Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Pierwszym powszechnie znanym NLPZ był kwas salicylowy, zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1874 r.; jego skuteczność w leczeniu gorączki reumatycznej została wkrótce odkryta. W 1875 r. salicylan sodu został po raz pierwszy użyty w leczeniu gorączki reumatycznej. W połowie lat 80. XIX wieku salicylan sodu był szeroko stosowany jako lek na gorączkę różnego pochodzenia (malaria, tyfus), gorączkę reumatyczną, reumatoidalne zapalenie stawów i dnę moczanową. Młody chemik, Felix Hoffman, który pracował w laboratorium Bayer Company w Niemczech, dodał grupę acetylową do kwasu salicylowego, aby poprawić jego właściwości organoleptyczne. Tak więc ponad 100 lat temu Bayer po raz pierwszy wprowadził Aspirynę na rynek farmaceutyczny, a do dziś kwas acetylosalicylowy pozostaje jednym z najlepiej sprzedających się leków na świecie (ponad 45 tysięcy ton rocznie).

Indometacyna, która pojawiła się na rynku farmaceutycznym w 1963 r., była produktem długoterminowych poszukiwań nowych środków przeciwzapalnych. Niedługo po indometacynie stworzono takie leki jak ibuprofen, naproksen itp.

Ponad sto lat po syntezie kwasu acetylosalicylowego i 40 lat od wprowadzenia indometacyny na rynek farmaceutyczny, grupa NLPZ nadal budzi zainteresowanie i wiele kontrowersji, głównie w odniesieniu do mechanizmów działania i skutków ubocznych.

Pierwsza publikacja, w której odnotowano negatywny wpływ kwasu acetylosalicylowego na błonę śluzową przewodu pokarmowego, ukazała się w 1938 roku. Gastroskopia pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy ujawniła nadżerki i przewlekłe wrzody żołądka. Inne działania niepożądane tego leku opisano nieco później. Skuteczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z zapaleniem stawów przyczyniło się do poszukiwania leków nie gorszych od niego pod względem skuteczności, ale bezpieczniejszych, głównie w odniesieniu do przewodu pokarmowego. Opracowano takie leki jak fenylobutazon, indometacyna i fenamaty. Jednak wszystkie one, mające podobne do kwasu acetylosalicylowego działanie przeciwgorączkowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne, powodowały charakterystyczne dla niego działania niepożądane. Gdy różne grupy chemiczne leków mają te same właściwości terapeutyczne i charakteryzują się tym samym spektrum działań niepożądanych, staje się oczywiste, że ich działanie jest związane z tym samym procesem biochemicznym.

Przez kilka dziesięcioleci farmakolodzy i biochemicy poszukiwali mechanizmu działania NLPZ. Rozwiązanie problemu pojawiło się podczas badań prostaglandyn, grupy biologicznie czynnych substancji uwalnianych ze wszystkich tkanek z wyjątkiem erytrocytów i powstających pod wpływem enzymu cyklooksygenazy (COX) na kwas arachidonowy mobilizowany z błon komórkowych. JR Vane i współautorzy z Royal College of Surgeons zauważyli, że uwalnianie prostaglandyn z uczulonych komórek płuc świnki morskiej zostało zahamowane przez kwas acetylosalicylowy. Wykorzystując supernatant homogenatu uszkodzonych komórek płuc świnki morskiej jako źródło COX, JR Vane i współautorzy (1971) odkryli zależne od dawki hamowanie tworzenia prostaglandyn pod wpływem kwasu salicylowego i acetylosalicylowego oraz indometacyny.

Dalsze badania z wykorzystaniem różnych NLPZ wykazały, że nie tylko hamują one COX, ale ich aktywność przeciwko COX koreluje z aktywnością przeciwzapalną. Hamowanie COX, a tym samym hamowanie powstawania prostaglandyn, zaczęto uważać za ujednolicony mechanizm działania NLPZ.

Zatem działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne NLPZ wynika z hamowania aktywności COX, kluczowego enzymu w metabolizmie kwasu arachidonowego. Pierwszym etapem kaskady zapalnej jest uwolnienie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (w tym kwasu arachidonowego) połączonych wiązaniem estrowym z glicerolem fosfolipidów błon komórkowych pod wpływem fosfolipaz A ₂ lub C. Wolny kwas arachidonowy jest substratem dla kompleksu syntetazy PGN, który obejmuje centra aktywne COX i peroksydazy. COX przekształca kwas arachidonowy w nrG ₂, który z kolei jest przekształcany w PGN ₂ pod wpływem peroksydazy. Zatem NLPZ hamują przekształcanie kwasu arachidonowego w PGS ₂. Ponadto kwas arachidonowy jest substratem dla 5- i 12-lipooksygenaz, katalizujących jego konwersję do biologicznie czynnych leukotrienów i kwasów hydroksyikozatetraenowych. PG mają właściwości prozapalne, zwiększają przepuszczalność ściany naczyniowej i uwalnianie bradykinin.

Akumulacja PG koreluje z nasileniem stanu zapalnego i hiperalgezji. Wiadomo, że każdy ból obwodowy wiąże się ze wzrostem wrażliwości wyspecjalizowanych neuronów - nocyceptorów, które tworzą sygnał rozpoznawany jako ból. PG są silnym induktorem wrażliwości na ból. Same w sobie nie są moderatorami bólu, są zdolne jedynie do zwiększania wrażliwości nocyceptorów na różne bodźce. PG przełączają normalne („ciche”) nocyceptory w stan, w którym łatwo ulegają pobudzeniu pod wpływem dowolnego czynnika.

Szczególnie interesujące jest odkrycie dwóch izoform COX, COX-1 i COX-2, które odgrywają różne role w regulacji syntezy PG. Możliwość istnienia dwóch form COX została po raz pierwszy omówiona po tym, jak JL Masferrer i in. (1990) opublikowali wyniki badania wpływu polisacharydu bakteryjnego na syntezę PG przez ludzkie monocyty in vitro. Autorzy wykazali, że deksametazon zablokował wzrost syntezy PG pod wpływem polisacharydu, ale nie wpłynął na jego poziom podstawowy. Ponadto zahamowaniu produkcji PG przez deksametazon towarzyszyła synteza nowego COX. Dwie izoformy COX zostały odkryte przez biologów molekularnych badających transformację nowotworową komórek zarodka kurczęcia. Odkryli, że struktura indukowanej formy COX różni się od formy konstytutywnej i jest kodowana przez inne geny.

Aktywność funkcjonalna COX-1 i COX-2

Funkcjonować	COX-1	COX-2
Homeostatyczny/fizjologiczny	Cytoprotekcja Aktywacja płytek krwi Funkcja nerek Różnicowanie makrofagów	Reprodukcja Funkcja nerek Remodelowanie tkanki kostnej Funkcja trzustki Tonus naczyniowy Naprawa tkanek
Patologiczny	Zapalenie	Zapalenie Ból Gorączka Zaburzenie proliferacyjne

COX-1 to enzym konstytutywny, który jest stale obecny w komórkach różnych narządów i reguluje syntezę PG, które zapewniają prawidłową aktywność funkcjonalną komórek. Poziom aktywności COX-1 pozostaje stosunkowo stały, podczas gdy ekspresja COX-2 wzrasta nawet 80-krotnie podczas stanu zapalnego. Istnieją jednak dowody na to, że COX-1 może również odgrywać rolę w stanie zapalnym, a COX-2 odgrywa bardziej złożoną rolę w regulacji procesów fizjologicznych i patologicznych w organizmie człowieka. W ostatnich latach badano rolę COX-2 w rozwoju nie tylko stanu zapalnego, ale także innych procesów patofizjologicznych, przede wszystkim złośliwej transformacji komórek.

