Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: leczenie

Pacjent powinien zostać zbadany pod kątem zaraźliwości. Jest to szczególnie ważne, jeśli jest HBeAg-dodatni. Rodzina pacjenta i partner seksualny powinni zostać zbadani osobno pod kątem obecności HBsAg i anty-HBc; w przypadku ujemnych wyników testów zaleca się im szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Leżenie w łóżku nie jest konieczne. Aktywność fizyczna powinna być dozowana. Normalne odżywianie. Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ poprawia on rokowanie u nosicieli HBsAg. Jednak 1-2 kieliszki wina lub piwa dziennie są dopuszczalne, jeśli jest to część stylu życia pacjenta.

Większość pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B prowadzi normalne życie. Potrzebne jest wsparcie psychologiczne, aby zapobiec „ucie w chorobę”.

Należy dowiedzieć się, jak zaraźliwy jest pacjent, jakie jest nasilenie objawów lub niewydolność wątroby. Biopsja wątroby zwykle poprzedza wyznaczenie terapii. Obecność ciężkiego przewlekłego zapalenia wątroby z marskością wątroby oczywiście wymusza kwestię pilnego leczenia. Podejście do pacjentów z wysoką zaraźliwością w fazie replikacyjnej i pacjentów z niską zaraźliwością w fazie integracyjnej wirusa jest inne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pacjenci z dodatnim HBeAg i HBV-DNA

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B ma na celu zahamowanie zaraźliwości, zniszczenie wirusa, zapobiegnięcie rozwojowi marskości wątroby i ewentualnie raka wątrobowokomórkowego. Żadna metoda leczenia nie uwalnia pacjenta od wirusa, jednak skuteczna terapia przeciwwirusowa może zmniejszyć nasilenie procesu i wynikającą z niego martwicę hepatocytów.

Interferon-a

Należy rozważyć zastosowanie interferonu-a (IFN-a), zarówno limfoblastoidalnego, jak i rekombinowanego. Interferon poprawia ekspresję białek HLA klasy I i może zwiększyć aktywność interleukiny-2 (IL-2), a tym samym zniszczyć chore hepatocyty.

Interferon w leczeniu pacjentów z dodatnim HBeAg: metaanaliza (15 badań)

	Zniknięcie, %
	HBsAg	HBeAg
W leczeniu IFN	7.8	33
Spontaniczny	1.8	12

Interferon-a stosuje się wyłącznie u pacjentów z replikującym się wirusem HBV, co stwierdza się na podstawie dodatnich wyników badań na obecność HBeAg i DNA HBV, a w razie potrzeby także HBeAg w hepatocytach.

Schemat amerykański obejmuje podawanie 5 milionów IU dziennie lub 10 milionów IU 3 razy w tygodniu podskórnie przez 16 tygodni. Dawki te są wyższe niż te stosowane w Europie i powodują wiele skutków ubocznych, dlatego częstość przerw w leczeniu jest wysoka. Wydłużenie czasu trwania leczenia lub stosowanie wyższych dawek leku nie wpływa na skuteczność leczenia.

Wczesne ogólnoustrojowe działania niepożądane są zazwyczaj przejściowe, występują w ciągu pierwszego tygodnia leczenia, 4-8 godzin po wstrzyknięciu i ustępują po podaniu paracetamolu. Późne powikłania w postaci zaburzeń psychicznych, zwłaszcza na tle istniejącej wcześniej choroby psychicznej, są wskazaniem do przerwania leczenia interferonem. Historia zaburzeń psychicznych jest przeciwwskazaniem do podawania interferonu. Zmiany autoimmunologiczne rozwijają się 4-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i obejmują pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwmitochondrialnych i przeciwtarczycowych. Obecność przeciwciał przeciwko mikrosomom tarczycy przed rozpoczęciem leczenia jest przeciwwskazaniem do podawania interferonu. Możliwe jest również zakażenie bakteryjne, zwłaszcza w marskości wątroby.

Pozytywna odpowiedź charakteryzuje się zanikiem HBeAg i DNA HBV oraz przejściowym wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy około 8 tygodnia, z powodu lizy zakażonych hepatocytów. Biopsja wątroby ujawnia zmniejszenie stanu zapalnego i martwicy hepatocytów. Replikacyjne formy HBV znikają z wątroby. Przeciwciała anty-HBe pojawiają się po około 6 miesiącach. HBsAg znika tylko w 5-10%, zwykle gdy leczenie rozpoczyna się bardzo wcześnie w przebiegu choroby. Eliminacja HBsAg może trwać wiele miesięcy.

