Leki chroniące przed stresem

Działanie Stressprotektivnym, to znaczy, chroniąc ją przed stresem w różnym stopniu mają wiele środków farmakologicznych grup, ale nie wszystkie z nich z różnych powodów, nadają się do profilaktycznego i terapeutycznego stosowania w szoku, ponieważ ich wprowadzenie do ofiary w tym samym czasie powinny dostarczać rozwiązania kilku problemów:

• Ochrona przed CNS składowej psychicznej traumy, w tym samooceny nasilenia, ich los i innych czynników społecznych, stworzenie chorej względnej „komfort psychiczny” (przeciwlękowe i uspokajające w przyszłości potrzebne i efekty przeciwdepresyjne);
• ograniczania ciężkości standardowych adaptacyjnych neuro-autonomicznego i neuroendokrynnych reakcji, które na podstawie silnego stresu i pragmatyczne niepewności obejmują maksymalne napięcie, co prowadzi do wielu zdarzeń niepożądanych (nieodpowiedni amplifikacji czynności serca, skurcz naczyń oporowych, spadek odporności, owrzodzeń błony śluzowej żołądka i jelit, a itp.);
• eliminacja podniecenia, euforii, nasilenie działania jednocześnie lub kolejno podawanych leków przeciwbólowych.

Idea głębokiej neurowegetatywnej blokady (neuroplegia) na różnych poziomach regulacji funkcji autonomicznej i hormonalnej w szoku została po raz pierwszy wyrażona przez G. Laboriego (1970). Miał na myśli stworzenie względny brak reakcji organizmu z pomocą „litycznej koktajl”, który opiera się na silnej neuroleptycznego ze świeżo otwarty, podczas gdy grupa fenotiazyny (chlorpromazyna lub largaktil, aminozin). Jego potężne centralne działanie psychosferyczne zostało uzupełnione działaniem adrenolitycznym na peryferiach; w "koktajlu" była również antyhistamina (diprazyna lub difenhydramina) i m-holinolitik. Chodziło o to, że środki neyroplegii wyłączyć wszystkie niepożądane nadmierne centrogenic i odruchy urazem, w celu zmniejszenia poziomu metabolizmu, temperaturę ciała, zużycie tlenu i w ten sposób przenieść ciało do pracy w niskiej poziom energii i reaktywność.

Jednak „głęboko neyroplegiya” towarzyszy znaczących negatywnych skutków, w tym nasilenie zaburzeń krążenia. W taki sposób z autonomicznego blokady kontuzji szok genicity nie uzasadnione. Ekstremalne metoda porywanie i wady silnie zasadowych neuroleptyków serii fenotiazyny (chlorpromazyna, Tisercinum et al.) Mająca wyraźne i niekontrolowane działanie alfa-adrenolityczne obwodowej przedstawia prowadzi do niebezpiecznego na tle niedociśnienie tętnicze krążącej deficytu objętości krwi (BCC) i tachykardia zagrożona pomysł. Następnie chlorpromazyna w minimalnych dawek (0.1-015 mg / kg), a czasami stosuje się do zwalczania i zaburzeń mikrokrążenia skurczu po napełnieniu niedobór BCC.

Dzięki zastosowaniu neuroleptyki jak psychosedative środki powrotne do wczesnych lat 70-tych, wprowadzenie do praktyki klinicznej buterofenona pochodnych, a w szczególności, droperidol. W latach 1959-1969. Został wprowadzony w praktyce anestezjologicznej w połączeniu z bardzo silnym przeciwbólowego fentanylu jako metoda „neyroleptanalgezii”. Neyroplegii tego sposobu różni się zasadniczo w dwóch głównych zalet: nie neyroleptanalgezii celu zmniejszenia procesów życiowych; spowodowane przez środki farmakologiczne, które nie mają takich znaczące skutki uboczne, takie jak chlorpromazyna i „litycznej koktajl”. Metoda ta jest szeroko stosowana i są stosowane jako baza dla płytką narkozą, szczególnie w nagłych interwencji uderzeniowej uraz genicity. Neuroleptanalgesia bardzo dokładnie badane anestezjologa i jej składniki, droperydol i fentanylu - zwłaszcza stalowe stosowane w klinikach i (rzadko) przedszpitalnej pomocy dotkniętym z urazów, oparzeń oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