Chociaż obie izoformy COX mają taką samą masę cząsteczkową (71 kDa), tylko 60% ich aminokwasów jest homologicznych. Mają również różne lokalizacje komórkowe: COX-1 znajduje się głównie w cytoplazmie lub siateczce śródplazmatycznej, podczas gdy COX-2 znajduje się okołojądrowo i w siateczce śródplazmatycznej.

COX-2 powoduje syntezę PG, które powodują stan zapalny, mitogenezę, proliferację i zniszczenie komórek. Silnymi induktorami aktywności COX-2 są IL-1, TNF, czynniki wzrostu naskórka i płytek krwi oraz inne, czyli właśnie te biologicznie aktywne czynniki, które uczestniczą w rozwoju stanu zapalnego.

Ostatnio pojawiły się dane o znaczącej roli COX-2 w rozwoju hiperalgezji. Zgodnie z uogólnionymi danymi, mRNA COX-2 może być indukowane w rdzeniu kręgowym po rozwinięciu się zapalenia obwodowego. Według Instytutu Reumatologii Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, przy zapaleniu obwodowym wzrasta poziom PG w płynie mózgowo-rdzeniowym, które są wysoce wrażliwe na hamowanie COX-2. Badania ostatnich lat wykazały, że COX-2 jest naturalnym (konstytutywnym) enzymem ekspresowanym w rdzeniu kręgowym. Tak więc COX-2 indukuje wszystkie obszary przekazywania impulsów bólowych - miejscowe, rdzeniowe i centralne.

Tak więc wyniki ostatnich badań „wymazują” wyraźne rozróżnienie między COX-1 i COX-2 jako enzymami konstytutywnymi i indukowalnymi, a także fizjologicznymi i patologicznymi. Oczywiste jest, że obie izoformy mogą wywoływać stany zapalne w niektórych tkankach i wspierać normalne funkcjonowanie komórek w innych.

Według najnowszych danych możliwe jest istnienie jeszcze jednej izoformy, COX-3. Badając efekty inhibitorów COX u szczurów laboratoryjnych z doświadczalnym zapaleniem opłucnej przez 48 godzin po wstrzyknięciu środka drażniącego, autorzy odkryli, że selektywne inhibitory COX-2, jak również nieselektywne inhibitory COX (na przykład indometacyna), wykazują działanie przeciwzapalne na początku odpowiedzi zapalnej, co pokrywa się z ekspresją białka COX-2. Jednak po 6 godzinach selektywne inhibitory COX-2 przestały działać, podczas gdy nieselektywne nadal wywierały działanie. W tym czasie nie zaobserwowano ekspresji białka COX-2. Najbardziej zaskakującym faktem było to, że po 48 godzinach, gdy proces zapalny został prawie całkowicie rozwiązany, ekspresja COX-2 pojawiła się ponownie. To białko COX-2 nie spowodowało syntezy prozapalnego PGE2 _ani w eksperymencie ex vivo z egzogennym kwasem arachidonowy, ani in vivo. Wręcz przeciwnie, w tym czasie zaobserwowano produkcję in vivo przeciwzapalnych PG (PGO ₂ i PGR ₂ ), a także przedstawiciela rodziny cyklopentenonów (ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 ).}

Hamowanie nowej izoformy COX przez selektywne i nieselektywne inhibitory COX-2 w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu bodźca spowodowało, że stan zapalny nie ustąpił (jak u zwierząt nieleczonych), ale utrzymywał się. Według DA Willoughby i in. (2000) opisane zjawisko dotyczy trzeciej izoformy COX, COX-3, która w przeciwieństwie do dwóch pierwszych powoduje powstawanie przeciwzapalnych prostanoidów.

Wykazano, że NLPZ hamują aktywność obu izoform COX, ale ich działanie przeciwzapalne wiąże się z hamowaniem COX-2.

Po zbadaniu trójwymiarowej struktury COX-1 i COX-2 okazało się, że izoformy różnią się od siebie głównie strukturą strefy wiązania z substratem – kwasem arachidonowy. Strefa aktywna COX-2 jest większa niż COX-1 i ma drugorzędną kieszeń wewnętrzną, która odgrywa ważną rolę, ponieważ dostarczając środek farmakologiczny z „ogonem” komplementarnym do tej kieszeni, można uzyskać lek, którego wymiary są zbyt duże dla strefy aktywnej COX-1, ale którego kształt odpowiada strefie aktywnej COX-2.

Większość znanych NLPZ przede wszystkim hamuje aktywność COX-1, co wyjaśnia występowanie takich powikłań, jak gastropatia, dysfunkcja nerek, agregacja płytek krwi, encefalopatia, hepatotoksyczność itp.

Działania niepożądane wywołane przez NLPZ mogą wystąpić wszędzie tam, gdzie wytwarzane są PG, najczęściej w układzie pokarmowym, nerkach, wątrobie i układzie krwionośnym. U osób starszych pewne zmiany (zmniejszona produkcja kwasu solnego w żołądku, ruchomość ścian żołądka i jelit oraz przepływ krwi w nich, masa komórek błony śluzowej, zmniejszony przepływ osocza przez nerki, filtracja kłębuszkowa, funkcja kanalikowa; zmniejszona całkowita objętość wody w organizmie, zmniejszone stężenie albumin w osoczu krwi; zmniejszony rzut serca) przyczyniają się do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych NLPZ. Jednoczesne przyjmowanie leków z kilku grup (zwłaszcza glikokortykosteroidów), obecność współistniejących patologii ( choroby układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, astma oskrzelowa) również zwiększają ryzyko wystąpienia toksyczności NLPZ.

Badania wykazały, że objawy żołądkowo-jelitowe występują u 30% osób stosujących NLPZ. Wśród pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących NLPZ wskaźnik hospitalizacji z powodu wrzodów żołądka był czterokrotnie wyższy niż w tej samej grupie wiekowej pacjentów nieprzyjmujących NLPZ. Według Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) poważne powikłania żołądkowo-jelitowe zaobserwowano u 733 z 1000 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów przyjmujących NLPZ przez 1 rok. W Stanach Zjednoczonych odnotowano 16 500 zgonów z powodu NLPZ wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i chorobą zwyrodnieniową stawów, co jest porównywalne ze wskaźnikiem śmiertelności z powodu AIDS i znacznie przewyższa wskaźnik śmiertelności z powodu chłoniaka Hodgkina, raka szyjki macicy, szpiczaka mnogiego lub astmy. Metaanaliza 16 kontrolowanych badań wykazała, że względne ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (prowadzących do hospitalizacji lub zgonu) było 3 razy wyższe u osób przyjmujących NLPZ niż u osób nieprzyjmujących NLPZ. Zgodnie z wynikami tej metaanalizy czynnikami ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych były wiek powyżej 60 lat, historia chorób przewodu pokarmowego (zapalenie żołądka, wrzód trawienny), jednoczesne stosowanie GCS; najwyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego odnotowano w pierwszych trzech miesiącach leczenia.

