Klasy immunoglobulin i ich dynamika związana z wiekiem

Ludzkie immunoglobuliny są dość heterogeniczne i reprezentowane przez 5 klas i kilka podklas. Są wykrywane we krwi w różnych okresach wieku i osiągają stężenia typowe dla dorosłych w różnych momentach.

Przyjmuje się, że wyróżnia się 5 klas immunoglobulin: A, M, G, E, D. Każda klasa immunoglobulin różni się zarówno masą cząsteczkową, współczynnikiem sedymentacji, jak i udziałem w reakcjach immunologicznych. Zawartość immunoglobulin jest jednym z ważnych wskaźników humoralnego powiązania odporności.

Główne cechy immunoglobulin różnych klas

Wskaźnik	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Forma cząsteczkowa	Monomer	Monomer i dimer	Pentamer	Monomer	Monomer
Liczba podklas	4	2	2	-	-
Masa cząsteczkowa, daltony	150 000	160 000 - monomerów	950 000	175 000	190 000
Procent wszystkich identyfikatorów surowicy	75-85	7-15	5-10	0,3	0,003
Okres półtrwania, dni	23	6	5	3	2
Wartościowość przeciwciała	2	2	5 lub 10	2	2
Przejście przez łożysko	+	-	-	-	-
Udział w opsonizacji	+	+	+	-	-
Wiązanie dopełniacza	+	+	+	-	-

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Immunoglobulina G

Immunoglobulina G zawiera przeciwciała, które odgrywają wiodącą rolę w ochronie przed wieloma infekcjami wirusowymi (odra, ospa, wścieklizna itp.) i bakteryjnymi wywołanymi głównie przez mikroorganizmy Gram-dodatnie, a także tężcem i malarią, hemolizynami anty-Rhesus, antytoksynami (błoniczymi, gronkowcowymi itp.). Przeciwciała IgG działają destrukcyjnie za pomocą dopełniacza, opsonizacji, aktywacji fagocytozy i mają właściwości neutralizujące wirusy. Podfrakcje immunoglobuliny G i ich stosunki mogą być nie tylko określone przez swoistość bodźca antygenowego (zakażenia), ale także mogą być dowodem niepełnej kompetencji immunologicznej. Zatem niedobór immunoglobuliny G2 może być związany z niedoborem immunoglobuliny A, a wzrost stężenia immunoglobuliny G4 u wielu dzieci odzwierciedla prawdopodobieństwo predyspozycji atopowej lub atopii, ale innego typu niż klasyczna, oparta na produkcji i reakcjach immunoglobuliny E.

Immunoglobulina M

Immunoglobulina M odgrywa ważną rolę w ochronie organizmu przed infekcjami. Zawiera przeciwciała przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (Shigella, dur brzuszny itp.), wirusom, a także hemolizynom układu AB0, czynnikowi reumatoidalnemu i przeciwciałom przeciwnarządowym. Przeciwciała należące do klasy immunoglobulin M mają wysoką aktywność aglutynującą i są zdolne do aktywacji dopełniacza poprzez klasyczną ścieżkę.

Immunoglobulina A

Rola i znaczenie surowiczej immunoglobuliny A nie zostały jeszcze wystarczająco zbadane. Nie uczestniczy ona w aktywacji dopełniacza, w lizie bakterii i komórek (np. erytrocytów). Jednocześnie zasadne jest założenie, że surowicza immunoglobulina A jest głównym źródłem syntezy wydzielniczej immunoglobuliny A. Ta ostatnia jest tworzona przez komórki limfoidalne błon śluzowych układu pokarmowego i oddechowego i w ten sposób uczestniczy w lokalnym układzie odpornościowym, zapobiegając wnikaniu patogenów (wirusów, bakterii itp.) do organizmu. Jest to tak zwana pierwsza linia obrony organizmu przed zakażeniem.

