórze i tkance podskórnej, charakteryzujące się pojawieniem się grudkowej wysypki o średnicy 0,5-1,0 cm lub rozwojem ropni podskórnych.

Upośledzenie wzroku (kandydalne zapalenie wnętrza gałki ocznej) rozwija się u 2-10% pacjentów z ODC. Typowe są silny ból, upośledzenie wzroku i utrata wzroku. Zapalenie siatkówki wywołane przez drożdżaki może być późnym powikłaniem i rozwinąć się po ogólnoustrojowych objawach kandydemii. Dlatego wszystkim pacjentom z kandydemią zaleca się wykonanie oftalmoskopii z rozszerzeniem źrenic podczas wstępnego badania pacjenta i oceny skuteczności leczenia.

U niemowląt o niskiej masie urodzeniowej częstość występowania kandydemii i ODC waha się od 2 do 6%, ale wzrasta do 12-32% u pacjentów z czynnikami ryzyka. U niemowląt donoszonych z prawidłową masą urodzeniową inwazyjna kandydoza jest bardzo rzadka. W zależności od czasu zakażenia rozróżnia się kandydozę wrodzoną i nabytą. Wrodzoną kandydozę diagnozuje się od pierwszych godzin po urodzeniu do 6 dni.

Wrodzona kandydoza jest wynikiem zakażenia przezłożyskowego lub pionowego (wstępującego) płodu. Klinicznie wrodzona i nabyta kandydoza może objawiać się jako zmiany skórne i błon śluzowych, kandydemia, ODC i inwazyjna kandydoza różnych narządów. Kandydoza skóry i błon śluzowych jest zwykle diagnozowana w drugim tygodniu życia (zakres od 6 do 14 dni) z częstością od 6 do 8%. Kandydoza skóry w badaniu wygląda jak rumieniowata rozlana wysypka podobna do powierzchownego oparzenia. Zmiany błon śluzowych - ostra rzekomobłoniasta kandydoza jamy ustnej. Kandydemia i ODC są zwykle wykrywane w okresie od 15 do 33 pierwszych dni życia. Główne objawy kliniczne kandydemii i ODC są niespecyficzne, nie różnią się od sepsy bakteryjnej. Charakterystyczna jest wysoka częstość występowania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez drożdżaki (10-40%); rzadziej zaatakowane zostają nerki, wsierdzie i narząd wzroku.

Zapalenie otrzewnej wywołane przez drożdżaki

Zapalenie otrzewnej wywołane przez drożdżaki stanowi 10-15% wszystkich przypadków inwazyjnej kandydozy. Zwykle rozwija się u pacjentów na oddziale intensywnej terapii lub jako powikłanie PD.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Czynniki ryzyka

Perforacja przewodu pokarmowego, martwica trzustki zakażona, operacje jamy brzusznej, dializa otrzewnowa. Częstość oporności patogenów wywołujących drożdżakowe zapalenie otrzewnej na flukonazol wynosi 15-20%, w niektórych szpitalach przekracza 30%.

Objawy

Objawy kliniczne zapalenia otrzewnej wywołanego przez drożdżaki nie mają specyficznych cech, poza brakiem efektu terapii przeciwbakteryjnej. U 90-100% pacjentów obserwuje się gorączkę oporną na antybiotyki i inne objawy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, a także obecność ropnej wydzieliny z jamy brzusznej lub zmętnienie dializatu. Częstość występowania wstrząsu w zapaleniu otrzewnej wywołanym przez drożdżaki przekracza 15%. Ponadto charakterystyczna jest wysoka częstość występowania kandydemii i ADC z uszkodzeniem różnych narządów i układów.

Diagnostyka

Diagnozę stawia się na podstawie wykrycia Candida spp. w płynie otrzewnowym. Podczas badania konieczne jest wykluczenie uszkodzeń innych narządów i układów. Kryteriami diagnostycznymi są kliniczne, endoskopowe lub laboratoryjne objawy zapalenia otrzewnej w połączeniu z wykryciem Candida spp. za pomocą mikroskopii i/lub hodowli płynu otrzewnowego.

