Leczenie encefalopatii krążeniowej

Celem leczenia przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego jest stabilizacja, zatrzymanie destrukcyjnego procesu niedokrwienia mózgu, spowolnienie tempa postępu, aktywacja sanogenetycznych mechanizmów kompensacji funkcji, zapobieganie udarom mózgu zarówno pierwotnym, jak i nawrotowym, terapia głównych chorób podstawowych i towarzyszących procesów somatycznych.

Leczenie ostrej (lub zaostrzającej się) przewlekłej choroby somatycznej uważa się za obowiązkowe, gdyż na tym tle zjawiska przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego znacznie się nasilają. One, w połączeniu z dysmetaboliczną i niedotlenioną encefalopatią, zaczynają dominować w obrazie klinicznym, prowadząc do błędnej diagnozy, hospitalizacji niespecjalistycznej i niewystarczającego leczenia.

Wskazania do hospitalizacji

Przewlekła niewydolność naczyniowo-mózgowa nie jest uznawana za wskazanie do hospitalizacji, chyba że jej przebieg jest powikłany rozwojem udaru mózgu lub ciężką patologią somatyczną. Ponadto hospitalizacja pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, oderwanie ich od normalnego środowiska może jedynie pogorszyć przebieg choroby. Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością naczyniowo-mózgową jest przypisane do ambulatoryjnej i poliklinicznej służby; jeśli choroba naczyniowo-mózgowa osiągnęła III stadium encefalopatii dyskorkulacyjnej, konieczna jest opieka domowa.

Leczenie farmakologiczne niewydolności naczyń mózgowych

Wybór leków podyktowany jest głównymi kierunkami terapii wymienionymi powyżej.

Główne kierunki podstawowej terapii w leczeniu przewlekłej mózgowej niewydolności krążenia rozpatrywane są jako 2 kierunki - normalizacja perfuzji mózgu poprzez oddziaływanie na różne poziomy układu sercowo-naczyniowego (systemowy, regionalny, mikrokrążeniowy) oraz wpływ na płytkowe powiązanie hemostazy. Oba te kierunki, optymalizując mózgowy przepływ krwi, jednocześnie pełnią funkcję neuroprotekcyjną.

Podstawowe leczenie etiopatogenetyczne, oddziałujące na podstawowy proces patologiczny, polega przede wszystkim na odpowiednim leczeniu nadciśnienia tętniczego i miażdżycy.

[ 1 ], [ 2 ]

Terapia przeciwnadciśnieniowa

Utrzymanie odpowiedniego ciśnienia krwi odgrywa ważną rolę w zapobieganiu i stabilizowaniu objawów przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego. W literaturze można znaleźć informacje o pozytywnym wpływie normalizacji ciśnienia krwi na przywrócenie odpowiedniej reakcji ściany naczyniowej na skład gazowy krwi, hiper- i hipokapnię (regulację metaboliczną naczyń krwionośnych), co wpływa na optymalizację przepływu krwi przez mózg. Utrzymanie ciśnienia krwi na poziomie 150-140/80 mm Hg zapobiega rozwojowi zaburzeń psychicznych i motorycznych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością krążenia mózgowego. W ostatnich latach wykazano, że leki przeciwnadciśnieniowe mają właściwości neuroprotekcyjne, czyli chronią żyjące neurony przed wtórnymi uszkodzeniami zwyrodnieniowymi po udarze i/lub przewlekłym niedokrwieniu mózgu. Ponadto odpowiednia terapia przeciwnadciśnieniowa pomaga zapobiegać rozwojowi pierwotnych i nawracających ostrych udarów naczyniowo-mózgowych, których tłem jest często przewlekła niewydolność naczyniowo-mózgowa.