Jak fenotiazyny, centralne neuroleptycznych i efektów przeciwpsychotyczne związane z droperidol dofaminoliticheskim właściwości alfa-adrenolityczne oprócz droperidol antiserotoninnym ma umiarkowane działanie, ale praktycznie pozbawione centralnego przeciwhistaminowego i m-holinoliticheskogo nieodłączne w taki czy inny sposób pochodnej fenotiazyny. Suma właściwości droperydol wyrażona jest w postaci bardzo silnego „total” psychosedative efektu, stanu kompletnej obojętności wobec siebie i innych, przy zachowaniu świadomości i postawy krytycznej, utrata inicjatywy i nalega. Innymi słowy, centralny efekt droperidol wystarczającej dawki jest bardzo podobny do tego z grupy fenotiazyny uspokajającego. Dla szeregu właściwościach przewyższających droperidol, chlorpromazyna, ale może najważniejsza różnica jest „miękki” efekt alfa adrenoliticheskoe ściany naczyniowej. W związku z tym, w przypadku braku hipowolemii nie powoduje wyraźne obniżenie ciśnienia i usuwanie reaktywnych skurczu i umiarkowanego zmniejszenia całkowitego oporu naczyń obwodowych (OPS) są użyteczne.

Leki na stres różnych grup stosowane w profilaktyce i leczeniu szoku

Charakter działalności	Aminazyna, tizercyna i inne fetiazyny	Droperidol i inne butyromofony	Sibazon (Seduksen) i inni. Benzodiazepiny	Sodoksymaślan sodu (subnarcotyczne dawki)
Ogólny efekt	+++	++++	++	++
Specyficzne ankspoliticheskoe (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Antnesograde amnesia	-	-	+	-
Potencjacja znieczulenia	+++	++++	++	++
Potencjacja analgezji	+++	++++	+	+
Wzmocnienie depresji oddechowej przez działanie przeciwbólowe	+++	+++	+	+
Własny efekt hipnotyczny (znieczulenie ogólne)			++	+++
Ochrona układu sercowo-naczyniowego przed stresem operacyjnym	+	+	+++	+
Niedociśnienie tętnicze ze zmniejszoną BCC, niebezpieczeństwo zapaści	++++	++	+	+
Działanie przeciwwymiotne	++	+++	-	-
Efekt ochronny w modelowaniu szoku urazowego u zwierząt	+	++	+++	++
Zapobieganie stresowemu uszkodzeniu tkanek			+++	+

Zawartość substancji czynnej w 1 ml roztworu różnych leków na neuroleptanalgezję (według TM Darbinyan, 1969)

Lek	Substancja czynna, mg / ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Aby przeprowadzić neuroleptanalgezję, zaproponowano również mieszaniny zawierające preparaty neuropobowe i przeciwbólowe.

Badania wykazały, że mieszanina fentanylu droperido- złomu w stosunku 1: 50 wzmacnia działanie przeciwbólowe fentanylu i jego osłabione działanie uboczne (wymioty, zwiększone napięcie mięśni oraz kilka innych reakcji cholinergicznych). Jednakże stosowanie leków, takich jak talomal lub innowacyjnych w urazach i wstrząsach, nie ma specjalnych zalet w porównaniu z oddzielnym stosowaniem tych środków farmakologicznych, ponieważ farmakokinetyka tych leków jest różna.

Ogólny brak neuroleptyków to brak (lub niewielka ekspresja) selektywnego efektu anksjolitycznego, więc nie tłumią one patologicznego "rdzenia" strachu, lęku, negatywnych emocji. Tłumienie emocjonalnych i, ogólnie, neurogennych odpowiedzi somatycznych jest wtórne do ich "całkowitego" działania psychospołecznego. Rzeczywista dawka stosowana w szoku, a także w neuroleptanalgesia jeśli nie zostanie uzupełniona znieczulenie, neuroleptyki nie produkują niezawodne Amnezja i pamięci u pacjenta są epizody wystąpiły w oddziale intensywnej terapii i podczas pracy.