[ 17 ], [ 18 ]

Leczenie drożdżakowego zapalenia otrzewnej

Wybór leku zależy od rodzaju patogenu i stanu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę wysoką częstość oporności patogenów zapalenia otrzewnej wywołanego przez drożdżaki na flukonazol. Dlatego leki o niskiej częstości oporności (kaspofungina, amfoterycyna B) są zwykle przepisywane jako pierwsze, a flukonazol stosuje się po ustaleniu rodzaju patogenu i ustabilizowaniu stanu pacjenta. Stosowanie leków przeciwgrzybiczych kontynuuje się przez 2 tygodnie po ustąpieniu klinicznych i laboratoryjnych objawów zapalenia otrzewnej. Dootrzewnowe podawanie amfoterycyny B jest przeciwwskazane ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia chemicznego zapalenia otrzewnej. Warunkiem powodzenia leczenia jest interwencja chirurgiczna, drenaż jamy brzusznej, usunięcie cewnika do dializy otrzewnowej.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kandydoza ośrodkowego układu nerwowego

Kandydoza ośrodkowego układu nerwowego może być objawem ADC lub powikłaniem u wcześniaków i noworodków z niską masą urodzeniową, u których występują czynniki ryzyka rozwoju inwazyjnej kandydozy, u pacjentów neurochirurgicznych z zespoleniem komorowo-otrzewnowym, u osób uzależnionych od narkotyków wstrzykiwanych itp.

[ 22 ]

Objawy kandydozy ośrodkowego układu nerwowego

Przebieg choroby jest zazwyczaj przewlekły, początkowo przeważają objawy zespołu nadciśnieniowo-wodogłowia, dopiero później ujawniają się objawy ogniskowe.

Diagnostyka

Diagnozę stawia się na podstawie wykrycia Candida spp. w płynie mózgowo-rdzeniowym, aspirowanym z ropnia mózgu. Określa się rodzaj patogenu i jego wrażliwość na leki przeciwgrzybicze. Ogólne badanie kliniczne płynu mózgowo-rdzeniowego ujawnia umiarkowaną mieszaną pleocytozę, dysocjację białkowo-komórkową. Podczas badania należy wykluczyć uszkodzenie tkanki mózgowej, innych narządów i układów (MRI, CT itp.).

Kryteria diagnostyczne: wykrycie grzybów Candida spp. metodą mikroskopową i/lub na podstawie hodowli płynu mózgowo-rdzeniowego, materiału z ropnia mózgu.

Leczenie

Przy wyborze środka przeciwgrzybiczego należy wziąć pod uwagę rodzaj patogenu i jego wrażliwość, stan pacjenta oraz farmakokinetykę i farmakodynamikę leku. Flukonazol i worykonazol dobrze przechodzą przez BBB. Stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi 52-85% stężenia w osoczu krwi, a worykonazolu około 50%. Ponadto worykonazol tworzy wysokie stężenia w tkance mózgowej. Itrakonazol słabo przechodzi przez BBB i tworzy bardzo niskie stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Amfoterycyna B słabo przechodzi przez BBB; jej skuteczność w leczeniu grzybiczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wynika z jej wysokiego stężenia w błonach oponowych i działania grzybobójczego. Liposomalna amfoterycyna B tworzy niskie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i wysokie stężenie w tkance mózgowej. Stężenie kaspofunginy w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej jest niskie.

