Leki chroniące przed stresem

Wiele grup farmakologicznych leków wykazuje działanie ochronne przed stresem, czyli w różnym stopniu chroni przed stresem, jednak nie wszystkie z nich, z różnych względów, nadają się do profilaktycznego i terapeutycznego stosowania we wstrząsie, gdyż ich podanie ofierze musi jednocześnie zapewnić rozwiązanie kilku problemów:

• ochrona ośrodkowego układu nerwowego przed wpływem komponentu psychicznego urazu, w tym samoocena ciężkości stanu, swojego przyszłego losu i innych czynników społecznych, stworzenie względnego „komfortu psychologicznego” dla ofiary (działanie przeciwlękowe i uspokajające, a w późniejszym okresie, w razie potrzeby, działanie przeciwdepresyjne);
• ograniczenie ekspresji standardowych adaptacyjnych reakcji neurowegetatywnych i neuroendokrynnych, które pod wpływem silnego stresu i w warunkach niepewności pragmatycznej są aktywowane przy maksymalnym napięciu, co prowadzi do szeregu niepożądanych objawów (niewystarczający wzrost czynności serca, skurcz naczyń oporowych, spadek odporności, owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit itp.);
• eliminacja pobudzenia, euforii, nasilenia działania jednocześnie lub sekwencyjnie podawanych środków przeciwbólowych.

Pomysł głębokiej blokady neurowegetatywnej (neuroplegii) na różnych poziomach regulacji funkcji wegetatywnych i endokrynnych w szoku po raz pierwszy przedstawił G. Labori (1970). Miał on na celu stworzenie względnej areaktywności organizmu za pomocą „koktajli litycznych”, których podstawą był silny neuroleptyk z nowo odkrytej wówczas grupy fenotiazyn (chlorpromazyna lub largaktil, aminozyna). Jego silne ośrodkowe działanie psychosedacyjne zostało uzupełnione o działanie adrenolityczne na obwodzie; „koktajl” zawierał również antyhistaminę (diprazynę lub difenhydraminę) i m-antycholinergiczny. Pomysł polegał na wykorzystaniu neuroplegii do wyłączenia wszystkich niepożądanych nadmiarowych reakcji centrogenicznych i odruchowych na uraz, obniżenia poziomu procesów metabolicznych, temperatury ciała, zużycia tlenu i tym samym przeniesienia organizmu na niski poziom energetyczny funkcjonowania i reaktywności.

Jednak „głęboka neuroplegia” wiązała się ze znacznymi negatywnymi skutkami, w tym z zaostrzeniem zaburzeń krążenia. W tej postaci metoda blokady neurowegetatywnej w urazach wywołujących wstrząs nie była uzasadniona. Skrajny stopień entuzjazmu dla tej metody i podstawowe wady silnych neuroleptyków fenotiazynowych (chlorpromazyna, tizercyna itp.) o wyraźnym i niekontrolowanym obwodowym działaniu alfa-adrenolitycznym, prowadzącym do niebezpiecznego niedociśnienia tętniczego na tle deficytu objętości krwi krążącej (CBV) i tachykardii, podważyły tę ideę. Następnie chloropromazyna w minimalnych dawkach (0,1-0,15 mg/kg) była czasami stosowana w celu zwalczania skurczu naczyń i zaburzeń mikrokrążenia po uzupełnieniu deficytu CBV.

Do stosowania neuroleptyków jako środków psychosedacyjnych powrócono na początku lat 70. XX wieku wraz z wprowadzeniem do praktyki klinicznej pochodnych buterofenonu, w szczególności droperidolu. W latach 1959-1969 wprowadzono go do praktyki anestezjologicznej w połączeniu z bardzo silnym lekiem przeciwbólowym, fentanylem, w postaci metody „neuroleptanalgezji”. Metoda ta różni się zasadniczo od neuroplegii głównie dwoma cechami: neuroleptanalgezja nie ma na celu ograniczenia procesów życiowych; jest wywoływana przez leki farmakologiczne, które nie mają tak wyraźnych skutków ubocznych, jak aminazyna i „koktajle lityczne”. Metoda ta stała się powszechna i nadal jest stosowana jako podstawa płytkiej anestezji, w szczególności w celu zapewnienia interwencji doraźnych w urazach wywołujących wstrząs. Neuroleptanalgezja została szczegółowo zbadana przez anestezjologów i reanimatorów, a jej składniki, droperidol i fentanyl, zaczęto stosować specjalnie w klinikach oraz (rzadziej) na etapie przedszpitalnym w celu udzielenia pomocy ofiarom urazów, oparzeń i pacjentom z zawałem mięśnia sercowego.