Skutki uboczne NLPZ

Skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego obejmują zaburzenia czynnościowe, zapalenie przełyku, zwężenia przełyku, zapalenie żołądka, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia, perforacje, krwawienia z przewodu pokarmowego i śmierć. Oprócz dobrze znanych skutków NLPZ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, coraz więcej dowodów wskazuje na skutki uboczne na błonę śluzową jelita cienkiego i grubego. Opisano enteropatie wywołane przez NLPZ, którym towarzyszyło tworzenie się zwężeń jelita cienkiego i grubego, owrzodzeń, perforacji i zaniku kosmków śluzowych. SE Gabriel i in. (1991) opisali upośledzoną przepuszczalność ściany jelit u pacjentów przyjmujących NLPZ.

Według badań endoskopowych NLPZ mogą powodować nadżerki i krwotoki w warstwie podśluzówkowej w dowolnej części przewodu pokarmowego, ale najczęściej w żołądku w części przedodźwiernikowej i antrum. W większości przypadków powikłania erozyjne i wrzodziejące terapii NLPZ są bezobjawowe.

Ostatnio szereg badań wykazało, że mechanizmu powstawania owrzodzeń wywołanych przez NLPZ nie można wyjaśnić wyłącznie poprzez hamowanie COX-1. Duże znaczenie ma bezpośrednie szkodliwe działanie NLPZ na komórki błony śluzowej żołądka, powodujące uszkodzenie mitochondriów i zaburzenie fosforylacji oksydacyjnej, co z kolei zakłóca procesy energetyczne w komórce. Możliwe jest, że powstawanie owrzodzeń wymaga obecności dwóch czynników – hamowania COX-1 i zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej. Dlatego flurbiprofen i nabumeton – leki, które nie zakłócają fosforylacji oksydacyjnej – są prawdopodobnie lepiej tolerowane przez pacjentów w porównaniu z innymi nieselektywnymi NLPZ.

Przy ciągłym stosowaniu NLPZ rozwój działań niepożądanych zależy od dawkowania i czasu trwania terapii. Przyjmowanie NLPZ przez 3 miesiące powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u 1-2% pacjentów, w ciągu roku - u 2-5%.

Obecnie omawiana jest możliwa rola Helicobacter pylori w rozwoju działań niepożądanych NLPZ ze strony układu pokarmowego. Wiadomo, że 95% pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy jest zakażonych Helicobacter pylori, podczas gdy w większości przypadków działania niepożądane NLPZ rozwijają się w błonie śluzowej żołądka, gdzie wskaźnik zakażeń wynosi 60-80%. Ponadto mechanizm uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego przez Helicobacter pylori nie jest związany z syntezą PG. Niemniej jednak istnieją dowody na to, że NLPZ odgrywają rolę w nawrotach wrzodów, więc pacjenci z historią choroby wrzodowej są narażeni na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii NLPZ. Obecnie nie wiadomo, czy eradykacja Helicobacter/ry/ori zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NLPZ.

NLPZ mogą powodować działania niepożądane na nerki, w tym ostrą niewydolność nerek/przednerkową azotemię, zwężenie naczyń nerkowych, alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, hiperkaliemiczny/hiporeninemiczny hipoaldosteronizm, zatrzymanie sodu i wody, oporność na leki moczopędne i hiponatremię. Jednak dane epidemiologiczne sugerują niskie ryzyko dysfunkcji nerek w przypadku NLPZ.

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek u pacjentów przyjmujących NLPZ.

• Obecność patologii nerek
• Cukrzyca
• Nadciśnienie tętnicze
• Zastoinowa niewydolność serca
• Marskość
• Zmniejszona objętość krwi krążącej (przyjmowanie leków moczopędnych, pocenie się)

Nefrotoksyczność NLPZ jest realizowana poprzez dwa mechanizmy - hamowanie syntezy PG i idiosynkrazję do NLPZ. W normalnych warunkach perfuzji nerki nie produkują PG, więc nie ma skutków ubocznych podczas stosowania NLPZ. Zmniejszeniu perfuzji nerek (w przewlekłej niewydolności nerek i CHF, odwodnieniu, chorobach wątroby, w podeszłym wieku) towarzyszy produkcja PGE2 _i PP2 _. Te PG indukują miejscowe rozszerzenie naczyń krwionośnych w celu utrzymania prawidłowego przepływu krwi przez kłębuszkowe nerki, a także stymulują diurezę, natriurezę i uwalnianie reniny. Jeśli taki pacjent przyjmuje NLPZ, jego przepływ krwi przez nerki i filtracja kłębuszkowa zmniejszają się, zwiększa się wydzielanie hormonu antydiuretycznego, zatrzymywany jest chlorek sodu i woda, a uwalnianie reniny jest zahamowane. Występuje stan hipoaldosteronizmu hiporeninemicznego i może rozwinąć się ostra niewydolność nerek. Hamowanie COX za pomocą NLPZ może również prowadzić do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z chorobami współistniejącymi, głównie cukrzycą, oraz do zrównoważenia działania leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych.

Alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek jest objawem idiosynkrazji NLPZ, któremu towarzyszy gorączka, wysypka skórna i eozynofilia, występuje 1-2 tygodnie po rozpoczęciu terapii NLPZ i ulega regresji po ich odstawieniu. Inne objawy idiosynkrazji NLPZ obejmują nerczycę lipidową i martwicę brodawek.

Mimo że hepatotoksyczność jest rzadkim objawem nietolerancji NLPZ, częstość występowania tego działania niepożądanego jest różna w przypadku stosowania różnych leków z tej grupy. Tak więc uszkodzenie wątroby podczas przyjmowania kwasu acetylosalicylowego zależy od dawki leku i choroby - w toczniu rumieniowatym układowym i młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów hepatotoksyczność rozwija się częściej niż w innych chorobach. Hepatopatia wywołana przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego jest często bezobjawowa, rzadko prowadzi do rozwoju przewlekłej niewydolności wątroby, a bardzo rzadko - do zgonu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Rodzaje uszkodzeń wątroby wywołanych przez NLPZ

Hepatocytarny	Cholestatyczny	Mieszany
Kwas acetylosalicylowy Diklofenak Ibuprofen	Benoksaprofen Nabumeton	Sulindak Piroksykam Naproksen

Istnieją ponadto dane dotyczące uszkodzeń wątroby wywołanych przez nimesulid.