Lekami z wyboru są worykonazol dożylnie 6 mg/kg w 2 dawkach pierwszego dnia, następnie 4 mg/kg w 2 dawkach, amfoterycyna B 0,7-1,0 mg/(kg x dzień). Flukonazol 6,0-12 mg/(kg x dzień) przepisuje się po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i zidentyfikowaniu wrażliwego patogenu, liposomalna amfoterycyna B 3,0-5,0 mg/(kg x dzień) - jeśli standardowa amfoterycyna B jest nieskuteczna lub toksyczna. Czas trwania stosowania leków przeciwgrzybiczych wynosi co najmniej 4 tygodnie po ustąpieniu wszystkich objawów zakażenia. Warunkiem koniecznym skutecznego leczenia jest usunięcie cewników, shuntów i podobnych instrumentów oraz korekcja ICP.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Candidalowe zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia i zapalenie żył

Zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia i zapalenie żył wywołane przez drożdżaki są zazwyczaj objawem ODC. Izolowane zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia i zapalenie żył wywołane przez drożdżaki rozwijają się rzadko, głównie u pacjentów po operacji serca, u osób uzależnionych od narkotyków wstrzykujących.

Objawy

Objawy kliniczne grzybiczego zapalenia wsierdzia są podobne do zapalenia wsierdzia o etiologii bakteryjnej: osłuchowy obraz uszkodzenia zastawki, narastająca niewydolność serca, gorączka oporna na antybiotyki. W uszkodzeniu biorą udział zastawki aorty i mitralnej. EchoCG ujawnia objawy brodawkowatego zapalenia wsierdzia. Zapalenie osierdzia i zapalenie żył są rzadkie, nie mają cech klinicznych poza brakiem efektu terapii przeciwbakteryjnej.

Diagnostyka

Rozpoznanie opiera się na wykryciu Candida spp. w materiale z zajętych zastawek serca, wsierdzia itp. Serologiczne metody diagnostyczne nie zostały opracowane. Ponadto rozpoznanie ustala się, gdy u pacjentów z kandydemią i ODC zostaną wykryte charakterystyczne objawy uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. Podczas badania konieczne jest wykluczenie uszkodzeń innych narządów i układów. Kryteriami diagnostycznymi są kliniczne i instrumentalne (echoCG itp.) objawy zapalenia wsierdzia, zapalenia osierdzia lub zapalenia żył w połączeniu z wykryciem Candida spp. podczas posiewu krwi, płynu osierdziowego lub podczas badania histologicznego i posiewu biopsyjnego.

Leczenie

Podstawą leczenia jest chirurgiczne usunięcie zakażonych zastawek serca, resekcja dotkniętych obszarów żył obwodowych i osierdzia w połączeniu z długotrwałym stosowaniem leków przeciwgrzybiczych. Optymalna opcja terapii przeciwgrzybiczej nie została ustalona. Zazwyczaj przepisuje się kaspofunginę, amfoterycynę B lub flukonazol, w zależności od rodzaju patogenu i stanu pacjenta. Czas trwania stosowania leków przeciwgrzybiczych wynosi zwykle od 2 do 12 miesięcy, co najmniej 6 tygodni po leczeniu chirurgicznym. Jeśli nie jest możliwe usunięcie dotkniętych zastawek, konieczna jest dożywotnia profilaktyka nawrotu flukonazolem w dawce 3 mg/(kg x dzień). Po zakończeniu leczenia wskazana jest obserwacja pacjentów przez co najmniej 1 rok.

[ 30 ]

Zapalenie wnętrza gałki ocznej wywołane przez drożdżaki

Zapalenie wnętrza gałki ocznej wywołane przez Candida spp. to zapalenie wewnętrznych błon oka wywołane przez Candida spp. z utworzeniem ropnia w ciele szklistym. Zapalenie wnętrza gałki ocznej wywołane przez Candida rozwija się jako powikłanie u 2-10% pacjentów z ODC. Izolowane zapalenie wnętrza gałki ocznej wywołane przez Candida występuje rzadko, na przykład przy długotrwałym dożylnym stosowaniu leków lub u osób przyjmujących narkotyki w zastrzykach.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Obraz kliniczny