Podobnie jak fenotiazyny, centralne działanie neuroleptyczne i przeciwpsychotyczne droperidolu jest związane z dopaminolityczną właściwością alfa-adrenolityczną, ponadto droperidol ma umiarkowane działanie przeciwserotoninowe, ale jest praktycznie pozbawiony centralnego działania przeciwhistaminowego i m-antycholinergicznego, które w pewnym stopniu jest nieodłączne dla pochodnych fenotiazyny. Suma właściwości droperidolu wyraża się w postaci bardzo silnego „całkowitego” działania psychosedatywnego, stanu całkowitej obojętności wobec siebie i otoczenia przy jednoczesnym zachowaniu świadomości i krytycznego nastawienia, w utracie inicjatywy i motywacji. Innymi słowy, centralne działanie droperidolu w wystarczającej dawce jest bardzo podobne do działania fenotiazyn z grupy leków uspokajających. Droperidol przewyższa aminazynę pod względem szeregu właściwości, ale być może najważniejszą różnicą jest „łagodne” działanie alfa-adrenolityczne na ścianę naczyń. Dlatego też, w przypadku braku hipowolemii, nie powoduje ona poważnego niedociśnienia, a korzystne jest złagodzenie reaktywnego skurczu naczyń i umiarkowane zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (TPR).

Leki przeciwstresowe różnych grup stosowane w profilaktyce i leczeniu wstrząsu

Charakter działalności	Aminazyna, tizercyna i inne fetiazyny	Droperidol i inne butyrofenony	Sibazon (seduxen) i inne benzodiazepiny	Oksybutyrat sodu (dawki subnarkotyczne)
Ogólny efekt uspokajający	+++	++++	++	++
Specyficzna dyspozycja ankspolityczna (ochronna przed stresem)			+++	+
Amnezja anterogradowa	-	-	+	-
Potencjał znieczulenia	+++	++++	++	++
Potencjał analgezji	+++	++++	+	+
Potencjał depresji oddechowej pod wpływem środków przeciwbólowych	+++	+++	+	+
Własne działanie hipnotyczne (znieczulenie ogólne)			++	+++
Ochrona układu sercowo-naczyniowego przed stresem chirurgicznym	+	+	+++	+
Niedociśnienie tętnicze ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, ryzyko zapaści	++++	++	+	+
Działanie przeciwwymiotne	++	+++	-	-
Efekt ochronny w modelowaniu wstrząsu pourazowego u zwierząt	+	++	+++	++
Zapobieganie uszkodzeniom tkanek wywołanym stresem			+++	+

Zawartość substancji czynnej w 1 ml roztworu różnych leków na neuroleptanalgezję (według TM Darbinyana, 1969)

Przygotowanie	Substancja czynna, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Wzgórzowy	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperydol)
Innowacja (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperydol)

Do realizacji neuroleptanalgezji zaproponowano również mieszanki składające się z leków neuroplegicznych i przeciwbólowych.

Badania wykazały, że mieszanka fentanylu i droperidolu w stosunku 1:50 wzmacnia działanie przeciwbólowe fentanylu i zmniejsza jego skutki uboczne (wymioty, zwiększone napięcie mięśni i szereg innych reakcji cholinergicznych). Jednak stosowanie leków takich jak thalamonal lub innovan w urazach i wstrząsach nie ma żadnych szczególnych zalet w porównaniu z oddzielnym stosowaniem tych środków farmakologicznych, ponieważ farmakokinetyka tych leków jest różna.

Wspólną wadą neuroleptyków jest brak (lub słabe nasilenie) selektywnego działania przeciwlękowego, w wyniku czego nie tłumią one patologicznego „rdzenia” strachu, lęku i negatywnych emocji. Tłumienie emocjonalnych i ogólnie neurogennych reakcji somatycznych jest wtórne w stosunku do ich „całkowitego” działania psychosedatywnego. W dawkach faktycznie stosowanych we wstrząsie, jak i w neuroleptanalgezji, jeśli nie jest ona uzupełniana znieczuleniem, neuroleptyki nie powodują wiarygodnej amnezji anterogradowej, a epizody tego, co zostało przeżyte na oddziale intensywnej terapii i podczas operacji, pozostają w pamięci pacjenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepiny jako leki na postępujący stres

Stosunkowo nowym i być może najbardziej postępowym podejściem do ochrony organizmu przed stresem i jego konsekwencjami w urazach, zawałach mięśnia sercowego i innych sytuacjach wywołujących wstrząs jest stosowanie benzodiazepinowych leków przeciwlękowych. Pierwsi przedstawiciele tej dużej grupy (obecnie na świecie stosuje się ponad 20 benzodiazepin) zostali wprowadzeni do praktyki klinicznej w latach 1960-1963 (Librium, Valium). Później, w eksperymentach wielu autorów, wykazano ochronny efekt pochodnych benzodiazepin w przypadku silnego stresu i urazów wywołujących wstrząs (Bazarevich G. Ya. i in., 1984).