Większość pacjentów przyjmujących leki z tej klasy należy do grupy osób starszych, które wymagają stałej profilaktyki ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na podstawie analizy 181 441 historii przypadków, WA Ray i in. (2002) doszli do wniosku, że pomimo łącznego blokowania COX-1 i COX-2, nieselektywne NLPZ nie mają działania kardioprotekcyjnego (w przeciwieństwie do małych dawek kwasu acetylosalicylowego), więc w razie potrzeby można je przepisać razem z kwasem acetylosalicylowym. Tak więc ibuprofen blokuje hamujący wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na uwalnianie tromboksanu i agregację płytek krwi, a wolniej działający diklofenak opóźnił podobne efekty i dlatego lepiej łączy się go z kwasem acetylosalicylowym. Jednocześnie stwierdzono, że koksyby i paracetamol nie konkurują z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pod względem funkcji dezagregacji. Jednakże kwas acetylosalicylowy może pogorszyć tolerancję NLPZ, jak wykazano w badaniu CLASS. Dlatego wybierając NLPZ dla pacjenta otrzymującego kwas acetylosalicylowy w małych dawkach, należy wziąć pod uwagę charakter ich interakcji.

NLPZ powodujące działania niepożądane na wątrobę

Bardzo rzadko	Ibuprofen
	Indometacyna
	Naproksen
	Oksaprozyna
	Piroksykam
Rzadko	Diklofenak
	Fenylbutazon
	Sulindak

W ostatnich latach problem interakcji między NLPZ i lekami przeciwnadciśnieniowymi, a także stosowania NLPZ w nadciśnieniu tętniczym, stał się istotny. Wiadomo, że ze względu na supresję COX-1, która jest niezbędna do utrzymania wielu funkcji fizjologicznych, w tym krążenia nerkowego, NLPZ mogą neutralizować działanie wielu leków przeciwnadciśnieniowych, zwłaszcza inhibitorów ACE i blokerów receptorów beta-adrenergicznych. Ponadto wpływ specyficznych inhibitorów COX-2 na układ sercowo-naczyniowy nie został wystarczająco zbadany. W randomizowanym badaniu porównawczym celekoksybu (200 mg/dzień) i rofekoksybu (25 mg/dzień) u ponad 800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów otrzymujących terapię przeciwnadciśnieniową w celu leczenia samoistnego nadciśnienia tętniczego, Welton i in. (2001) stwierdzili, że skurczowe ciśnienie krwi wzrosło u 17% pacjentów przyjmujących rofekoksyb i 11% przyjmujących celekoksyb, a rozkurczowe ciśnienie krwi wzrosło odpowiednio u 2,3 i 1,5%. Po 6 tygodniach leczenia skurczowe ciśnienie krwi wzrosło średnio o 2,5 mm Hg u pacjentów przyjmujących rofekoksyb w porównaniu z wartością wyjściową, a nawet spadło o 0,5 mm Hg w grupie przyjmującej celekoksyb. Autorzy doszli do wniosku, że koksyby i leki przeciwnadciśnieniowe są kompatybilne, ale celekoksyb był lepiej tolerowany — zespół obrzękowy i destabilizacja ciśnienia krwi rozwijały się rzadziej. Prawie połowa pacjentów w obu grupach otrzymywała leki moczopędne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, blokery receptorów beta-adrenergicznych w monoterapii z leków przeciwnadciśnieniowych, pozostali pacjenci w każdej grupie (48,5 i 44,9%, odpowiednio - celekoksyb i rofekoksyb) otrzymywali leczenie skojarzone, a ponad jedna trzecia (37,9 i 37,1%) w każdej grupie - kwas acetylosalicylowy w małych dawkach. Tak więc wyniki tego badania wskazują na zgodność konkretnych inhibitorów COX-2 celekoksybu i rofekoksybu z różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub ich połączeniami, a także połączenie z kwasem acetylosalicylowym w obecności ryzyka zakrzepicy.

Oprócz działania pośredniczonego przez PG, NLPZ mają inne działania niezwiązane z PG i COX. Wśród nich jest bezpośredni wpływ na różne procesy w komórkach i błonach komórkowych. W ten sposób NLPZ hamują aktywację i chemotaksję granulocytów neutrofilowych, zmniejszają produkcję wolnych rodników tlenowych w nich. Będąc substancjami lipofilowymi, NLPZ są osadzone w podwójnej warstwie lipidowej błon komórkowych i tym samym zapobiegając interakcji między białkami, hamują transmisję sygnału. Niektóre NLPZ in vitro hamują wnikanie fagocytów do strefy zapalnej.

Oprócz hamowania syntezy PG istnieją dane dotyczące innych mechanizmów działania przeciwbólowego NLPZ. Należą do nich: ośrodkowe działanie przeciwbólowe podobne do opioidów: blokada receptorów NMDA (wzrost syntezy kwasu kynureninowego), zmiana konformacji podjednostek alfa białka G, tłumienie aferentnych sygnałów bólowych (neurokininy, kwas glutaminowy), zwiększenie zawartości 5-hydroksytryptaminy. Istnienie mechanizmów niezależnych od PG pośrednio potwierdzają dane dotyczące rozdzielenia działania przeciwzapalnego (zależnego od COX) i przeciwbólowego (antynocyceptywnego) NLPZ.

Klasyfikacja NLPZ

Wiele NLPZ wpływa na syntezę proteoglikanów przez chondrocyty in vitro. JT Dinger i M. Parker (1997) zaproponowali klasyfikację NLPZ opartą na ich działaniu in vitro na syntezę składników macierzy chrząstki w chorobie zwyrodnieniowej stawów:

Hamujący:

• indometacyna,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

Neutralny:

• piroksykam,
• nabumeton,

Środki pobudzające:

• tenidap,
• aceklofenak.

Jednakże ekstrapolacja wyników takich badań na organizm człowieka jest wątpliwa. GJ Carrol i in. (1992) wykonywali comiesięczne aspiracje płynu stawowego ze stawów kolanowych u 20 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów przyjmujących piroksykam i stwierdzili nieznaczne zmniejszenie stężenia siarczanu keratanu. Chociaż uzyskane wyniki mogą wskazywać na zmniejszenie katabolizmu proteoglikanów, jak podkreślają autorzy, możliwe są inne interpretacje.

Salicylany hamują aktywność fosfolipazy C w makrofagach. Niektóre NLPZ in vitro hamują produkcję czynnika reumatoidalnego, zapobiegają przyleganiu granulocytów obojętnochłonnych do komórek śródbłonka i zmniejszają ekspresję L-selektyn, hamując w ten sposób migrację granulocytów do strefy zapalnej.

Innym ważnym efektem biologicznym NLPZ, niezwiązanym z PG, jest wpływ na metabolizm tlenku azotu. W ten sposób NLPZ hamują zależną od NF-kB transkrypcję, co prowadzi do zablokowania indukowalnej syntazy NO. Ta ostatnia, indukowana przez cytokiny prozapalne, produkuje dużą ilość NO, co prowadzi do nasilenia objawów stanu zapalnego - przekrwienia, zwiększonej przepuszczalności naczyń itp. Kwas acetylosalicylowy w dawkach terapeutycznych hamuje ekspresję indukowalnej syntazy NO i późniejszą produkcję NO.

Tak więc, w zależności od charakteru blokowania COX, NLPZ dzielą się na selektywne i nieselektywne inhibitory COX. Selektywne inhibitory COX-2 mają mniejsze spektrum działań niepożądanych i są lepiej tolerowane. Względna selektywność NLPZ dla każdego izomeru jest definiowana jako stosunek COX-2/COX-1 i jest obliczana na podstawie indeksu 1C ₅₀ leku dla obu izoform, który wyraża stężenie leku, które hamuje syntezę PG o 50%. Współczynnik selektywności poniżej 1 wskazuje na względną selektywność względem COX-2, podczas gdy współczynnik powyżej 1 wskazuje na względną selektywność względem COX-1.