Immunoglobulina D

Niewiele wiadomo o funkcji przeciwciał związanych z immunoglobuliną D. Immunoglobulina D znajduje się w tkance migdałków i migdałków gardłowych, co sugeruje jej rolę w odporności miejscowej. Immunoglobulina D znajduje się na powierzchni limfocytu B (wraz z monomerycznym IgM) w postaci mIg, kontrolując jego aktywację i supresję. Ustalono również, że immunoglobulina D aktywuje alternatywny dopełniacz i ma działanie przeciwwirusowe. W ostatnich latach zainteresowanie immunoglobuliną D wzrosło ze względu na opis ostrej choroby gorączkowej typu gorączki reumatycznej (powiększone węzły chłonne, zapalenie błon surowiczych, bóle stawów i mięśni) w połączeniu z hiperimmunoglobulinemią D.

Immunoglobulina E

Immunoglobulina E, lub reagins, jest związana z koncepcją natychmiastowych reakcji alergicznych. Główną metodą rozpoznawania swoistej uczulenia na różne alergeny jest badanie całkowitej lub całkowitej immunoglobuliny E w surowicy krwi, a także miana przeciwciał immunoglobuliny E na specyficzne alergeny domowe, substancje spożywcze, pyłki roślinne itp. Immunoglobulina E aktywuje również makrofagi i eozynofile, co może nasilać fagocytozę lub aktywność mikrofagów (neutrofili).

W okresie postnatalnym obserwuje się znaczną dynamikę zawartości immunoglobulin różnych klas we krwi dzieci. Jest to związane z faktem, że w pierwszych miesiącach życia trwa rozkład i usuwanie tych immunoglobulin klasy B, które zostały przeniesione przezłożyskowo od matki. Jednocześnie następuje wzrost stężenia immunoglobulin wszystkich klas ich własnej produkcji. W ciągu pierwszych 4-6 miesięcy immunoglobuliny matczyne ulegają całkowitemu zniszczeniu i rozpoczyna się synteza własnych immunoglobulin. Warto zauważyć, że limfocyty B syntetyzują głównie immunoglobulinę M, której zawartość osiąga wskaźniki charakterystyczne dla dorosłych szybciej niż innych klas immunoglobulin. Synteza własnej immunoglobuliny B zachodzi wolniej.

Jak już wspomniano, dziecko po urodzeniu nie ma żadnych wydzielniczych immunoglobulin. Ich ślady zaczynają być wykrywane od końca pierwszego tygodnia życia. Ich stężenie stopniowo wzrasta, a zawartość wydzielniczej immunoglobuliny A osiąga maksymalne wartości dopiero w wieku 10–12 lat.

Immunoglobulina E w surowicy krwi, kU/l

Wiek dzieci	Zdrowe dzieci		U dorosłych z chorobami
	Minimum	Maksymalny	Choroby	Minimum	Maksymalny
Noworodki	0	2	Alergiczny nieżyt nosa	120	1000
3-6 miesięcy	3	10	Astma atopowa	120	1200
12 »	8	20	Atopowe zapalenie skóry	80	14 000
5 lat	10	50	Aspergiloza oskrzelowo-płucna:
10 »	15	60	Umorzenie	80	1000
Dorośli	20	100	Zaostrzenie	1000	8000
			Zespół hiper-IgE	1000	14 000
			Szpiczak IgE	Ponad 15 000	-

Immunoglobuliny w surowicy u dzieci, g/l

Wiek	Immunoglobulina G		Immunoglobulina A		Immunoglobulina M
	Minimum	Maksymalny	Minimum	Maksymalny	Minimum	Maksymalny
0-2 tygodnie	5.0	17,0	0,01	0,08	0,05	0,20
2-6 »	3.9	13,0	0,02	0,15	0,08	0,40
6-12 »	2.1	7.7	0,05	0,40	0,15	0,70
3-6 miesięcy	2.4	8.8	0,10	0,50	0,20	1,00
6-9 »	3.0	9.0	0,15	0,70	0,40	1,60
9-12 »	3.0	10.9	0,20	0,70	0,60	2.10
1-2 lata	3.1	13.8	0,30	1.20	0,50	2.20
2-3 »	3.7	15.8	0,30	1.30	0,50	2.20
3-6 lat	4.9	16.1	0,40	2,00	0,50	2,00
6-9 »	5.4	16.1	0,50	2,40	0,50	1,80
9-12 »	5.4	16.1	0,70	2,50	0,50	1,80
12-15 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80
15-45 »	5.4	16.1	0,80	2,80	0,50	1,80