[1], [2], [3]

Benzodiazepiny, jako progresywne leki na stres

Stosunkowo nowym, a być może najbardziej postępowy podejście do ochrony organizmu przed stresem i jego wpływu na uraz, zawału serca i udarów genicity w innych przypadkach jest zastosowanie przeciwlękowe benzodiazepiny. Pierwsi przedstawiciele tej ogromnej grupy (dziś ponad 20 benzodiazepin jest używanych na całym świecie) zostali wprowadzeni do praktyki klinicznej w latach 1960-1963. (Librium, Valium). Później, w doświadczeniach wielu autorów, ochronne działanie pochodnych benzodiazepiny zostało wykazane w ciężkim stresie i szokowym urazie (Bazarevich G. Ya, Et al., 1984).

Czas trwania leków (w minutach) stosowanych w neuroleptanalgezji (według TM Darbinian, 1969)

Lek	Początek działania		Maksimum		Czas trwania
	W / m	In / in	W / m	In / in	W / m	In / in
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Ważną cechą jest selektywne działanie przeciwlękowe benzodiazepiny, które są praktycznie nieobecne w dawkach, podczas gdy zwiększanie dawek - obschesedativny, przeciwdrgawkowe, nasennymi i wzmacniający działanie przeciwbólowe (od nasennych do obscheanesteziruyuschego) efekty. Właściwości te wynikają ze swoistej aktywacji receptora benzodiazepiny (br), które ułatwiają przenoszenie fizjologicznych skutków ograniczające (przez otwarcie kanałów błonowych C1 jonów) w hamulcu GABAergicznych synapsach. Endogenny ligand tych receptorów nie został dokładnie ustalony, być może jest to peptyd modulujący uwalniany równocześnie z zakończeniami GABA-ergicznymi mediatora. W wyniku efektu modulacyjnego peptydu (lub benzodiazepinami) na kompleks receptor GABA jest znacznie ułatwione i wzmacniany przez sygnały hamulcowych transmisji w synapsach OUN. Tak więc, w umiarkowanych dawkach, benzodiazepiny zwiększają skuteczność przenoszenia hamującego w mózgu, gdzie jest to fizjologicznie konieczne i jest zawarte w tym miejscu i obecnie. Badania neurochemiczne wykazały, że ograniczenie to opiera się przede wszystkim na zasadzie sprzężenia zwrotnego korotkoaksonnye internuncial neuronów na różnych poziomach OUN (głównie emotiogenic układ limbiczny, kora mózgowa i móżdżek); uważają, że 30 do 50% wszystkich synaps mózgu jest hamującym GABA-ergem. Jeśli weźmiemy pod uwagę hamujące synapsy mózgu z inną transmisją (peptydergiczną, purynergiczną, serotoninową itp.), Odsetek ten znacznie wzrasta. Innymi słowy, w ośrodkowym układzie nerwowym w różnych jej poziomach nie jest mocny i rozgałęzione (krótkiej dlinnoaksonnaya) układ celu ograniczenia nadmiernego sygnału pobudzenia różnicowania i identyfikacji istotnych sygnałów. Jest to jego zastosowanie w awaryjnej aktywacji układów aferentnych w warunkach szokogennego uszkodzenia, które stanowi prawdziwą farmakologiczną ścieżkę chroniącą mózg i całe ciało.