Czas działania leków (w minutach) stosowanych w neuroleptanalgezji (według TM Darbinyana, 1969)

Przygotowanie	Początek akcji		Maksymalny		Czas trwania
	V/m	Ja/W	V/m	Ja/W	V/m	Ja/W
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Ważną cechą benzodiazepin jest ich selektywne działanie przeciwlękowe, którego praktycznie nie ma w neuroleptykach, a wraz ze wzrostem dawek - działanie ogólnie uspokajające, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe i nasenne (od nasennego do znieczulenia ogólnego). Właściwości te wynikają z aktywacji specjalnych receptorów benzodiazepinowych (BR), które ułatwiają przekazywanie fizjologicznych efektów ograniczających (poprzez otwieranie kanałów błonowych dla jonów C1) w hamujących synapsach GABA-ergicznych. Endogenny ligand tych receptorów nie został dokładnie ustalony; może to być peptyd modulujący uwalniany równocześnie z mediatorem przez zakończenia GABA-ergiczne. W wyniku modulującego działania peptydu (lub benzodiazepin) na kompleks receptora GABA, przekazywanie sygnałów hamujących w synapsach OUN jest znacznie ułatwione i wzmocnione. Tak więc w umiarkowanych dawkach benzodiazepiny zwiększają skuteczność hamowania przekazu w mózgu tam, gdzie jest to fizjologicznie konieczne i jest zawarte w danym miejscu i momencie. Badania neurochemików wykazały, że są to przede wszystkim oparte na sprzężeniu zwrotnym ograniczające interneurony krótkich aksonów na różnych poziomach OUN (głównie w układzie limbicznym emotiogennym, w korze mózgowej i móżdżku); uważa się, że 30 do 50% wszystkich synaps mózgowych to hamujące GABA-ergiczne. Jeśli weźmiemy pod uwagę hamujące synapsy mózgu o innym przekazie (peptydergicznym, purynergicznym, serotoninowym itp.), ten odsetek znacznie wzrasta. Innymi słowy, w OUN na różnych poziomach występuje silny i rozgałęziony (krótki i długi akson) system hamujący zaprojektowany w celu ograniczenia nadmiaru sygnałów pobudzających, różnicowania i identyfikowania sygnałów istotnych. To właśnie jego zastosowanie w ekstremalnej aktywacji układów aferentnych w warunkach urazu wywołanego wstrząsem stanowi prawdziwą farmakologiczną metodę ochrony mózgu i całego organizmu.

Na podstawie analizy farmakologicznej obecnie wyróżnia się co najmniej dwa typy BR. Receptory typu I zlokalizowane są głównie w układzie limbicznym i najwyraźniej w korze mózgowej. Ich aktywacja wiąże się z działaniem przeciwlękowym i przeciwdrgawkowym, podczas gdy BR typu II odpowiadają za właściwości uspokajające, działanie nasenne, najwyraźniej nie mają takiej selektywnej funkcji i mogą wchodzić w interakcje z barbituranami. Istnieją powody, aby sądzić, że potencjalizacja analgezji i znieczulenia, czasami obserwowana depresja ośrodka oddechowego są również spowodowane interakcją leków z receptorami typu II. Te właściwości benzodiazepin (z wyjątkiem depresji oddechowej) nie są nadmierne w urazach wstrząsogennych i są przydatne w umiarkowanych objawach. Leki benzodiazepinowe różnią się nieco między sobą spektrum działania farmakologicznego. Ważną ich zaletą jest możliwość jednoczesnego służenia nie tylko jako środek zapobiegania wstrząsom na etapie opieki przedszpitalnej, ale także jako leki do sedacji, a nawet znieczulenia w klinice. To właśnie na tych właściwościach benzodiazepin (najczęściej stosuje się sibazon - seduxen, diazepam) zbudowana jest jedna z nowoczesnych wersji „zrównoważonej anestezji” (tranquiloanalgezja, ataranalgezja). W istocie metoda ta różni się od neuroleptanalgezji jedynie tym, że neuroleptyk zastąpiono lekiem przeciwlękowym. Zapewnia jednak pewien zysk nie tylko w zakresie bezpieczeństwa, ale ma też szereg dodatkowych przydatnych właściwości: mniejsze ryzyko niedociśnienia (brak obwodowych efektów alfa-adrenolitycznych). Nie da się jednak na bazie sibazonu (a także droperidolu) zbudować całkowitego znieczulenia chirurgicznego: jego właściwości hipnotyczne nie są dostatecznie wyrażone. Fenazepam również się do tego nie nadaje.