Główne skargi to zmniejszona ostrość wzroku, ból oczu, umiarkowany obrzęk powiek i spojówki. Badanie ujawnia obrzęk rogówki, hypopyon lub wysięk włóknikowy w przedniej komorze oka, biało-żółte ogniska z rozmytymi krawędziami na siatkówce, ogniskowe lub rozproszone zmętnienie ciała szklistego. Postęp może prowadzić do panophthalmitis, utraty oka i uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Diagnostyka

Diagnozę ustala się zazwyczaj poprzez identyfikację charakterystycznych zmian podczas oftalmoskopii u pacjentów z kandydemią i ODC. Izolowane uszkodzenia narządów wzroku wykrywa się rzadziej. W takich przypadkach wskazane jest badanie w celu zidentyfikowania ognisk rozsiewu w innych narządach. Kryteriami diagnostycznymi są kliniczne i oftalmoskopowe objawy zapalenia wnętrza gałki ocznej w połączeniu z izolacją Candida spp. z ciała szklistego, krwi lub innych ognisk rozsiewu.

Leczenie

Podstawą leczenia jest długotrwałe stosowanie leków przeciwgrzybiczych; w przypadku uszkodzenia ciała szklistego skuteczne jest leczenie chirurgiczne. Wybór leku zależy od rodzaju patogenu i stanu pacjenta. Czas trwania stosowania leków przeciwgrzybiczych wynosi zazwyczaj od 6 do 12 tygodni. Skuteczność wprowadzania leków przeciwgrzybiczych do ciała szklistego nie została ustalona.

[ 42 ]

Diagnostyka inwazyjnej kandydozy

Diagnostyka opiera się na wykrywaniu Candida spp. we krwi i innych normalnie jałowych podłożach. Standaryzowane serologiczne metody diagnostyczne nie zostały opracowane. U pacjentów z czynnikami ryzyka i podejrzeniem klinicznych objawów kandydemii i ODC należy natychmiast przeprowadzić badania diagnostyczne. Konieczne jest określenie rodzaju patogenu, ponieważ od tego zależy wybór leku przeciwgrzybiczego. Bardzo ważne jest określenie częstości występowania procesu patologicznego i identyfikacja ognisk rozsiewu, ponieważ wpływa to na charakter leczenia.

Metody diagnostyczne:

• powtarzane posiewy krwi na podłożach specjalistycznych (Saburo, agar brzeczkowy) - 2 razy dziennie przez co najmniej 3 dni,
• środek dystalnego fragmentu cewnika wewnątrznaczyniowego,
• mikroskopia i hodowla biosubstratów (materiał z gardła, mocz, kał, płyn z popłuczyn oskrzelowych, wydzielina z drenów i ran) w celu określenia stopnia kolonizacji powierzchniowej,
• TK lub RTG płuc,
• TK lub USG jamy brzusznej,
• oftalmoskopia z rozszerzeniem źrenic,
• biopsja zmian,
• mikroskopia, hodowla, badanie histologiczne materiału biopsyjnego,
• obowiązkowe określenie rodzaju patogenu wykrytego podczas siewu każdego normalnie sterylnego biopodłoża.

Kryteria diagnostyczne:

• kandydemia – pojedyncze wyizolowanie grzyba Candida spp. podczas posiewu krwi pobranej od pacjenta z temperaturą ciała >38°C lub innymi objawami uogólnionej reakcji zapalnej,
• ostra rozsiana kandydoza - kandydemia w połączeniu z wykryciem Candida spp. podczas badania histologicznego i/lub posiewu materiału z tkanek głębokich (w tym tkanki podskórnej) lub wykryciem Candida spp. podczas badania histologicznego i/lub posiewu materiału z tkanek głębokich w dwóch lub więcej lokalizacjach.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Leczenie inwazyjnej kandydozy