Bardzo ważne jest, aby rozpocząć terapię hipotensyjną wcześnie, zanim rozwinie się wyraźny „stan lakunarny”, który determinuje odłączenie struktur mózgowych i rozwój głównych zespołów neurologicznych encefalopatii dyskopulsacyjnej. Przepisując terapię hipotensyjną, należy unikać gwałtownych wahań ciśnienia krwi, ponieważ wraz z rozwojem przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego mechanizmy autoregulacji przepływu krwi przez mózg ulegają zmniejszeniu, co będzie już w większym stopniu zależało od hemodynamiki systemowej. W takim przypadku krzywa autoregulacji przesunie się w kierunku wyższego ciśnienia skurczowego, a niedociśnienie tętnicze (<110 mm Hg) niekorzystnie wpłynie na przepływ krwi przez mózg. W związku z tym przepisany lek powinien odpowiednio kontrolować ciśnienie systemowe.

Obecnie opracowano i wprowadzono do praktyki klinicznej dużą liczbę leków przeciwnadciśnieniowych z różnych grup farmakologicznych, pozwalających zapewnić kontrolę ciśnienia tętniczego. Jednak uzyskane dane na temat ważnej roli układu renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, a także na temat związku między zawartością angiotensyny II w ośrodkowym układzie nerwowym a objętością niedokrwienia tkanki mózgowej, pozwalają dziś w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z patologią naczyń mózgowych dać pierwszeństwo lekom, które wpływają na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Należą do nich 2 grupy farmakologiczne - inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptorów angiotensyny II.

Zarówno inhibitory konwertazy angiotensyny, jak i antagoniści receptora angiotensyny II mają nie tylko działanie przeciwnadciśnieniowe, ale także działanie organoprotekcyjne, chroniąc wszystkie narządy docelowe dotknięte nadciśnieniem tętniczym, w tym mózg. Badania PROGRESS (mianowanie inhibitora konwertazy angiotensyny perindoprilu), MOSES i OSCAR (zastosowanie antagonisty receptora angiotensyny II eprosartanu) udowodniły mózgoochronną rolę terapii przeciwnadciśnieniowej. Poprawa funkcji poznawczych na tle przyjmowania tych leków powinna być szczególnie podkreślona, biorąc pod uwagę, że zaburzenia poznawcze w mniejszym lub większym stopniu występują u wszystkich pacjentów z przewlekłą niewydolnością naczyń mózgowych i są dominującymi i najbardziej dramatycznymi czynnikami upośledzającymi w ciężkich stadiach niewydolności naczyń mózgowych.

Zgodnie z literaturą nie można wykluczyć wpływu antagonistów receptora angiotensyny II na procesy degeneracyjne zachodzące w mózgu, w szczególności w chorobie Alzheimera, co znacznie rozszerza neuroprotekcyjną rolę tych leków. Wiadomo, że ostatnio większość typów demencji, zwłaszcza w podeszłym wieku, uważa się za złożone naczyniowo-degeneracyjne zaburzenia poznawcze. Należy również zwrócić uwagę na domniemane działanie przeciwdepresyjne antagonistów receptora angiotensyny II, co ma duże znaczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością krążenia mózgowego, u których często rozwijają się zaburzenia afektywne.

Co więcej, niezwykle istotne jest, że inhibitory konwertazy angiotensyny są wskazane u pacjentów z objawami niewydolności serca, powikłaniami nerkowymi cukrzycy, a antagoniści receptora angiotensyny II mogą wywierać działanie angioprotekcyjne, kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne.

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa wskazanych grup leków wzrasta w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, najczęściej z diuretykami (hydrochlorotiazydem, indapamidem). Dodanie diuretyków jest szczególnie wskazane w leczeniu kobiet w podeszłym wieku.

Terapia hipolipemiczna (leczenie miażdżycy)

Oprócz diety z ograniczoną ilością tłuszczów zwierzęcych i przeważającym wykorzystaniem tłuszczów roślinnych, wskazane jest przepisywanie leków hipolipemicznych, w szczególności statyn (atorwastatyna, simwastatyna itp.), które mają działanie terapeutyczne i profilaktyczne, pacjentom z miażdżycowymi zmianami naczyniowymi mózgu i dyslipidemią. Leki te są bardziej skuteczne we wczesnych stadiach niewydolności naczyń mózgowych. Wykazano, że mogą one obniżać poziom cholesterolu, poprawiać funkcję śródbłonka, zmniejszać lepkość krwi, zatrzymywać postęp procesu miażdżycowego w głównych tętnicach głowy i naczyniach wieńcowych serca, mają działanie antyoksydacyjne i spowalniają gromadzenie się beta-amyloidu w mózgu.