Klasyfikacja NLPZ na podstawie ich zdolności do selektywnego blokowania aktywności COX-1 lub COX-2

Selektywne inhibitory COX-1	Inhibitory COX-1 i COX-2	Selektywne inhibitory COX-2	Wysoce selektywne inhibitory COX-2
Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach	Większość NLPZ	Meloksykam Nabumeton Etodolak Nimesulid	Celekoksyb Rofekoksyb Flosulid

Do określenia selektywności COX NLPZ stosuje się różne modele eksperymentalne. Należy zauważyć, że bezpośrednie porównanie wyników badań selektywności NLPZ uzyskanych w różnych laboratoriach jest niemożliwe, ponieważ wartości IC50 _i stosunek COX-2/COX-1 znacznie się różnią nawet przy użyciu tej samej techniki. Taka zmienność może zależeć od rodzaju komórek użytych jako model, rodzaju preparatu enzymatycznego, czasu inkubacji z NLPZ, metody indukcji COX-2, zawartości białka w pożywce itp. Na przykład nabumeton wykazuje właściwości selektywne względem COX-2 w modelu wykorzystującym enzym myszy w błonach mikrosomalnych, ale jego selektywność względem COX-2 jest niewystarczająca, aby wykazać ją w modelach enzymu ludzkiego w błonach komórkowych lub mikrosomalnych lub w ludzkich komórkach krwi ex vivo (Patrignani P. i in., 1994).

Zatem, aby dokładniej ocenić selektywność NLPZ, konieczne jest potwierdzenie wyników w kilku modelach. Badania wykorzystujące ludzkie komórki krwi okazały się najbardziej miarodajne. Chociaż wartość bezwzględna może się różnić, kolejność stosunku COX-2/COX-1 jest na ogół taka sama, gdy związki są testowane kilkoma metodami.

Nieselektywne inhibitory COX nie straciły na znaczeniu ze względu na wysoką aktywność przeciwzapalną i wyraźne działanie przeciwbólowe, jednak ich stosowanie wiąże się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia działań niepożądanych.

Istnieje kilkadziesiąt NLPZ o podobnych właściwościach chemicznych i farmakologicznych oraz mechanizmie działania.

Do tej pory nie ma jednoznacznych dowodów na wyższość jednego NLPZ nad innym pod względem skuteczności. Nawet jeśli badanie wieloośrodkowe ujawnia zalety leku z tej grupy, często nie jest to potwierdzane w rutynowej praktyce klinicznej. Można jednak ocenić i porównać tolerancję NLPZ. Bezpieczeństwo jest główną cechą, dzięki której wyróżnia się leki z tej grupy.

Wieloośrodkowe badanie LINK Study wykazało, że przy długotrwałym stosowaniu indometacyny utrata chrząstki stawowej zwiększa się 2-krotnie w porównaniu z placebo. Hepatotoksyczność jest częściej obserwowana w przypadku diklofenaku. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych jest rzadką, ale ciężką reakcją niepożądaną na ibuprofen i sulindak. Zapalenie pęcherza moczowego jest powikłaniem obserwowanym podczas leczenia kwasem tiaprofenowym; zapalenie pęcherzyków płucnych może być wywołane przez naproksen, indometacyna powoduje senność. Zmiany w morfologii krwi, a także różne wysypki skórne mogą czasami wystąpić podczas stosowania wszystkich NLPZ. Według N. Batemana (1994) wśród nieselektywnych NLPZ ibuprofen i diklofenak są najbezpieczniejsze, a piroksykam i azapropazon są najbardziej toksyczne. Jednak D. Henry i in. (1996) ustalili, że tolerancja ibuprofenu w dużych dawkach nie różni się od tolerancji naproksenu i indometacyny. Jednocześnie skuteczność i bezpieczeństwo pochodnych kwasu propionowego stanowiły podstawę do wypuszczenia na rynek dostępnych bez recepty form dawkowania tych leków (ibuprofenu, ketoprofenu i naproksenu), które są szeroko stosowane w celu łagodzenia bólu o różnej etiologii.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasyfikacja NLPZ według struktury chemicznej

I. Pochodne kwasowe
Kwasy arylokarboksylowe
A. Pochodne kwasu salicylowego (salicylany)	B. Pochodne kwasu antranilowego (fenamaty)
Kwas acetylosalicylowy	Kwas flufenamowy
Diflunisal	Kwas mefenamowy
Trisalicylan	Kwas meklofenamowy
Benorylat	Kwas niflumowy
Salicylan sodu	Kwas tolfenamowy
Kwasy aryloalkanowe
A. Pochodne kwasu arylooctowego	B. Pochodne kwasu heteroarylooctowego
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenaku	Zomepirak
Alklofenak	Kloperac
Fentiazac	Ketorolak
B. Pochodne kwasu indolooctowego/indolooctowego	G. Pochodne kwasu arylopionowego
Indometacyna	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolak	Ketoprofen
Acemetacyna	Naproksen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Kwas tiaprofenowy
	Pirprofen
Kwasy enolowe
A. Pochodne pirazolidynodionów (pirazolidynodiony)	B. Oxykamy
Fenylbutazon	Piroksykam
Oksyfenbutazon	Sudoksykam
Azapropazon	Meloksykam
Feprazon	Feprazon
II. Pochodne niekwasowe
Fluorprokwazon	Prokwazon
Flumisol	Tiaramid
Tynorydyna	Bufeksamak
Kolchicyna	Epirizol
Nabumeton	Nimesulid
III. Leki złożone
Diklofenak + Misoprostol
Fenylbutazon + deksametazon, itd.

Ponieważ poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego spowodowane przez NLPZ zależą od dawki, nieselektywne wobec COX NLPZ powinny być przepisywane pacjentom z chorobą zwyrodnieniową stawów w celu złagodzenia bólu w niskiej, tj. „przeciwbólowej” dawce, którą można zwiększyć do dawki „przeciwzapalnej”, jeśli pierwsza dawka okaże się nieskuteczna. U pacjentów z grupy ryzyka nieselektywne wobec COX NLPZ, nawet w niskich dawkach, powinny być przepisywane w połączeniu z gastroprotektorami.

W 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) dodanie syntetycznego analogu PG, misoprostolu (800 mcg/dzień) do NLPZ spowodowało 40% spadek częstości występowania poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo. Jednocześnie, pomimo dużej liczby przebadanych pacjentów (około 9000 tysięcy), zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych misoprostolu ledwo osiągnęło istotność statystyczną (p=0,049). Ponadto, podawanie misoprostolu wiązało się z innymi zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, w szczególności biegunką. Misoprostol w dawce 400 mcg/dzień był lepiej tolerowany niż w dawce 800 mcg/dzień, ale zgodnie z danymi fibrogastroskopii, powodował mniejszy efekt gastroprotekcyjny.