Jeśli zostaną wykryte objawy inwazyjnej kandydozy, leczenie przeciwgrzybicze rozpoczyna się natychmiast; późne podanie leków przeciwgrzybiczych dopiero po wielokrotnej izolacji Candida spp. z krwi i innych substratów zwiększa śmiertelność. Lekami do leczenia inwazyjnej kandydozy są kaspofungina, flukonazol, worykonazol i amfoterycyna. Skuteczność tych leków w kandydemii i ODC waha się od 66 do 81%. Ketokonazol i itrakonazol nie są stosowane ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym. U wszystkich pacjentów z inwazyjną kandydozą zaleca się wczesne usunięcie (wymianę) wszystkich cewników wewnątrznaczyniowych i innych możliwych źródeł patogenu (cewniki moczowe, shunty, protezy itp.).

Ważnym elementem leczenia jest eliminacja lub redukcja czynników ryzyka (odstawienie lub zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów, optymalizacja stosowania leków przeciwbakteryjnych, wyrównanie cukrzycy itp.).

Ze względu na niewystarczającą skuteczność diagnostyki i wysoką śmiertelność inwazyjnej kandydozy, powszechnie stosuje się empiryczne leczenie przeciwgrzybicze - przepisywanie leków przeciwgrzybiczych pacjentom z wysokim ryzykiem inwazyjnej kandydozy przed jej potwierdzeniem laboratoryjnym.

Wybór leku przeciwgrzybiczego zależy od stanu klinicznego i wieku pacjenta, a także rodzaju patogenu i jego wrażliwości na środki przeciwgrzybicze.

Wybór leku przeciwgrzybiczego w leczeniu kandydemii, ostrej rozsianej kandydozy

Stan pacjenta jest niestabilny (wstrząs, drgawki, niewydolność oddechowa itp.)	Kaspofungina dożylnie 70 mg/dobę w dniu 1., następnie 50 mg/dobę dożylnie w kolejnych dniach, amfoterycyna B 0,6 mg/(kg x dzień), worykonazol dożylnie 6 mg/kg w 2 dawkach w dniu 1., następnie 4 mg/kg w 2 dawkach
Noworodki o bardzo niskiej masie urodzeniowej	Amfoterycyna B 0,6-1,0 mg/(kg na dobę), flukonazol 5-12 mg/(kg na dobę)
Nie ustalono rodzaju patogenu.	Kaspofungina dożylnie 70 mg/dobę w dniu 1, w kolejnych dniach 50 mg/dobę dożylnie amfoterycyna B 10 mg/(kg x dzień)
Patogen C. glabrata	Amfoterycyna B 0,8-1,0 mg/(kg x dzień), kaspofungina dożylnie 70 mg/dzień pierwszego dnia, w kolejnych dniach 50 mg/dzień dożylnie flukonazol 12 mg/(kg x dzień)
Czynnikiem sprawczym jest C. krusei	Kaspofungina dożylnie 70 mg/dobę w dniu 1., następnie 50 mg/dobę dożylnie w kolejnych dniach, worykonazol dożylnie 6 mg/kg w 2 dawkach w dniu 1., następnie 4 mg/kg w 2 dawkach
Czynnikiem sprawczym jest C. lusitaniae C. guillermondii	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dzień), kaspofungina dożylnie 70 mg/dzień 1. dnia, 50 mg/dzień dożylnie w kolejnych dniach, worykonazol dożylnie 6 mg/kg w 2 dawkach 1. dnia, następnie 4 mg/kg w 2 dawkach
Patogen C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Flukonazol 6,0 mg/(kg x dzień), amfoterycyna B 0,6 mg/kg/dzień, kaspofungina dożylnie 70 mg/dzień 1. dnia, następnie 50 mg/dzień dożylnie w kolejnych dniach, worykonazol dożylnie 6 mg/kg w 2 dawkach 1. dnia, następnie 4 mg/kg w 2 dawkach