Skutki uboczne interferonu

Wczesny

• Zespół grypopodobny
• Bóle mięśni, zwykle przemijające
• Ból głowy
• Mdłości

Późno

• Słabość
• Mialgia
• Drażliwość
• Lęk i depresja
• Utrata wagi
• Biegunka
• Łysienie
• Mielosupresja
• Zakażenia bakteryjne
• Pojawienie się przeciwciał autoimmunologicznych
• Neuropatia nerwu wzrokowego
• Zaostrzenie liszaja płaskiego

Leczenie interferonem jest niewątpliwie skuteczne. Zgodnie z metaanalizą 15 kontrolowanych badań skuteczności interferonu, pacjenci HBeAg-dodatni mają 4-krotnie wyższy wskaźnik utraty HBsAg i 3-krotnie wyższy wskaźnik utraty HBeAg w porównaniu z grupą kontrolną.

Pacjenci z dekompensacją marskości wątroby cierpią na skutki uboczne, zwłaszcza infekcje, które są powodem przerwania leczenia interferonem lub zmniejszenia dawki. W grupie Child A nawet niskie dawki (np. 1 milion jednostek trzy razy w tygodniu) interferonu-a podawanego w dawkach podzielonych mogą być skuteczne, ale w grupach B lub C wyniki są słabe i obserwuje się wiele skutków ubocznych.

Skuteczność leczenia interferonem-a została wyrażona w długotrwałej remisji choroby wątroby u 8 z 15 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV i kłębuszkowym zapaleniem nerek. Poprawa jest zwykle obserwowana w przebiegu choroby nerek.

Wyniki te uzyskano u dorosłych pacjentów rasy białej w dobrym stanie ogólnym i z wyrównaną chorobą wątroby. Mniej korzystne wyniki uzyskano u pacjentów pochodzenia chińskiego, wśród których zaostrzenia po remisji uzyskanej interferonem obserwowano u 25%, a DNA HBV stało się niewykrywalne jedynie u 17% pacjentów, u których zanikł HBeAg.

Interferon może być skuteczny u dzieci. Całkowita dawka 7,5 miliona U/m2 ^podawana 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy spowodowała 30% serokonwersję HBeAg do anty-HBe.

Niski wskaźnik powodzenia, w połączeniu z wysokimi kosztami leczenia i działaniami niepożądanymi, utrudniają dobór pacjentów do leczenia interferonem. Jest on wskazany dla pracowników służby zdrowia (chirurgów, dentystów, pielęgniarek, studentów medycyny, techników laboratoryjnych) i osób, które często zmieniają partnerów seksualnych. Największą skuteczność leczenia obserwuje się u osób, które miały ostre wirusowe zapalenie wątroby, mają wysoką aktywność ALT i niską wiremię.

Analogi nukleozydów

Obecnie bada się skuteczność analogów nukleozydów w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. 5-monofosforan adeniny arabinozydu (ARA-AMP) jest syntetycznym nukleozydem purynowym o działaniu przeciwwirusowym przeciwko HBV. Wczesne obserwacje potwierdziły ten efekt, ale dalsze badania nie zostały przeprowadzone ze względu na neurotoksyczność (bóle mięśni, neuropatia obwodowa) obserwowaną w trakcie leczenia. Ostatnie badania wykazały, że w wyniku leczenia ARA-AMP DNA HBV znika z krwi u 37% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, ale całkowitą i trwałą odpowiedź uzyskuje się tylko przy niskim poziomie replikacji HBV. Bóle mięśni były powodem przerwania leczenia u 47% pacjentów.

Analogi nukleozydów nie mają wewnętrznej aktywności przeciwko HBV i są aktywowane przez enzymy obecne w komórkach. Enzymy te są wysoce specyficzne dla każdego gatunku gospodarza (człowieka lub zwierzęcia), każdego typu komórki i każdego etapu cyklu komórkowego. Utrudnia to porównywanie danych z badań eksperymentalnych, takich jak te przeprowadzone na hodowlach komórek zwierzęcych zakażonych hepadnawirusami, z danymi z badań na ludziach. Różnice specyficzne dla gatunków mogą również powodować różnice w toksyczności tych związków.

Nowe doustne analogi nukleozydów obejmują fialurydynę, lamiwudynę i famcyklowir. Profil toksyczności jest określany przez ich powinowactwo do mitochondrialnego i jądrowego DNA. Jeśli powinowactwo do jądrowego DNA jest dominujące, toksyczność pojawia się w ciągu kilku tygodni. Jednak jeśli powinowactwo do mitochondrialnego DNA jest dominujące, objawy toksyczności pojawiają się dopiero po kilku miesiącach leczenia. Można to wyjaśnić dużą rezerwą funkcjonalną mitochondriów i dużą liczbą kopii DNA na mitochondrium. Ciężkie objawy zespołu toksycznego obejmują miopatię, neuropatię, zapalenie trzustki, dysfunkcję wątroby i kwasicę mleczanową.