Jako alternatywę dla misoprostolu rozsądne jest stosowanie antagonistów receptora H2 ₍ np. famotydyna) lub inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol). Obie grupy leków wykazały skuteczność w leczeniu i zapobieganiu owrzodzeniom wywołanym przez NLPZ w badaniach z wykorzystaniem fibrogastroskopii. Jednak w zwykłych dawkach terapeutycznych antagoniści _receptora H2 byli mniej skuteczni niż misoprostol, podczas gdy omeprazol nie był gorszy od niego w leczeniu owrzodzeń wywołanych przez NLPZ, był lepiej tolerowany i miał niższy wskaźnik nawrotów.

Meloksykam jest selektywnym inhibitorem COX-2. Bezpieczeństwo meloksykamu in vivo i jego skuteczność u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów zostały opisane w licznych publikacjach.

Głównym celem wieloośrodkowego, prospektywnego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) było zbadanie tolerancji meloksykamu (lek Movalis, produkowany przez Boehringer Ingelheim, jest zarejestrowany i stosowany na Ukrainie) w dużych, stosunkowo nierandomizowanych grupach pacjentów oraz uzupełnienie danych uzyskanych w innych badaniach w bardziej ograniczonych warunkach (Hawkey C. i in., 1998). Diklofenak, lek o stosunkowo niskim poziomie toksyczności dla przewodu pokarmowego, został wybrany jako lek porównawczy. Na podstawie wyników badań M. Distel i in. (1996) i J. Hosie i in. (1996), dawka meloksykamu 7,5 mg/dobę została zalecona do stosowania w krótkim okresie podczas zaostrzenia objawów choroby zwyrodnieniowej stawów. Badanie objęło 10 051 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, których podzielono na trzy grupy w zależności od otrzymanego leczenia (meloksykam - 7,5 mg/dobę, postać dawkowania diklofenaku o modyfikowanym uwalnianiu - 100 mg/dobę lub placebo przez 28 dni). W grupie pacjentów otrzymujących meloksykam odnotowano istotnie mniej działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego niż u pacjentów leczonych diklofenakiem (ryc. 99). Ciężkie działania niepożądane (działanie wrzodowe, perforacja wrzodu, krwawienie z przewodu pokarmowego) obserwowano u 5 pacjentów w grupie meloksykamu i u 7 pacjentów w grupie diklofenaku (p> 0,05). Endoskopowo powikłania wrzodowe stwierdzono u 4 pacjentów otrzymujących diklofenak, podczas gdy w grupie meloksykamu nie stwierdzono żadnych. W grupie meloksykamu całkowity czas hospitalizacji z powodu rozwoju działań niepożądanych wyniósł 5 dni, podczas gdy w grupie diklofenaku 121 dni. Wśród tych, którzy odmówili leczenia z tego powodu, 254 pacjentów (5,48%) przyjęło meloksykam, a 373 pacjentów (7,96%) przyjęło diklofenak (p<0,001). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były powodem odmowy kontynuowania leczenia przez pacjentów w 3,02% przypadków w grupie meloksykamu i w 6,14% przypadków w grupie diklofenaku (p<0,001). Jednak znacznie większa liczba pacjentów przyjmujących meloksykam odmówiła dalszego leczenia z powodu jego niewystarczającej skuteczności (80 na 4635 w grupie meloksykamu i 49 na 4688 w grupie diklofenaku, p<0,01). W grupie pacjentów przyjmujących diklofenak odnotowano również wyraźniejszą dodatnią dynamikę w punktacji bólu VAS niż w grupie meloksykamu. Zatem wyniki badania wskazują, że profil tolerancji meloksykamu jest znacząco lepszy w porównaniu z innymi NLPZ, w tym diklofenakiem, co może wynikać z selektywności COX-2, jak również z innych powodów (np. dawki).

Metaanaliza wyników 10 randomizowanych badań porównawczych skuteczności i/lub tolerancji meloksykamu w dawkach 7,5 mg/dobę i 15 mg/dobę oraz referencyjnych NLPZ (piroksykam - 20 mg/dobę, diklofenak - 100 mg/dobę, naproksen - 750 mg/dobę) wykazała, że pierwszy z nich powodował znacznie mniej działań niepożądanych w porównaniu do referencyjnych NLPZ (względny iloraz szans - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). W szczególności u pacjentów przyjmujących meloksykam rzadziej występowały działania owrzodzeń, perforacje wrzodów i krwawienia z przewodu pokarmowego (OR=0,52, 95% CI 0,28–0,96), rzadziej odmawiali dalszego leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych (OR=0,59, 95% CI 0,52–0,67) i rzadziej skarżyli się na niestrawność (OR=0,73, 95% CI 0,64–0,84).

Nimesulid to NLPZ, który chemicznie różni się od innych przedstawicieli tej klasy brakiem właściwości kwasowych. Nimesulid jest przedstawicielem stosunkowo nowej grupy pochodnych sulfonanilidu (Bennett A., 1996). Co ciekawe, nimesulid został początkowo scharakteryzowany jako słaby inhibitor COX, co stwierdzono w różnych badaniach in vitro. Przyjęto, że mechanizm „nieprostaglandynowy” jest ważniejszy dla nimesulidu. Według JR Vane i RM Boning (1996) współczynnik selektywności nimesulidu, określony in vitro przy użyciu nienaruszonego układu komórkowego, wynosi 0,1.

Farmakokinetyka leku związana jest nie tylko z jego selektywnością wobec COX-2, ale także ze specyfiką jego struktury chemicznej (w przeciwieństwie do innych NLPZ, nimesulid ma słabo kwasowe właściwości) i okresem półtrwania (nimesulid - 1,5-5 godzin, piroksykam - około 2 dni).

Blokowanie enzymu fosfodiesterazy IV powoduje również inne pozytywne efekty nimesulidu:

• hamowanie wytwarzania wolnych rodników tlenowych,
• blokowanie metaloproteaz (stromelizyny (proteoglikanazy) i kolagenazy)
• działanie przeciwhistaminowe.

Wyniki licznych badań wskazują na wysoką skuteczność i bezpieczeństwo nimesulidu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, P. Blardi i in. (1991) badali skuteczność nimesulidu u 40 pacjentów z „chorobą zwyrodnieniową stawów o różnej lokalizacji” i stwierdzili przewagę nimesulidu w zmniejszaniu nasilenia bólu stawów i porannej sztywności. W innym badaniu o podobnej konstrukcji, RL Dreiser i in. (1991) stwierdzili znaczącą przewagę nimesulidu w porównaniu z placebo w leczeniu 60 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych przez 2 tygodnie według VAS pain i AFI Leken, podczas gdy częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących lek nie przekroczyła częstości w grupie placebo.

W tabeli podsumowano wyniki kontrolowanych badań porównujących skuteczność i bezpieczeństwo nimesulidu z referencyjnymi NLPZ. Czas trwania leczenia w tych badaniach wynosił od 3 tygodni do 6 miesięcy, nimesulid i leki porównawcze przepisywano w dawkach terapeutycznych, z wyjątkiem badania przeprowadzonego przez V. Fossaluzza i in. (1989), w którym dzienna dawka naproksenu (500 mg) była wyraźnie niewystarczająca.