Niski poziom wydzielniczej immunoglobuliny A występuje u dzieci w pierwszym roku życia w wydzielinach jelita cienkiego i grubego, a także w kale. W płukankach nosa dzieci w pierwszym miesiącu życia wydzielnicza immunoglobulina A jest nieobecna i wzrasta bardzo powoli w kolejnych miesiącach (do 2 lat). Wyjaśnia to niższą częstość występowania infekcji dróg oddechowych u małych dzieci.

Immunoglobulina D w surowicy krwi noworodków ma stężenie 0,001 g/l. Następnie wzrasta po 6 tygodniu życia i osiąga wartości charakterystyczne dla osób dorosłych w wieku 5-10 lat.

Taka złożona dynamika powoduje zmiany w stosunkach ilościowych w surowicy krwi, których nie można pominąć przy ocenie wyników badań diagnostycznych układu odpornościowego, a także przy interpretacji charakterystyk zachorowalności i konstytucji immunologicznej w różnych okresach wiekowych. Niskie poziomy immunoglobulin w pierwszym roku życia tłumaczą łatwą podatność dzieci na różne choroby (narządów oddechowych, trawienia, krostkowych zmian skórnych). Przy wzmożonym kontakcie między dziećmi w drugim roku życia, na tle stosunkowo niskiego poziomu immunoglobulin w tym okresie, obserwuje się ich szczególnie wysoką zachorowalność w porównaniu z dziećmi z innych okresów dzieciństwa.

Surowica krwi zawiera bardzo małą ilość immunoglobuliny E. Jej stężenie wzrasta wraz z wiekiem, co w dużej mierze koreluje z występowaniem chorób alergicznych i, znacznie rzadziej, innych chorób (robaczycy, pasożytnictwa).

Heterogenność immunoglobulin klasy M wykrywa się do 3 miesiąca życia, następnie ich zawartość wzrasta, ale bardziej zauważalnie - w 2-2 1/2 roku. U noworodków zawartość antytoksyny gronkowcowej jest równa zawartości osoby dorosłej, a następnie spada. Ponownie, jej pewny wzrost obserwuje się do 24-30 miesiąca życia. Dynamika stężenia antytoksyny gronkowcowej we krwi dziecka sugeruje, że jej początkowo wysoki poziom jest spowodowany jej przezłożyskowym przeniesieniem od matki. Jej własna synteza następuje później, co tłumaczy wysoką częstość występowania krostkowych zmian skórnych (piodermii) u małych dzieci. W przypadku infekcji jelitowych (salmonelloza, zapalenie jelit coli, czerwonka) przeciwciała przeciwko ich patogenom są rzadko wykrywane u dzieci w pierwszych 6 miesiącach życia, w wieku od 6 do 12 miesięcy - tylko u 1/3 pacjentów, a u dzieci w drugim roku życia - u prawie 60%.

W przypadku ostrych infekcji układu oddechowego (adenowirusy, paragrypa) serokonwersję u dzieci w pierwszym roku życia stwierdza się tylko u 1/3 tych, którzy ją przeszli, a w drugim roku – już u 60%. To po raz kolejny potwierdza osobliwości kształtowania się humoralnego ogniwa odporności u małych dzieci. Nieprzypadkowo w wielu podręcznikach dotyczących pediatrii i immunologii opisany zespół kliniczno-immunologiczny lub zjawisko otrzymuje prawa formy nozologicznej i jest określane jako „fizjologiczna przejściowa hipoyshunoglobulinemia małych dzieci”.