Jednym z najbardziej obiecujących leków do prowadzenia ofiary przez wszystkie etapy opieki medycznej, w tym operację ratunkową, jest Rohypnol (flunitrazepam), który ma niezbędne do tego właściwości. Jednak wszystkie trzy substancje - sibazon, fenazepam i Rohypnol - mają znaczny czas działania (T0,5 od 19 do 60 godzin), co sprawia, że ich działanie jest niekontrolowane, a eliminacja nadmiernej lub resztkowej depresji po znieczuleniu stwarza znaczne trudności. Depresja wywołana benzodiazepinami jest niespecyficznie i tylko częściowo łagodzona przez antagonistów adenozyny (teofilinę lub eufilinę). W ostatnich latach uzyskano i pomyślnie przetestowano w klinice konkretnego antagonistę benzodiazepiny (aneksat lub flumazenil) - imidazolową pochodną benzodiazepiny. Lek jest mało toksyczny, niezawodny i usuwa wszystkie skutki benzodiazepin przez okres 3-5 godzin. W ten sposób problem zahamowania nadmiernego psychodepresyjnego działania benzodiazepin można uznać za zasadniczo rozwiązany.

Porównawcza aktywność diazepamu (sibazonu) i rohypnolu (według Bergmann H., 1978)

Ruchomości	Diazepam	Rohypnol
Znieczulenie	-	-
Potencjał środków przeciwbólowych	+	++++
Działanie uspokajające	+	+++
Działanie nasenne (ogólnie znieczulające)	-	-N-
Amnezja	+	++
Działanie przeciwdrgawkowe	+	+++

Umiarkowane działanie psychosedacyjne leków z tej grupy, nietowarzyszące dodatkowym zaburzeniom hemodynamicznym, wręcz przeciwnie, chroniące przed negatywnymi efektami centrogennymi, może być przydatne we wstrząsie kardiogennym, u pobudzonych ofiar urazów mechanicznych i oparzeń. Do wad sibazonu, fenazepamu i rohypnolu należy zaliczyć nierozpuszczalność w wodzie. Stosowanie roztworów na glikolu propylenowym wiąże się z podrażnieniem tkanek i może powodować zapalenie żył (3-5%). Możliwość uzyskania rozpuszczalnych w wodzie benzodiazepin pozbawionych właściwości drażniących została udowodniona na przykładzie midazolamu i otworzyła drogę do dalszych poszukiwań.

Tak więc, dzięki mechanizmowi działania i sumie właściwości farmakologicznych, pochodne benzodiazepiny dziś lepiej niż inne środki przeciwstresowe spełniają wymagania kliniki jako niezbędny składnik kompleksowej profilaktyki wstrząsu na etapie przedszpitalnym, w jego wczesnej terapii na oddziale intensywnej terapii, a także jako składnik zrównoważonego znieczulenia podczas nagłych interwencji chirurgicznych. Odkrycie swoistej odtrutki na benzodiazepiny sprawia, że ich stosowanie jest bezpieczniejsze.

Inne podejście do zapobiegania i leczenia wstrząsu środkami neurotropowymi wiąże się ze stosowaniem bezpośrednich agonistów receptorów GABA (oksybutyrat sodu, fenibut, pantogamma itp.). W przeciwieństwie do samego GABA, dobrze przenikają one przez BBB i tworzą niezbędne stężenia w mózgu, a w przeciwieństwie do benzodiazepin, nie powodują „selektywnej aktywacji” receptorów GABA tam, gdzie jest to w danym momencie fizjologicznie uzasadnione, lecz ich powszechną aktywację proporcjonalną do dawki, zastępując naturalnego mediatora. Daje to inną gradację efektu psychosedacyjnego od uspokojenia do znieczulenia; efekt ochrony przed stresem objawia się na tle uspokojenia i jest mniej selektywny niż przy wprowadzaniu benzodiazepin.

Działanie przeciwwstrząsowe oksybutyratu sodu zostało zbadane lepiej niż innych w eksperymentach i badaniach klinicznych. Wyraźnie objawia się w mniejszych dawkach narkotycznych i podobnych. W tych dawkach lek ma również wyraźne działanie przeciw niedotlenieniu ze względu na tworzenie pary redoks w komórkach z powodu częściowej konwersji oksybutyratu do semialdehydu kwasu bursztynowego. Właściwości przeciw niedotlenieniu oksybutyratu w pewnym stopniu przyczyniają się do działania przeciwwstrząsowego. Ogólnie rzecz biorąc, działanie przeciw stresowi oksybutyratu sodu nie jest tak selektywne jak benzodiazepin, a właściwości przeciwwstrząsowe i przeciw niedotlenieniu korelują raczej z ogólnym działaniem uspokajającym i nasennym.

[ 4 ], [ 5 ]