Terapia przeciwpłytkowa

Wiadomo, że zaburzeniom niedokrwiennym towarzyszy aktywacja połączenia płytkowo-naczyniowego hemostazy, co determinuje obowiązkowe przepisywanie leków przeciwpłytkowych w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego. Obecnie skuteczność kwasu acetylosalicylowego została najdokładniej przebadana i udowodniona. Formy rozpuszczalne w jelitach stosuje się głównie w dawce 75-100 mg (1 mg/kg) dziennie. W razie potrzeby do leczenia dołączane są inne leki przeciwpłytkowe (dipirydamol, klopidogrel, tiklopidyna). Przepisywanie leków z tej grupy ma również działanie profilaktyczne: zmniejsza ryzyko zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, zakrzepicy naczyń obwodowych o 20-25%.

Wiele badań wykazało, że sama podstawowa terapia (przeciwnadciśnieniowa, przeciwpłytkowa) nie zawsze jest wystarczająca, aby zapobiec postępowi encefalopatii naczyniowej. W związku z tym, oprócz stałego przyjmowania powyższych grup leków, pacjentom przepisuje się cykl leczenia środkami o działaniu antyoksydacyjnym, metabolicznym, nootropowym i wazoaktywnym.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Terapia antyoksydacyjna

W miarę postępu przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego następuje stopniowy spadek ochronnych mechanizmów sanogenetycznych, w tym właściwości antyoksydacyjnych osocza. W związku z tym stosowanie przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, kwas askorbinowy, bursztynian etylometylohydroksypirydyny i actovegin, uważa się za uzasadnione patogenetycznie. Bursztynian etylometylohydroksypirydyny (mexidol) można stosować w postaci tabletek w przypadku przewlekłego niedokrwienia mózgu. Dawka początkowa wynosi 125 mg (jedna tabletka) 2 razy dziennie ze stopniowym zwiększaniem dawki do 5-10 mg/kg na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 600-800 mg). Lek stosuje się przez 4-6 tygodni, dawkę stopniowo zmniejsza się w ciągu 2-3 dni.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Stosowanie leków złożonych

Biorąc pod uwagę różnorodność mechanizmów patogenetycznych leżących u podstaw przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego, oprócz wyżej wymienionej terapii podstawowej, pacjentom przepisuje się leki normalizujące właściwości reologiczne krwi, mikrokrążenie, odpływ żylny, a także działające przeciwutleniająco, angioprotekcyjnie, neuroprotekcyjnie i neurotroficznie. Aby wykluczyć polipragmazję, preferowane są leki o działaniu skojarzonym, zrównoważona kombinacja substancji leczniczych, w której eliminuje się możliwość niezgodności leków. Obecnie opracowano dość dużą liczbę takich leków.

Poniżej przedstawiono najpopularniejsze leki o skojarzonym działaniu, ich dawki i częstotliwość stosowania:

• ekstrakt z liści miłorzębu japońskiego (40-80 mg 3 razy dziennie);
• winpocetyna (5-10 mg 3 razy dziennie);
• dihydroergokryptyna + kofeina (4 mg 2 razy dziennie);
• heksobendyna + etamiwan + etofilina (1 tabletka zawiera 20 mg heksobendyny, 50 mg etamiwanu, 60 mg etofiliny) lub 1 tabletka forte, która zawiera 2 razy więcej pierwszych 2 leków (przyjmowana 3 razy na dobę);
• piracetam + cynaryzyna (400 mg niracetamu i 25 mg cynaryzyny, 1-2 kapsułki 3 razy dziennie);
• winpocetyna + piracetam (5 mg winpocetyny i 400 mg piracetamu, jedna kapsułka 3 razy dziennie);
• pentoksyfilina (100 mg 3 razy dziennie lub 400 mg 1 do 3 razy dziennie);
• propionian trimetylohydrazyny (500-1000 mg raz dziennie);
• nicergolina (5-10 mg 3 razy dziennie).