Celekoksyb jest pierwszym przedstawicielem grupy koksybów - swoistych inhibitorów COX-2. Lek spełnia wszystkie kryteria NLPZ swoistego dla COX-2 - hamuje COX-2 in vitro i in vivo, wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe u ludzi, dawka leku wymagana do zahamowania syntezy PG w żołądku i przerwania agregacji płytek krwi in vivo jest wielokrotnie wyższa od dawki terapeutycznej. Aby zahamować aktywność COX-1, stężenie celekoksybu powinno być 375 razy wyższe od stężenia wymaganego do zahamowania aktywności COX-2.

Jednym z pierwszych dużych badań porównawczych skuteczności celekoksybu (Celebrex, lek wspólnie promowany przez Pfizen i Pharmacia Corp., jest zarejestrowany na Ukrainie) było badanie L. Simona i in. (1999), w którym 1149 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów podzielono na kilka grup: celekoksyb w dawce 100, 200 i 400 mg dwa razy dziennie (odpowiednio 240, 235 i 218 pacjentów), naproksen w dawce 500 mg dwa razy dziennie (225 pacjentów) i placebo (213 pacjentów). Skuteczność obu leków była istotnie wyższa niż placebo. Częstość występowania owrzodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego wykrytych endoskopowo w grupie placebo wyniosła 4% i nie różniła się od częstości występowania u pacjentów otrzymujących celekoksyb (w dawce 100 mg dwa razy dziennie - 6%; w dawce 200 mg dwa razy dziennie - 4%; w dawce 400 mg dwa razy dziennie - 6%; p> 0,05 we wszystkich przypadkach). Częstość występowania zmian żołądkowo-jelitowych u pacjentów otrzymujących naproksen była istotnie wyższa - 26% (p< 0,001 w porównaniu z placebo i wszystkimi dawkami celekoksybu).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) to wieloośrodkowe (386 ośrodków), kontrolowane, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie tolerancji celekoksybu u 8059 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Lek badany przepisywano w dawce 400 mg 2 lub 4 razy dziennie, tj. w dawce 2 lub 4 razy wyższej niż zatwierdzona przez FDA dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i chorobą zwyrodnieniową stawów, podczas gdy leki porównawcze przepisywano w dawkach terapeutycznych: ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy dziennie i diklofenak w dawce 75 mg 2 razy dziennie. Ponadto w celu zapobiegania ostrym zdarzeniom sercowo-naczyniowym dopuszczono kwas acetylosalicylowy w dawce poniżej 325 mg/dobę. Wyniki badania wskazują, że częstość występowania działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego przy stosowaniu celekoksybu w dawce 2-4 razy wyższej od maksymalnej dawki terapeutycznej przez 6 miesięcy jest niższa niż przy stosowaniu leków porównawczych (ibuprofenu i diklofenaku) w standardowych dawkach terapeutycznych. U pacjentów przyjmujących NLPZ objawowe owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego i ich powikłania (perforacja, zwężenie, krwawienie) obserwowano istotnie częściej niż przy leczeniu celekoksybem – w grupie celekoksybu częstość tych działań niepożądanych wyniosła 2,08%, w grupie leku porównawczego – 3,54% (p = 0,02). Bardziej szczegółowa analiza statystyczna nie wykazała wiarygodnych różnic w częstości występowania powikłań owrzodzeń żołądka i dwunastnicy między badanymi grupami (odpowiednio 0,76 i 1,45%, p = 0,09). Według autorów, było to spowodowane przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego przez niektórych pacjentów (>20%) - wśród tej kategorii pacjentów częstość powikłań wrzodów trawiennych w grupie celekoksybu i leku porównawczego wynosiła odpowiednio 2,01 i 2,12% (p = 0,92), częstość występowania objawowych wrzodów i ich powikłań wynosiła odpowiednio 4,7 i 6% (p = 0,49). Jednocześnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego, stwierdzono statystycznie istotną różnicę w częstości występowania powikłań wrzodów trawiennych między grupą Celebrex (0,44%) a grupą NLPZ (1,27%, p = 0,04), a także częstości występowania objawowych wrzodów i ich powikłań (odpowiednio 1,4 i 2,91%, p = 0,02). Jednakże częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w grupach celekoksybu i NLPZ była taka sama niezależnie od przyjmowania kwasu acetylosalicylowego. Zatem, zgodnie z badaniem CLASS, celekoksyb w dawkach przekraczających dawkę terapeutyczną charakteryzuje się mniejszą częstością występowania objawowych owrzodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego w porównaniu z NLPZ w dawkach standardowych. Jednoczesna terapia małymi dawkami aspiryny skutkowała pogorszeniem tolerancji celekoksybu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Biorąc pod uwagę, że celekoksyb nie hamuje płytkowej COX-1, a zatem, w przeciwieństwie do nieselektywnych NLPZ, nie wpływa na agregację płytek krwi, kwestia możliwego wzrostu częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych z powodu hiperkoagulacji (zawał mięśnia sercowego, udar), wcześniej opisana u pacjentów przyjmujących inny specyficzny inhibitor COX-2, rofekoksyb, była ostatnio szeroko dyskutowana. Jednak analiza bazy danych obejmującej ponad 13 000 pacjentów leczonych celekoksybem oraz wyniki badania CLASS u pacjentów z OA i RA nie wykazały wzrostu częstości występowania tych powikłań.

Celem kolejnego podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, randomizowanego badania było porównanie skuteczności i tolerancji celekoksybu 200 mg/dobę i diklofenaku 150 mg/dobę u 600 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Dynamika głównych kryteriów skuteczności (VAS i WOMAC) podczas 6-tygodniowej terapii celekoksybem i diklofenakiem była wyraźniejsza niż w grupie placebo. Jednocześnie nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w skuteczności między osobami otrzymującymi Celebrex i diklofenak. Działania niepożądane obserwowano u 51% pacjentów (w grupie placebo - u 50%, w grupie celekoksybu - u 50%, a w grupie diklofenaku - w 54% przypadków).

Występowanie obrzęków obwodowych, wzdęć i bólów mięśni obserwowano częściej w grupach celekoksybu i diklofenaku niż w grupie placebo: Inne działania niepożądane były równie częste u pacjentów przyjmujących celekoksyb i placebo. U pacjentów przyjmujących diklofenak działania niepożądane ze strony układu pokarmowego odnotowano częściej niż w grupach celekoksybu i placebo (odpowiednio 25, 19 i 18%), w tym niestrawność, biegunkę, bóle brzucha, nudności i zaparcia. Ponadto w grupie diklofenaku obserwowano statystycznie istotny wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych, kreatyniny w surowicy i spadek stężenia hemoglobiny w porównaniu z placebo. Takich zjawisk nie wykryto w grupie celekoksybu. Można wnioskować, że skuteczność celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w łagodzeniu objawów choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest taka sama jak skuteczność diklofenaku w dawce 150 mg na dobę, jednak celekoksyb przewyższa go pod względem bezpieczeństwa i tolerancji.