U pacjentów niestabilnych klinicznie, a także do momentu zidentyfikowania patogenu, należy przepisać lek przeciwgrzybiczy o niskim ryzyku oporności patogenu (np. kaspofunginę lub amfoterycynę B). U takich pacjentów stosowanie flukonazolu nie jest wskazane ze względu na jego działanie mykostatyczne i wysokie prawdopodobieństwo oporności patogenu na flukonazol. Flukonazol stosuje się po ustabilizowaniu stanu pacjenta i zidentyfikowaniu patogenu, zwykle wrażliwego na flukonazol (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. guillermondii).

U noworodków większość patogenów jest wrażliwa na amfoterycynę B i flukonazol, a nefrotoksyczność amfoterycyny B jest niższa niż u dorosłych. Lekami z wyboru są amfoterycyna B i flukonazol; przy stosowaniu tego drugiego należy wziąć pod uwagę właściwości farmakokinetyczne wcześniaków. Flukonazol nie jest przepisywany pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali ten lek profilaktycznie. Jeśli amfoterycyna B lub flukonazol są nieskuteczne lub toksyczne, można zastosować kaspofunginę.

Ponadto, przepisując leki przeciwgrzybicze, należy wziąć pod uwagę lokalną sytuację epidemiologiczną. Jeśli częstość wykrywania nie-albicans Candida spp. jest wysoka w placówce medycznej lub oddziale, najpierw przepisuje się lek o szerokim spektrum działania, taki jak kaspofungina lub amfoterycyna B, a po ustabilizowaniu stanu pacjenta i zidentyfikowaniu patogenu przepisuje się flukonazol. Na wybór leku ma również wpływ wcześniejsza profilaktyka przeciwgrzybicza lub terapia empiryczna. Jeśli pacjent otrzymywał flukonazol lub itrakonazol przed wystąpieniem inwazyjnej kandydozy, przepisuje się leki z innych klas, tj. kaspofunginę lub amfoterycynę B.

Efekt terapii przeciwgrzybiczej przy braku gwałtownego pogorszenia stanu pacjenta ocenia się w 4-7 dniu. Nieskuteczność leczenia kandydemii i ODC może wynikać z oporności patogenu na środek przeciwgrzybiczy, kolonizacji cewnika wewnątrznaczyniowego i moczowego, protez naczyniowych lub zastawek serca, przewlekłej immunosupresji, obecności ognisk rozsiewu wymagających leczenia operacyjnego (zapalenie wsierdzia, zapalenie żył, ropnie itp.). Dlatego też, jeśli początkowe leczenie jest nieskuteczne, przepisuje się środek przeciwgrzybiczy innej klasy, biorąc pod uwagę rodzaj i wrażliwość patogenu, pacjenta ponownie bada się w celu zidentyfikowania ognisk rozsiewu, usuwa się możliwe źródła zakażenia i w razie potrzeby przeprowadza się leczenie operacyjne.

Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po ustąpieniu wszystkich objawów klinicznych inwazyjnej kandydozy i ostatnim wykryciu zakażenia.

Candida spp. we krwi i hodowlach biosubstratu ze zmian. Po zakończeniu leczenia wskazana jest obserwacja przez co najmniej 2 miesiące w celu wykluczenia występowania późnych ognisk rozsiewu krwiopochodnego, w tym zapalenia siatkówki, zapalenia kości i szpiku itp.

Profilaktyka przeciwgrzybicza inwazyjnej kandydozy

Stosowanie leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce pierwotnej inwazyjnej kandydozy jest wskazane tylko u pacjentów z wysokim (co najmniej 10%) ryzykiem wystąpienia tego powikłania. Częstość występowania inwazyjnych grzybic zmniejsza się jedynie poprzez profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych o działaniu ogólnoustrojowym w odpowiednich dawkach (np. flukonazolu), a stosowanie niewchłanialnych doustnych polienów (nystatyny, natamycyny, leworyny) jest nieskuteczne.