Wskazane leki przepisuje się w cyklach 2-3 miesięcznych 2 razy w roku, naprzemiennie według indywidualnego doboru.

Skuteczność większości leków wpływających na przepływ krwi i metabolizm mózgu jest wykazywana u pacjentów z wczesną, tj. w stadium I i II niewydolnością naczyń mózgowych. Ich stosowanie w cięższych stadiach przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego (w stadium III niewydolności naczyń mózgowych) może dać pozytywny efekt, ale jest on znacznie słabszy.

Pomimo że wszystkie one posiadają opisany powyżej zespół właściwości, można się zastanawiać nad pewną selektywnością ich działania, co może mieć znaczenie przy wyborze leku biorąc pod uwagę stwierdzone objawy kliniczne.

• Ekstrakt z liści miłorzębu japońskiego przyspiesza procesy kompensacji przedsionkowej, poprawia pamięć krótkotrwałą, orientację przestrzenną, likwiduje zaburzenia zachowania, a także wykazuje umiarkowane działanie przeciwdepresyjne.
• Dihydroergokryptyna + kofeina działa przede wszystkim na poziomie mikrokrążenia, poprawiając przepływ krwi, trofizm tkanek i ich odporność na niedotlenienie i niedokrwienie. Lek pomaga poprawić widzenie, słuch, normalizuje obwodowe (tętnicze i żylne) krążenie krwi, zmniejsza zawroty głowy, szumy uszne.
• Heksobendyna + etamiwan + etofyllina poprawia koncentrację, integracyjną aktywność mózgu, normalizuje funkcje psychomotoryczne i poznawcze, w tym pamięć, myślenie i wydajność. Zaleca się powolne zwiększanie dawki leku, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku: leczenie rozpoczyna się od 1/2 tabletki dziennie, zwiększając dawkę o 1/2 tabletki co 2 dni, aż do 1 tabletki 3 razy dziennie. Lek jest przeciwwskazany w zespole padaczkowym i zwiększonym ciśnieniu śródczaszkowym.

Terapia metaboliczna

Obecnie istnieje wiele leków, które mogą wpływać na metabolizm neuronów. Są to leki pochodzenia zwierzęcego i chemicznego, które mają działanie neurotroficzne, chemiczne analogi endogennych substancji biologicznie czynnych, środki wpływające na układy neuroprzekaźników mózgowych, nootropiki itp.

Działanie neurotroficzne zapewniają takie leki jak Cerebrolysin i polipeptydy kory mózgowej bydła (koktajle polipeptydowe pochodzenia zwierzęcego). Należy wziąć pod uwagę, że w celu poprawy pamięci i uwagi, pacjentom z zaburzeniami poznawczymi spowodowanymi patologią naczyniową mózgu należy podawać dość duże dawki:

• Cerebrolizyna - 10-30 ml dożylnie w kroplówce, na cykl - 20-30 wlewów;
• polipeptydy kory mózgowej bydła (cortexin) - 10 mg domięśniowo, na cykl - 10-30 zastrzyków.

Leki krajowe glicyna i semax są chemicznymi analogami endogennych substancji biologicznie czynnych. Oprócz głównego działania (poprawa metabolizmu), glicyna może wywoływać łagodne działanie uspokajające, a semax - działanie pobudzające, co należy wziąć pod uwagę przy wyborze leku dla konkretnego pacjenta. Glicyna jest wymiennym aminokwasem, który wpływa na układ glutaminergiczny. Lek przepisuje się w dawce 200 mg (2 tabletki) 3 razy dziennie, kurs trwa 2-3 miesiące. Semax jest syntetycznym analogiem hormonu adrenokortykotropowego, jego 0,1% roztwór podaje się 2-3 krople do każdego kanału nosowego 3 razy dziennie, kurs trwa 1-2 tygodnie.

