Kronisk hepatitt B: behandling

Pacjent powinien zostać zbadany pod kątem zakaźności. Jest to szczególnie ważne, jeśli jest dodatnie pod względem HBeAg. Osobno, rodzina i partner seksualny pacjenta powinny być zbadane pod kątem HBsAg i anty-HBs, w przypadku negatywnych wyników badań zaleca się szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Reszta łóżka nie jest wymagana. Obciążenie fizyczne musi być dozowane. Moc jest normalna. Należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ poprawia to rokowanie u nosicieli HBsAg. Jednak 1-2 szklanki wina lub piwa dziennie są dopuszczalne, jeśli jest to część stylu życia pacjenta.

Większość pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B prowadzi normalne życie. Potrzebne jest wsparcie psychologiczne, aby zapobiec "wycofaniu się z choroby".

Konieczne jest ustalenie, jak chory jest pacjent, jak ciężkie są objawy lub niewydolność wątroby. Biopsja wątroby przeszczepu zwykle poprzedza powołanie terapii. Obecność ciężkiego przewlekłego zapalenia wątroby z marskością, oczywiście, powoduje, że konieczne jest rozwiązanie kwestii leczenia w trybie pilnym. Podejście do pacjentów z wysoką zaraźliwością w fazie replikacji i pacjentów z niską zachłannością w fazie integracji wirusa jest inne.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Pacjenci dodatni pod względem HBeAg i HBV

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B ma na celu zahamowanie zakaźności, zniszczenie wirusa, zapobieganie rozwojowi marskości wątroby i prawdopodobnie raka wątrobowokomórkowego. Żadna metoda leczenia nie zwalnia pacjenta z wirusa, niemniej jednak skuteczna terapia przeciwwirusowa pozwala zmniejszyć ciężkość procesu i martwicę spowodowanych przez niego hepatocytów.

Interferon-a

Rozważ możliwość zastosowania interferonu-a (IFN-a), zarówno limfoblastoidalnego, jak i rekombinowanego. Interferon poprawia ekspresję białek HLA klasy I i może zwiększać aktywność interleukiny-2 (IL-2), a tym samym niszczyć dotknięte hepatocyty.

Interferon w leczeniu pacjentów z dodatnim mianem HBeAg: metaanaliza (15 badań)

	Zniknięcie,%
	HBsAg	HBeAg
Podczas leczenia IFN	7.8	33
Spontaniczny	1.8	12

Interferon-a stosuje się tylko u pacjentów z replikacją HBV, co ustalono na podstawie pozytywnych testów na obecność HBeAg i HBV-DNA oraz, jeśli to konieczne, HBeAg w hepatocytach.

Zgodnie ze schematem przyjętym w Stanach Zjednoczonych 5 milionów jednostek podaje się codziennie lub 10 milionów jednostek 3 razy w tygodniu podskórnie przez 16 tygodni. Dawki te są wyższe niż dawki w Europie i powodują wiele skutków ubocznych, dlatego częstotliwość przerw w leczeniu jest wysoka. Zwiększenie czasu leczenia lub stosowanie wyższych dawek leku nie wpływa na skuteczność leczenia.

Wczesne ogólnoustrojowe działania niepożądane są zwykle przemijające, występują podczas 1. Tygodnia leczenia 4-8 godzin po wstrzyknięciu i są zatrzymywane przez paracetamol. Późniejsze powikłania w postaci zaburzeń psychicznych, zwłaszcza na tle już istniejącej choroby psychicznej, są wskazaniem do zaprzestania leczenia interferonem. Obecność anamnezy zaburzeń psychicznych jest przeciwwskazaniem do powołania interferonu. Zmiany autoimmunologiczne rozwijają się 4-6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i obejmują pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych, antymitochondrialnych i przeciwtarczycowych. Obecność przeciwciał przeciwko mikrosomom gruczołów tarczycy przed rozpoczęciem leczenia jest przeciwwskazaniem do powołania interferonu. Możliwe jest również rozwinięcie się infekcji bakteryjnej, zwłaszcza marskości wątroby.

Odpowiedź pozytywna charakteryzuje się zanikaniem HBeAg i DNA HBV oraz przejściowym wzrostem aktywności transaminazowej w surowicy po około 8 tygodniach, z powodu lizy zakażonych hepatocytów. Biopsja wątroby wykazuje zmniejszenie stanu zapalnego i martwicę komórek wątrobowych. Powtarzające się formy HBV znikają z wątroby. Anty-HBe pojawiają się po około 6 miesiącach. HBsAg znika tylko w 5-10%, zwykle gdy leczenie rozpoczyna się w najwcześniejszym możliwym momencie choroby. Eliminacja HBsAg może być opóźniona o wiele miesięcy.