Profilaktyczne stosowanie małych dawek flukonazolu, a także profilaktyka przeciwgrzybicza w grupach pacjentów o niskim ryzyku inwazyjnej kandydozy, jest bezużyteczne i szkodliwe, ponieważ prowadzi do działań niepożądanych i interakcji lekowych, przyczynia się do selekcji patogenów opornych na leki przeciwgrzybicze i zwiększa koszty leczenia.

Oprócz stosowania leków przeciwgrzybiczych, ważnym warunkiem zmniejszenia częstości występowania inwazyjnej kandydozy jest ścisłe przestrzeganie zasad aseptyki (w tym dokładne mycie rąk), optymalna pielęgnacja cewników naczyniowych i moczowych oraz odpowiednie stosowanie leków przeciwbakteryjnych.

Pierwotna profilaktyka powierzchniowej kandydozy nie jest wskazana. Skuteczne metody pierwotnej profilaktyki przeciwgrzybiczej inwazyjnej aspergilozy i innych grzybic u pacjentów na oddziale intensywnej terapii nie zostały opracowane.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Zapobieganie inwazyjnej kandydozie po zabiegu chirurgicznym

Profilaktyka przeciwgrzybicza na OIOM-ie nie powinna być rutynowa. Powinna być zarezerwowana dla oddziałów o wysokiej częstości występowania inwazyjnej kandydozy, pomimo stosowania techniki aseptycznej, skrupulatnej pielęgnacji cewnika i optymalizacji stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Profilaktyka przeciwgrzybicza jest właściwa tylko w grupach pacjentów z częstością rozwoju inwazyjnej kandydozy większą niż 10%, na przykład u pacjentów z powtarzającą się perforacją przewodu pokarmowego. Ponadto, poniższe kombinacje czynników ryzyka są wykorzystywane do identyfikacji pacjentów z ryzykiem inwazyjnej kandydozy większym niż 10%. Ważnym predyktorem inwazyjnej kandydozy u pacjentów na oddziale intensywnej terapii jest wieloogniskowa powierzchowna kolonizacja Candida spp. błon śluzowych i skóry, która rozwija się 5-6 dni przed inwazyjną kandydozą u prawie wszystkich pacjentów.

Lekiem z wyboru w profilaktyce przeciwgrzybiczej na oddziale intensywnej terapii jest flukonazol w dawce 400 mg na dobę, stosowany do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta i ustąpienia czynników ryzyka rozwoju inwazyjnej kandydozy.

Stosowanie małych dawek flukonazolu, a także innych azoli (ketokonazol, itrakonazol) lub polienów (nystatyna itp.) jest nieskuteczne i prowadzi do selekcji Candida spp. opornych na leki przeciwgrzybicze. Wskazania do profilaktyki:

• powtarzające się perforacje przewodu pokarmowego,
• martwica trzustki zakażonej,
• obecność dwóch lub więcej czynników ryzyka inwazyjnej kandydozy (cewnik dożylny, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, zapalenie trzustki, HD, żywienie pozajelitowe, stosowanie sterydów ogólnoustrojowych w ciągu 3 dni przed pobytem na OIOM, stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed pobytem na OIOM), w połączeniu z rozległą (dwa lub więcej niezwiązanych ze sobą miejsc) powierzchniową kolonizacją Candida spp.
• Pobyt na oddziale intensywnej terapii dłuższy niż 3 dni, obecność trzech czynników ryzyka inwazyjnej kandydozy (cewnik dożylny, wentylacja mechaniczna, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania przez dłużej niż 3 dni), w połączeniu z jednym z następujących czynników ryzyka: operacja jamy brzusznej, żywienie pozajelitowe, hemodializa, zapalenie trzustki, stosowanie sterydów ogólnoustrojowych w ciągu 3 dni przed pobytem na oddziale intensywnej terapii, stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed pobytem na oddziale intensywnej terapii.