Wyniki ostatnich badań wskazujące na udział COX-2 w prawidłowym rozwoju nerek podczas embriogenezy i utrzymaniu równowagi elektrolitowej wymagają bardziej dogłębnego zbadania nefrologicznych i sercowo-naczyniowych skutków ubocznych celekoksybu. Ponadto uzyskano dane dotyczące zmniejszenia hipotensyjnego działania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) przez inny specyficzny inhibitor COX-2, rofekoksyb, oraz zależnego od dawki wzrostu ciśnienia tętniczego i rozwoju obrzęku obwodowego. Dlatego dane A. Whelton i in. (2000), którzy przeanalizowali wyniki 50 badań klinicznych z udziałem ponad 13 000 pacjentów, z których około 5000 przyjmowało celekoksyb przez co najmniej 2 lata, są szczególnie interesujące.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były obrzęki obwodowe (u 2,1%), nadciśnienie tętnicze (u 0,8%), ale ich rozwój nie zależał od dawki i czasu trwania leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, częstość występowania obrzęków obwodowych u pacjentów przyjmujących celekoksyb nie różniła się od częstości występowania u pacjentów przyjmujących placebo i była niższa niż w przypadku przyjmowania nieselektywnych NLPZ. Rozwój obrzęków nie doprowadził do zwiększenia masy ciała ani wzrostu ciśnienia krwi zarówno w całej grupie, jak i u pacjentów z czynnikami ryzyka tego powikłania, na przykład u osób przyjmujących leki moczopędne. Nie odnotowano żadnych negatywnych interakcji lekowych między celekoksybem a blokerami receptorów beta-adrenergicznych, blokerami kanału wapniowego, inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi. Wszystkie te dane dostarczają przekonujących dowodów na to, że celekoksyb nie tylko ma korzystny profil bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego, ale jest również dobrze tolerowany przez pacjentów z wysokim ryzykiem uszkodzenia nerek wywołanego przez NLPZ i chorób sercowo-naczyniowych. Zatem występowanie działań niepożądanych ze strony układu nefrologicznego i sercowo-naczyniowego nie jest cechą charakterystyczną inhibitorów COX-2 i prawdopodobnie wiąże się z idiosynkrazją rofekoksybu lub jego metabolitów.

Wstępna analiza wykazała farmakoekonomiczne zalety celekoksybu w porównaniu z nieselektywnymi NLPZ u pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań żołądkowo-jelitowych wywołanych przez NLPZ, biorąc pod uwagę koszty ich zapobiegania (stosowanie misoprostolu lub omeprazolu). Przykładowo u pacjentów z RZS bez ryzyka wystąpienia gastropatii wywołanej przez NLPZ częstość występowania tych powikłań wynosi 0,4%. Jeśli przyjmiemy, że celekoksyb zmniejsza częstość występowania tego powikłania o 50%, wówczas zapobieganie jednemu powikłaniu będzie obserwowane tylko u 1 na 500 pacjentów. Jednocześnie u pacjentów w podeszłym wieku z 5% ryzykiem powikłań wywołanych przez NLPZ leczenie celekoksybem może zapobiec ich wystąpieniu nawet u 1 na 40 pacjentów. Stanowiło to podstawę do włączenia inhibitorów COX-2 (a przede wszystkim celekoksybu) do standardu terapii OA w USA (ACR, 2000).

Celem naszych badań była optymalizacja jakości leczenia w oparciu o włączenie inhibitora COX-2 – celekoksybu – do kompleksowego leczenia farmakologicznego choroby zwyrodnieniowej stawów i zbadanie jego wpływu na jakość życia pacjentów.

Przebadano piętnastu pacjentów z OA w wieku 49-65 lat; średni czas trwania choroby wynosił 5,0+2,3 roku. Obecność uszkodzeń stawu kolanowego była obowiązkowym kryterium włączenia. Stopień II na zdjęciu rentgenowskim rozpoznano u 10 pacjentów z OA, a stopień III u 5 pacjentów. Okres wypłukiwania NLPZ wynosił co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z OA otrzymywali celekoksyb w dawce 200 mg/dobę przez 3 miesiące.

Aby określić skuteczność terapii u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, oceniano wskaźnik Lequesne’a, ból według skali VAS oraz skuteczność leczenia według pacjenta i lekarza. U wszystkich pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów wykonano badanie ultrasonograficzne stawów kolanowych przed i po zakończeniu terapii przy użyciu aparatu SONOLINE Omnia (Siemens) z liniowym czujnikiem 7,5L70 (częstotliwość 7,5 MHz) w trybie „ortho” w płaszczyźnie podłużnej i poprzecznej. Podczas badania ultrasonograficznego wykonano ocenę warstwowo stanu torebki stawowej i jej błony maziowej, a także płynu stawowego, chrząstki szklistej, nasad kostnych i tkanek okołostawowych.

Jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36.

U chorych z OA, na tle terapii celekoksybem, nasilenie bólu według skali VAS zmniejszyło się o 54%, wskaźnik Lequesne'a – o 51%. Pacjenci ocenili skuteczność leczenia celekoksybem jako bardzo dobrą i dobrą (odpowiednio 9 i 6 osób).

Według analizy skal SF-36 wpływ choroby na stan emocjonalny, funkcje fizyczne i zdrowie psychiczne pacjentów jest nieznaczny. Odnotowano dużą liczbę pozytywnych odpowiedzi na leczenie.

Tolerancja leczenia została oceniona jako dobra i bardzo dobra zarówno przez lekarza, jak i pacjentów. Nudności obserwowano u 1 pacjenta, ból w okolicy nadbrzusza i prawym podżebrzu u 2 pacjentów, a ostrość wzroku uległa pogorszeniu u 1 pacjenta (podczas badania okulistycznego nie stwierdzono żadnych obiektywnych zmian).

Wszystkie skutki uboczne ustąpiły samoistnie i nie było konieczności przerwania stosowania leku ani zmniejszenia jego dawki.

U 85% pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów zaproponowany schemat leczenia pozwolił na całkowite ustąpienie bólu, a u żadnego z pacjentów nie stwierdzono wcześniej stwierdzonego zapalenia błony maziowej (na podstawie badania klinicznego i USG).

Pod wpływem kompleksowej terapii u pacjentów nastąpiła istotna poprawa większości wskaźników jakości życia, zwłaszcza aktywności dnia codziennego i stanu emocjonalnego.

Innym przedstawicielem grupy koksybów jest rofekoksyb. Seria badań klinicznych wykazała skuteczność rofekoksybu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (w dawce 12,5 mg/dobę i 25 mg/dobę), reumatoidalnym zapaleniem stawów (25 mg/dobę) i zespołem bólowym dolnej części pleców (25 mg/dobę). Zgodnie z podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem porównawczym celekoksybu w dawce 200 mg/dobę (63 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych) i rofekoksybu w dawce 25 mg/dobę (59 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych), po 6 tygodniach leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w dodatniej dynamice głównych kryteriów skuteczności u celekoksybu i rofekoksybu (p> 0,55), podczas gdy zmiany wskaźników były istotnie wyższe niż w grupie placebo (p<0,05). Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w grupie celekoksybu i rofekoksybu, jednak w grupie stosującej celekoksyb odnotowano znacznie mniej zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, co wskazuje, że celekoksyb był lepiej tolerowany niż rofekoksyb w badanych dawkach.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]