Termin „nootropiki” łączy różne leki, które mogą poprawić integracyjną aktywność mózgu, wywierając pozytywny wpływ na procesy pamięci i uczenia się. Piracetam, jeden z głównych przedstawicieli tej grupy, wykazuje zauważalne efekty tylko wtedy, gdy jest przepisywany w dużych dawkach (12-36 g/dzień). Należy pamiętać, że stosowanie takich dawek przez osoby starsze może wiązać się z pobudzeniem psychoruchowym, drażliwością, zaburzeniami snu, a także prowokować zaostrzenie niewydolności wieńcowej i rozwój napadów padaczkowych.

Leczenie objawowe niewydolności naczyń mózgowych

W rozwoju zespołu otępienia naczyniowego lub mieszanego terapia podstawowa jest wzmacniana środkami wpływającymi na wymianę głównych układów neuroprzekaźników mózgu (cholinergicznego, glutaminergicznego, dopaminergicznego). Stosowane są inhibitory cholinesterazy - galantamina w dawce 8-24 mg/dobę, rywastygmina w dawce 6-12 mg/dobę, modulatory receptorów glutaminianu NMDA (memantyna w dawce 10-30 mg/dobę), agonista receptorów dopaminowych D2/D3 o aktywności a2-noradrenergicznej pirybedil w dawce 50-100 mg/dobę. Ostatni ze wskazanych leków jest bardziej skuteczny we wczesnych stadiach encefalopatii dyskirkulacyjnej. Ważne jest, że oprócz poprawy funkcji poznawczych, wszystkie wyżej wymienione leki są w stanie spowolnić rozwój zaburzeń afektywnych, które mogą być oporne na tradycyjne leki przeciwdepresyjne, a także zmniejszyć nasilenie zaburzeń behawioralnych. Aby osiągnąć efekt, leki należy przyjmować przez co najmniej 3 miesiące. Leki te można łączyć, zamieniać jeden na drugi. Jeśli wynik jest pozytywny, zaleca się przyjmowanie skutecznego leku lub leków przez długi czas.

Zawroty głowy znacznie pogarszają jakość życia pacjentów. Takie z wyżej wymienionych leków jak winpocetyna, dihydroergokryptyna + kofeina, ekstrakt z liści miłorzębu japońskiego mogą wyeliminować lub zmniejszyć nasilenie zawrotów głowy. Jeśli są nieskuteczne, otoneurolodzy zalecają przyjmowanie betahistyny 8-16 mg 3 razy dziennie przez 2 tygodnie. Lek, oprócz skrócenia czasu trwania i nasilenia zawrotów głowy, osłabia nasilenie zaburzeń wegetatywnych i hałasu, a także poprawia koordynację ruchową i równowagę.

Może być konieczne specjalne leczenie, jeśli u pacjentów rozwiną się zaburzenia afektywne (nerwicowe, lękowe, depresyjne). W takich sytuacjach stosuje się leki przeciwdepresyjne, które nie mają działania antycholinergicznego (amitryptylina i jej analogi), a także przerywane cykle leków uspokajających lub małe dawki benzodiazepin.

Należy zauważyć, że podział leczenia na grupy według głównego mechanizmu patogenetycznego leku jest bardzo warunkowy. Dla szerszej znajomości konkretnego środka farmakologicznego istnieją specjalistyczne podręczniki, celem tego przewodnika jest określenie kierunków leczenia.

Leczenie operacyjne niewydolności naczyń mózgowych

W przypadku niedrożności-zwężenia głównych tętnic głowy wskazane jest poruszenie kwestii chirurgicznego usunięcia przeszkody w drożności naczyń. Operacje rekonstrukcyjne najczęściej wykonuje się na tętnicach szyjnych wewnętrznych. Jest to endarterektomia tętnicy szyjnej, tętnicy szyjnej. Wskazaniem do ich wykonania jest obecność istotnego hemodynamicznie zwężenia (nakładającego się na ponad 70% średnicy naczynia) lub luźnej blaszki miażdżycowej, od której mikroskrzepliny mogą się oderwać, powodując zatorowość zakrzepową małych naczyń mózgowych.

Przybliżone okresy niezdolności do pracy

Stopień niepełnosprawności pacjentów zależy od stopnia niewydolności naczyń mózgowych.