Przejście ograniczonej ilości materiału antygenowego z pożywienia przez barierę jelitową nie jest samo w sobie zjawiskiem patologicznym. U zdrowych dzieci w każdym wieku, jak również u dorosłych, śladowe ilości białek pokarmowych mogą przedostać się do krwi, powodując powstawanie specyficznych przeciwciał. Prawie wszystkie dzieci karmione mlekiem krowim rozwijają przeciwciała wytrącające. Karmienie mlekiem krowim prowadzi do wzrostu stężenia przeciwciał przeciwko białkom mleka już 5 dni po wprowadzeniu mieszanki. Odpowiedź immunologiczna jest szczególnie wyraźna u dzieci, które otrzymywały mleko krowie od okresu noworodkowego. Poprzednie karmienie piersią skutkuje niższą zawartością przeciwciał i jej powolnym wzrostem. Wraz z wiekiem, zwłaszcza po 1-3 latach, następuje spadek stężenia przeciwciał przeciwko białkom pokarmowym równolegle ze spadkiem przepuszczalności ściany jelita. Możliwość występowania antygenemii pokarmowej u zdrowych dzieci została udowodniona przez bezpośrednią izolację antygenów pokarmowych znajdujących się we krwi w postaci wolnej lub jako część kompleksu immunologicznego.

Powstawanie względnej nieprzepuszczalności dla makrocząsteczek, tzw. blokady jelitowej, u ludzi rozpoczyna się w życiu płodowym i zachodzi bardzo stopniowo. Im młodsze dziecko, tym większa przepuszczalność jego jelit dla antygenów pokarmowych.

Specyficzną formą ochrony przed szkodliwym działaniem antygenów pokarmowych jest układ odpornościowy przewodu pokarmowego, składający się ze składników komórkowych i wydzielniczych. Główne obciążenie funkcjonalne przenosi dimeryczna immunoglobulina A (SIgA). Zawartość tej immunoglobuliny w ślinie i wydzielinach trawiennych jest znacznie wyższa niż w surowicy. Od 50 do 96% jest syntetyzowane lokalnie. Główne funkcje w odniesieniu do antygenów pokarmowych to zapobieganie wchłanianiu makrocząsteczek z przewodu pokarmowego (wykluczenie immunologiczne) i regulacja przenikania białek pokarmowych przez nabłonek błony śluzowej do środowiska wewnętrznego organizmu. Stosunkowo małe cząsteczki antygenu przenikające przez powierzchnię nabłonka stymulują lokalną syntezę SIgA, co zapobiega późniejszemu wprowadzaniu antygenów poprzez tworzenie kompleksu na błonie. Jednak przewód pokarmowy noworodka jest pozbawiony tej specyficznej formy ochrony, a wszystkie powyższe mogą być w pełni zrealizowane bardzo szybko, ponieważ układ syntezy SIgA w pełni dojrzewa. U dziecka karmionego piersią okres minimalnego wystarczającego dojrzewania może wynosić od 6 miesięcy do 1'/2 roku lub więcej. Będzie to okres formowania się „blokady jelitowej”. Przed tym okresem system lokalnej ochrony wydzielniczej i blokowania antygenów pokarmowych może być zapewniony tylko i wyłącznie przez siarę i mleko matki. Ostateczne dojrzewanie odporności wydzielniczej może nastąpić po 10-12 latach.

Biologiczne znaczenie znacznego wzrostu zawartości immunoglobuliny A w siarze tuż przed porodem leży w jej wyspecjalizowanej funkcji wykluczania immunologicznego antygenów (zakaźnych i pokarmowych) na błonach śluzowych.

Zawartość SIgA w siarze jest bardzo wysoka i sięga 16-22,7 mg/l. Wraz z przejściem mleka siarowego do mleka dojrzałego stężenie wydzielniczych immunoglobulin znacznie spada. Realizację funkcji ochronnych SIgA ułatwia jej wyraźna odporność na działanie proteolityczne enzymów, dzięki czemu SIgA zachowuje swoją aktywność we wszystkich częściach przewodu pokarmowego, a u dziecka karmionego piersią jest prawie całkowicie wydalana w postaci niezmienionej z kałem.

Udział SIgA w mleku ludzkim w procesach odpornościowych związanych z antygenami pokarmowymi został potwierdzony poprzez wykrycie w mleku ludzkim przeciwciał immunoglobuliny A skierowanych przeciwko szeregowi białek pokarmowych: α-kazeinie, β-kazeinie, β-laktoglobulinie z mleka krowiego.