Wstępne badanie wykazało dobre wyniki leczenia fialurydyną, ze znacznym obniżeniem poziomu HBV DNA. Jednak długoterminowe badanie zostało zasadnie zawieszone ze względu na rozwój ciężkiej toksyczności mitochondrialnej i śmiertelnych wyników u ochotników.

Lamiwudyna hamuje odwrotną transkryptazę, która jest niezbędna do transkrypcji pregenomu RNA HBV do DNA HBV. Leczenie dawkami 100–300 mg/dobę przez 12 tygodni daje obiecujące rezultaty. DNA HBV zanika. Obecnie trwają kontrolowane badania. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwą toksyczność mitochondrialną. Zaprzestanie stosowania leku może wiązać się z zaostrzeniem zapalenia wątroby.

Lamiwudynę i famcyklowir stosowano w celu zapobiegania ponownemu zakażeniu po przeszczepie u pacjentów z marskością wątroby i dodatnim wynikiem testu na obecność DNA wirusa HBV.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortykosteroidy

Kortykosteroidy zwiększają replikację wirusa, a po ich odstawieniu obserwuje się „odbicie immunologiczne” w postaci zmniejszenia stężenia DNA HBV. Po kortykosteroidach przepisuje się pełny cykl leczenia interferonem. Nie przepisuje się go jednak pacjentom ciężko chorym, ponieważ wzrost odpowiedzi immunologicznej może prowadzić do niewydolności hepatocytów. Ponadto kontrolowane badanie porównujące monoterapię interferonem z leczeniem prednizolonem, a następnie interferonem, nie wykazało żadnych zalet terapii skojarzonej. Jednak u pacjentów z początkową aktywnością aminotransferaz w surowicy mniejszą niż 100 IU/l dodanie prednizolonu do leczenia poprawiło jego wyniki.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutacje wirusa zapalenia wątroby typu B

Specyficzne mutacje w białku rdzeniowym zakłócają funkcję komórek T w późniejszych stadiach przewlekłego zakażenia HBV i mogą zmniejszyć skuteczność leczenia interferonem. Mutacje te rozwijają się w trakcie choroby i wpływają na zdolność układu odpornościowego gospodarza do rozpoznawania gospodarza. Niektóre badania wykazały sprzeczne powiązania między mutacjami a słabą odpowiedzią na interferon i nie zostały potwierdzone przez inne badania. Pojawienie się mutantów przedrdzeniowych podczas terapii zwykle przewiduje niepowodzenie w eradykacji wirusa, ale zmiany w regionie rdzeniowym nie wpływają na ogólny wynik choroby. Mutanty przedrdzeniowe mogą powodować poważne nawroty zakażenia HBV po przeszczepie wątroby.

Czynniki determinujące odpowiedź pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B na terapię przeciwwirusową

• Korzystny
  • Płeć żeńska
  • Heteroseksualizm
  • Przestrzeganie leczenia
  • Krótka historia infekcji
  • Wysoka aktywność aminotransferaz w surowicy
  • Obecność histologicznych oznak aktywności
  • Niski poziom DNA HBV
• Niekorzystny
  • Homoseksualizm
  • Zakażenie wirusem HIV
  • Długotrwałe zakażenie
  • Pochodzenie wschodnie

W 3-7-letniej obserwacji 23 pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie interferonem, nawrót choroby stwierdzono u 3, podczas gdy 20 pacjentów pozostało HBeAg-ujemnych i bezobjawowych, a 13 stało się HBsAg-ujemnych.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pacjenci z ujemnym wynikiem badania na obecność HBeAg i DNA HBV

Pacjenci ci charakteryzują się starszym wiekiem i bardziej zaawansowanym stadium choroby wątroby. Nie ma specyficznego leczenia dla tej kategorii pacjentów, jest ono głównie objawowe i obejmuje pełną gamę znanych środków. Kwas ursodeoksycholowy, bezpieczny, nietoksyczny hydrofilowy kwas żółciowy, zmniejsza działanie toksycznych kwasów żółciowych zatrzymanych u pacjentów z uszkodzeniem hepatocytów. W dawce dobowej 500 mg zmniejsza aktywność aminotransferaz w surowicy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby. W niektórych przypadkach wykrywa się przeciwciała anty-HBe, ale w obecności DNA HBV w surowicy.

Badanie przesiewowe pacjentów w kierunku raka wątrobowokomórkowego

U pacjentów z HBsAg-dodatnim, przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, zwłaszcza u mężczyzn powyżej 45. roku życia, należy regularnie wykonywać badania profilaktyczne w celu wczesnego wykrycia raka wątrobowokomórkowego, gdy możliwa jest resekcja wątroby. Badanie alfa-fetoproteiny w surowicy i badanie ultrasonograficzne wykonuje się w odstępach 6-miesięcznych.