• W stadium I pacjenci są zdolni do pracy. Jeśli wystąpi czasowa niepełnosprawność, jest ona zazwyczaj spowodowana chorobami współistniejącymi.
• Stopień II encefalopatii dyskopulsacyjnej odpowiada grupom niepełnosprawności II-III. Jednak wielu pacjentów nadal pracuje, ich czasowa niepełnosprawność może być spowodowana zarówno chorobą współistniejącą, jak i nasileniem objawów przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego (proces ten często przebiega etapami).
• Pacjenci z niewydolnością naczyń mózgowych w III stopniu nie są zdolni do pracy (stadium to odpowiada I-II grupie niepełnosprawności).

[ 13 ]

Dalsze zarządzanie

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością krążenia mózgowego wymagają stałej terapii podstawowej. Podstawą tego leczenia są środki korygujące ciśnienie tętnicze i leki przeciwpłytkowe. W razie potrzeby przepisuje się substancje, które eliminują inne czynniki ryzyka rozwoju i postępu przewlekłego niedokrwienia mózgu.

Duże znaczenie mają również niefarmakologiczne metody oddziaływania. Należą do nich odpowiednie ćwiczenia intelektualne i fizyczne, możliwy udział w życiu społecznym. W dysbazji czołowej z zaburzeniami inicjacji chodu, zastygnięcia i zagrożenia upadkami skuteczna jest gimnastyka specjalna. Trening stabilometryczny oparty na zasadzie biologicznego sprzężenia zwrotnego pomaga zmniejszyć ataksję, zawroty głowy i niestabilność postawy. Racjonalna psychoterapia jest stosowana w zaburzeniach afektywnych.

Informacje dla pacjentów

Pacjenci muszą stosować się do zaleceń lekarza dotyczących regularnego i cyklicznego przyjmowania leków, kontrolować ciśnienie krwi i masę ciała, rzucić palenie, stosować dietę niskokaloryczną i spożywać produkty bogate w witaminy.

Należy uprawiać gimnastykę prozdrowotną, stosować specjalne ćwiczenia gimnastyczne mające na celu utrzymanie funkcji układu ruchu (kręgosłup, stawy), a także spacerować.

Zaleca się stosowanie technik kompensacyjnych w celu wyeliminowania zaburzeń pamięci, zapisywanie niezbędnych informacji i sporządzanie planu dnia. Konieczne jest utrzymanie aktywności intelektualnej (czytanie, zapamiętywanie wierszy, rozmowy telefoniczne z przyjaciółmi i rodziną, oglądanie telewizji, słuchanie muzyki lub interesujących programów radiowych).

Należy wykonywać możliwe prace domowe, starać się prowadzić jak najdłużej niezależny tryb życia, utrzymywać aktywność fizyczną, podejmując środki ostrożności, aby uniknąć upadków, a w razie konieczności korzystać z dodatkowych środków podtrzymujących.

Należy pamiętać, że u osób starszych po upadku stopień nasilenia zaburzeń poznawczych znacznie wzrasta, osiągając stopień nasilenia demencji. Aby zapobiec upadkom, należy wyeliminować czynniki ryzyka ich wystąpienia:

• usuń dywany, o które pacjent mógłby się potknąć;
• noś wygodne, antypoślizgowe buty;
• w razie potrzeby przestawić meble;
• zamontować poręcze i specjalne uchwyty, zwłaszcza w toalecie i łazience;
• Prysznic należy brać w pozycji siedzącej.

Prognoza

Rokowanie zależy od stopnia zaawansowania encefalopatii dyskopulsacyjnej. Te same stopnie można wykorzystać do oceny szybkości postępu choroby i skuteczności leczenia. Głównymi niekorzystnymi czynnikami są poważne zaburzenia poznawcze, często występujące równolegle ze wzrostem liczby upadków i ryzykiem urazów, takich jak urazy czaszkowo-mózgowe i złamania kończyn (głównie szyjki kości udowej), które stwarzają dodatkowe problemy medyczne i społeczne.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]