Lekiem przeciwgrzybiczym z wyboru jest flukonazol w dawce 400 mg/dobę – do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta.

Zapobieganie inwazyjnej kandydozie u wcześniaków o bardzo niskiej masie urodzeniowej

Profilaktyka przeciwgrzybicza jest stosowana w oddziałach o wysokiej częstości występowania inwazyjnej kandydozy, pomimo przestrzegania zasad aseptyki, starannej pielęgnacji cewników i optymalizacji stosowania leków przeciwbakteryjnych. Skuteczność profilaktyki przeciwgrzybiczej została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. U takich pacjentów profilaktyczne stosowanie flukonazolu prowadzi do zmniejszenia śmiertelności przypisywalnej.

Częstotliwość podawania flukonazolu zależy od wieku dziecka. Profilaktyka przeciwgrzybicza jest kontynuowana przez cały okres pobytu dziecka na oddziale intensywnej terapii.

Wskazania do profilaktyki: noworodki, u których okres ciąży jest krótszy niż 32 tygodnie i masa ciała przy urodzeniu jest mniejsza niż 1500 g.

Lek przeciwgrzybiczy z wyboru to flukonazol 3 mg/kg. W 1-2 tygodniu życia – co 72 godziny, w 3-4 tygodniu życia – co 48 godzin, od 5 tygodnia życia – co 24 godziny.

Zapobieganie inwazyjnej kandydozie u biorców przeszczepu wątroby

Skuteczność profilaktyki przeciwgrzybiczej została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Profilaktykę przeprowadza się, jeśli biorca przeszczepu wątroby ma czynniki ryzyka. Czas stosowania liposomalnej amfoterycyny B wynosi 5 dni, flukonazolu - 10 tygodni lub do momentu ustąpienia czynników ryzyka.

Wskazania do profilaktyki:

• obecność dwóch lub więcej z powyższych czynników ryzyka u biorców przeszczepu wątroby,
• powtórny przeszczep wątroby,
• poziom kreatyniny powyżej 2,0 mg,
• choledochojejunostomia,
• wykorzystanie podczas operacji ponad 40 jednostek składników krwi,
• wykrycie powierzchniowej kolonizacji grzybami Candida spp. w ciągu dwóch dni przed zabiegiem i trzech dni po zabiegu.

Wybór leku przeciwgrzybiczego:

• flukonazol 400 mg/dobę,
• liposomalna amfoterycyna B w dawce 1 mg/(kg x dzień).

Jakie są rokowania w przypadku inwazyjnej kandydozy?

Stwierdzono, że w przypadku kandydemii prawdopodobieństwo zgonu pacjentów w trakcie hospitalizacji wzrasta 1,8-2,5 razy. U dorosłych ogólna śmiertelność w ciągu 30 dni od wykrycia kandydemii i ADC wynosi 30-70%, śmiertelność przypisywana wynosi 10-49%. Jednocześnie około połowa pacjentów umiera w ciągu pierwszych 14 dni od wykrycia kandydemii. Stwierdzono, że ogólna i przypisywana śmiertelność znacznie spada wraz z usunięciem (wymianą) CVC, wczesną i przedłużoną terapią przeciwgrzybiczą. Czynnikami prognostycznie niekorzystnymi są indeks APACHE i powyżej 18, nowotwór złośliwy, stosowanie cewnika moczowego i tętniczego, płeć męska, stosowanie glikokortykosteroidów. U wcześniaków ogólna śmiertelność w ciągu 30 dni od wykrycia kandydemii i ADC wynosi 32-40%. Rodzaj patogenu ma również znaczenie prognostyczne. Na przykład, kandydemia oraz C. krusei, C. glabrata i C. albicans są przyczyną wyższej ogólnej i przypisywalnej śmiertelności w porównaniu z C. parapsilosis.