Skutki uboczne interferonu

Wcześnie

• Zespół grypopodobny
• Bóle mięśni, zwykle przejściowe
• Ból głowy
• Nudności

Późno

• Słabości
• Myalgi
• Drażliwość
• Lęk i depresja
• Zmniejszona masa ciała
• Biegunka
• Łysienie
• Mielosupresja
• Infekcje bakteryjne
• Pojawienie się przeciwciał autoimmunologicznych
• Neuropatia układu wzrokowego
• Zaostrzenie czerwonych płaskich porostów

Leczenie interferonem jest niewątpliwie skuteczne. Zgodnie z metaanalizą 15 kontrolowanych badań skuteczności interferonu, u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg występuje 4-krotnie częstsze znikanie HBsAg i 3-krotnie częstsze znikanie HBeAg w porównaniu do kontroli.

Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby cierpią z powodu działań niepożądanych, zwłaszcza z powodu infekcji, które służą jako usprawiedliwienie dla przerwania leczenia interferonem lub obniżenia dawki. W grupie Child's A nawet małe dawki (np. 1 milion jednostek 3 razy w tygodniu) frakcyjnego interferonu-a mogą być skuteczne, ale w grupach B lub C wyniki leczenia są słabe i obserwuje się wiele skutków ubocznych.

Skuteczność leczenia interferonem-a wyrażono w długotrwałej remisji choroby wątroby u 8 z 15 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV i kłębuszkowym zapaleniem nerek. W przebiegu choroby nerek zwykle występuje poprawa.

Wyniki te uzyskano u dorosłych pacjentów rasy białej z dobrym stanem ogólnym i wyrównaną chorobą wątroby. Mniej korzystne wyniki uzyskuje się u pacjentów chińskiego pochodzenia, w tym ostra Po remisję osiągnięto za pomocą interferonu zaobserwowano u 25% i HBV-DNA nie jest wykrywany tylko u 17% pacjentów, którzy znika HBeAg.

Interferon może być skuteczny u dzieci. Całkowita dawka 7,5 miliona jednostek / m ², gdy podaje się 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy spowodowało 30% rozwoju HBeAg serokonwersji HBeAg.

Niski odsetek powodzeń połączony z wysokim kosztem leczenia i skutkami ubocznymi utrudnia wybór pacjentów do leczenia interferonem. Jest on pokazywany pracownikom medycznym (chirurgom, dentystom, pielęgniarkom, studentom medycyny, technikom laboratoryjnym) oraz osobom, które często zmieniają partnera seksualnego. Największą skuteczność leczenia obserwuje się u osób z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby, o wysokiej aktywności ALT i niskim poziomie wiremii.

Analogi nukleozydów

Obecnie badana jest skuteczność analogów nukleozydów w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. Adeninokarninozyd-5-monofosforan (APA-AMP) to syntetyczny nukleozyd purynowy o aktywności przeciwwirusowej przeciwko HBV. Wczesne obserwacje potwierdziły ten efekt, ale dalsze badania nie zostały przeprowadzone z powodu neurotoksyczności (bóle mięśniowe, neuropatia obwodowa), odnotowane podczas całego leczenia. Ostatnie badania wykazały, że w wyniku działania Ara-AMP w 37% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV-HBV-DNA znika we krwi, ale całkowitą i trwałą odpowiedź uzyskuje się tylko w niewielkich ilościach replikacji HBV. Myalgia spowodowała zakończenie leczenia u 47% pacjentów.

Analogi nukleozydów nie mają wewnętrznej aktywności przeciwko HBV i są aktywowane przez enzymy obecne w komórkach. Enzymy te są wysoce specyficzne dla każdego gatunku gospodarza (człowieka lub zwierzęcia), każdego rodzaju komórek i każdego etapu cyklu komórkowego. Utrudnia to porównanie danych z przeprowadzonych badań eksperymentalnych, na przykład z hodowlą komórek zwierzęcych zakażonych hepadnawirusami, z danymi uzyskanymi z badań na ludziach. Cechy gatunkowe mogą również powodować różnice w toksyczności tych związków.

Nowe doustne analogi nukleozydów obejmują fialurydynę, lamiwudynę i famcyklowir. Profil toksyczności określa się na podstawie ich powinowactwa do mitochondrialnego i jądrowego DNA. Jeśli dominuje powinowactwo do jądrowego DNA, toksyczność przejawia się w ciągu kilku tygodni. Jednakże, jeśli dominuje powinowactwo do mitochondrialnego DNA, objawy działania toksycznego pojawiają się zaledwie kilka miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Można to wytłumaczyć dużą rezerwą funkcjonalną mitochondriów i znaczną liczbą kopii DNA na mitochondria. Ciężkie objawy zespołu toksycznego to miopatia, neuropatia, zapalenie trzustki, upośledzona czynność wątroby i kwasica mleczanowa.