Drugą najbardziej skoncentrowaną immunoglobuliną jest immunoglobulina G, a szczególnie interesująca jest stosunkowo wysoka zawartość immunoglobuliny G4. Stosunek stężenia immunoglobuliny G4 w siarze do zawartości w osoczu krwi przewyższa stosunek stężenia immunoglobuliny G w siarze do zawartości w osoczu krwi o ponad 10 razy. Fakt ten, zdaniem badaczy, może wskazywać na lokalną produkcję immunoglobuliny G4 lub jej selektywny transport z krwi obwodowej do gruczołów mlekowych. Rola immunoglobuliny G4 z siary jest niejasna, ale jej udział w procesach interakcji z antygenami pokarmowymi potwierdza wykrycie swoistych przeciwciał immunoglobuliny C4 przeciwko β-laktoglobulinie, albuminie surowicy bydlęcej i α-gliadynie zarówno w osoczu, jak i siarze. Sugerowano, że immunoglobulina G4 wzmacnia aktywację antygenową komórek tucznych i bazofilów, co prowadzi do uwolnienia mediatorów niezbędnych do chemotaksji i fagocytozy.

Zawartość immunoglobuliny E w siarze sięga kilkuset nanogramów na 1 ml. W mleku matki jej zawartość szybko spada i jest oznaczana dopiero przy wysokiej zawartości w surowicy krwi matki. Stwierdzono, że z mlekiem matki może być przenoszony czynnik antygenowo-specyficzny, który hamuje produkcję immunoglobuliny E u noworodków.

Tak więc stan syntezy immunoglobulin nie tylko decyduje o gotowości małego dziecka do infekcji, ale okazuje się również mechanizmem przyczynowym dla przenikania szerokiego strumienia substancji alergennych przez barierę jelitową i barierę innych błon śluzowych. Wraz z innymi anatomicznymi i fizjologicznymi cechami małych dzieci tworzy to szczególną i zupełnie niezależną formę „przejściowej konstytucji atopowej, czyli diatezy małych dzieci”. Diateza ta może mieć bardzo wyraźne, przede wszystkim skórne objawy (wyprysk, alergiczna dermatoza) do 2-3 roku życia z szybką następczą remisją zmian skórnych lub całkowitym wyzdrowieniem w kolejnych latach. U wielu dzieci z dziedziczną predyspozycją do atopii, zwiększona przepuszczalność błon śluzowych w okresie przejściowej diatezy atopowej przyczynia się do realizacji dziedzicznej predyspozycji i powstawania długiego łańcucha już uporczywych chorób alergicznych.

Tak więc związane z wiekiem fizjologiczne cechy odporności u małych dzieci determinują znaczny wzrost ich wrażliwości zarówno na zakaźne czynniki środowiskowe, jak i narażenie na alergeny. To determinuje wiele wymagań dotyczących opieki nad dziećmi i profilaktyki chorób. Obejmuje to konieczność szczególnej kontroli nad ryzykiem kontaktu z infekcjami, wykonalność edukacji indywidualnej lub mini-grupowej, kontrolę jakości produktów spożywczych i ich tolerancji w zależności od objawów reakcji alergicznych. Istnieje również wyjście z sytuacji, wypracowane przez wielotysięczną ewolucję ssaków - jest to pełne karmienie piersią dzieci. Siara i natywne mleko ludzkie, zawierające dużą ilość immunoglobuliny A, makrofagów i limfocytów, niejako rekompensują niedojrzałość odporności ogólnej i miejscowej u dzieci w pierwszych miesiącach życia, pozwalając im bezpiecznie ominąć wiek krytycznego lub granicznego stanu układu odpornościowego.

Wzrost poziomu immunoglobulin w surowicy i wydzielniczych w wieku 5 lat zbiega się ze spadkiem zapadalności na choroby zakaźne w tym okresie dzieciństwa, a także z łagodniejszym i łagodniejszym przebiegiem wielu infekcji.