We wstępnym badaniu ujawniono dobre wyniki leczenia fialurydyną ze znacznym obniżeniem poziomu HBV-DNA. Jednak długoterminowe badanie zostało zawieszone z powodu ciężkiej toksyczności mitochondriów i śmiertelnych skutków u ochotników.

Lamiwudyna hamuje odwrotną transkryptazę niezbędną do transkrypcji pregenoma HBV-RNA w DNA HBV. Leczenie dawkami 100-300 mg / dobę przez 12 tygodni daje zachęcające wyniki. HBV-DNA znika. Kontrolowane badania są obecnie w toku. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwą toksyczność mitochondrialną. Zniesieniu leku może towarzyszyć zaostrzenie zapalenia wątroby.

Lamiwudynę i famcyklowir stosowano w celu zapobiegania ponownemu zakażeniu po przeszczepieniu u pacjentów zakażonych HBV z marskością wątroby.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Kortykosteroidy

Kortykosteroidy wzmacniają replikację wirusa, a po ich zniesieniu zauważa się "rykoszet oporności" w postaci spadku stężenia DNA HBV. Po zastosowaniu kortykosteroidów zalecany jest pełny cykl leczenia interferonem. Ale ciężko pacjenci nie są przepisywani, ponieważ wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej może prowadzić do niewydolności wątroby. Ponadto w kontrolowanym badaniu porównującym monoterapię interferonem z leczeniem prednizolonem, a następnie z podawaniem interferonu, nie wykazano korzyści leczenia skojarzonego. Jednak u pacjentów z wyjściową aktywnością transaminazy w surowicy mniejszą niż 100 IU / L, dodanie do leczenia prednizolonem poprawiło jego wyniki.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Mutacje HBV

Specyficzne mutacje białka rdzenia uniemożliwiają komórkom T wykonywanie ich funkcji na późniejszym etapie przewlekłego zakażenia HBV i mogą zmniejszać skuteczność leczenia interferonem. Mutacje te rozwijają się w całej chorobie i wpływają na zdolność rozpoznawania przez organizm gospodarza przez system immunologiczny. Dane niektórych badań dotyczących związku mutacji ze słabą odpowiedzią na interferon są niespójne i nie potwierdzone w innych badaniach. Pojawienie się mutantów pr-core na tle terapii zwykle zwiastuje niepowodzenie w próbach pozbycia się wirusa, ale zmiany w regionie rdzenia nie wpływają na wynik całej choroby. Mutanty przedrakowe mogą powodować ciężki nawrót zakażenia HBV po transplantacji wątroby.

Czynniki determinujące odpowiedź pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B na terapię przeciwwirusową

• Korzystne
  • Kobiecy seks
  • Heteroseksualność
  • Przestrzeganie zasad leczenia
  • Mała recepta na infekcję
  • Wysoka aktywność transaminaz w surowicy
  • Obecność histologicznych oznak aktywności
  • Niski poziom HBV-DNA
• Niekorzystne
  • Homoseksualizm
  • Zakażenie HIV
  • Długotrwała infekcja
  • Wschodnie pochodzenie

Przy obserwacji w ciągu 3-7 lat, dla 23 pacjentów odpowiadających na leczenie interferonem zaostrzenie wykryto u 3, a 20 pozostały HBeAg i bezobjawowy i 13 stają się HBsAg ujemny.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Pacjenci ujemni pod względem HBeAg i HBV

Pacjenci ci charakteryzują się bardziej zaawansowanym wiekiem i późniejszym stadium choroby wątroby. Specyficzne leczenie dla tej kategorii pacjentów nie jest, jest to w większości objawowe i obejmuje cały kompleks znanych leków. Kwas ursodeoksycholowy - bezpieczny, nietoksyczny hydrofilowy kwas żółciowy - osłabia działanie toksycznych kwasów żółciowych, opóźnionych u pacjentów ze zmianami wątrobowokomórkowymi. W dawce dobowej 500 mg zmniejsza aktywność aminotransferaz w surowicy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby. W niektórych przypadkach wykrywa się anty-HBe, ale w obecności HBV-DNA w surowicy.

Badanie przesiewowe pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym

HBsAg-dodatnich pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub marskość wątroby, szczególnie ludzie starsi niż 45 lat powinny być poddawane regularnej check-up dla wczesnego wykrywania raka wątrobowokomórkowego, resekcji wątroby, jeśli to możliwe. Surowicę a-fetoproteinę i ultradźwięki badano w 6-miesięcznych odstępach