Na podstawie analizy farmakologicznej wyodrębniono co najmniej dwa typy BR. Receptory typu I są zlokalizowane głównie w układzie limbicznym i, najwyraźniej, w korze mózgowej. Ich aktywację wiązania przeciwlękowe i efekt przeciwdrgawkowy, podczas gdy typ II BR odpowiedzialne za właściwości działanie uspokajające, nasenne, oczywiście, nie posiadają takiej selektywnej funkcji i mogą współdziałać ze sobą i barbituranów. Istnieje uzasadnione przypuszczenie, że nasilenie analgezji i znieczulenia, czasami obserwowanej depresji oddechowej, wynika również z interakcji leków z receptorami typu II. Te właściwości benzodiazepin (z wyjątkiem depresji oddechowej) w przypadku urazu szokowego nie są zbyteczne i przy umiarkowanej manifestacji są użyteczne. Preparaty benzodiazepinowe różnią się nieco spektrum aktywności farmakologicznej. Ważną ich zaletą jest umiejętność służenia nie tylko jako środek zapobiegający szokowi na etapie przedszpitalnym opieki, ale także przy przyjmowaniu leków, a nawet znieczuleniu w klinice. To właśnie na tych właściwości benzodiazepin (często stosowanych sibazon - seduksen diazepam) zbudowany jeden z nowoczesnych wersjach „zrównoważonego znieczulenia” (trankvilloanalgeziya, ataroanalgeziya). W rzeczywistości ta metoda różni się od neuroleptanalgezji tylko przez zastąpienie środka antypsychotycznego lekiem przeciwlękowym. Jednak nie tylko daje on pewną przewagę pod względem bezpieczeństwa, ale ma szereg dodatkowych użytecznych właściwości: mniejsze zagrożenie niedociśnieniem (nie ma obwodowych efektów alfa-adrenolitycznych). Jednak w oparciu o sibazon (np. Droperidol) nie można zbudować kompletnego znieczulenia chirurgicznego: właściwości hipnotyczne nie są wystarczająco wyrażone. Nie nadaje się do tego i fenozepamu.

Jednym z najbardziej obiecujących leków do przeprowadzania ofiary na wszystkich etapach opieki medycznej, w tym pilnych zabiegów chirurgicznych, jest rohypnol (flunitrosepam), który ma niezbędne do tego właściwości. Jednakże, wszystkie te trzy substancje - sibazon, fenozepam Rohypnol i - wykazują znaczny czas działania (T0,5 od 19 do 60 godzin), co sprawia, że ich wpływ niekontrolowane i usuwanie nadmiaru lub pozostały postanesthetic depresja przedstawia znaczne trudności. Depresja wywołana przez benzodiazepiny jest niespecyficznie i tylko częściowo usuwana przez antagonistów adenozyny (teofilinę lub euphyllinę). W ostatnich latach uzyskano specyficzną antagonistę benzodiazepiny (anionian lub flumazenil) -imidazol pochodnej benzodiazepiny i pomyślnie przebadano ją w klinice. Lek jest mało toksyczny, niezawodny i usuwa wszystkie efekty benzodiazepin przez okres 3-5 godzin, dlatego problem zatrzymania nadmiernego psychodegresyjnego działania benzodiazepin można uznać za całkowicie rozwiązany.

Porównawcza aktywność diazepamu (sibazonu) i rohypnolu (według Bergmann H., 1978)

Efekty	Diazepam	Rohypnol
Analgezja	-	-
Wzmocnienie środków przeciwbólowych	+	++++
Działanie uspokajające	+	+++
Hipnotyczny (ogólny efekt znieczulenia)	-	-n-
Amnesia	+	++
Działanie przeciwdrgawkowe	+	+++

Umiarkowane psychosedative działanie leków z tej grupy nie towarzyszą dodatkowe hemodynamiki upośledzone, przeciwnie, chroniąc je przed szkodliwymi wpływami Centrogenic mogą być użyteczne we wstrząsie, y azhiatirovannyh dotkniętego urazów mechanicznych i oparzenia. Wady sibazonu, fenozepamu i rohypnolu obejmują nierozpuszczalność w wodzie. Stosowaniu roztworów glikolu propylenowego towarzyszy podrażnienie tkanek i może powodować zapalenie żyły (3-5%). Możliwość uzyskania rozpuszczalnych w wodzie benzodiazepin, pozbawionych właściwości drażniących, została zademonstrowana na przykładzie midazolamu i otworzyła drogę do dalszych poszukiwań.

Tak więc, mechanizm działania i ilość farmakologicznych właściwości benzodiazepin dziś lepiej niż inni stressprotektivnyh środków zaspokojenia klinika musi być niezbędnym elementem kompleksowego pozaszpitalnej Shock Prevention na początku terapii go w oddziale intensywnej opieki medycznej, a także jako element zrównoważonego znieczulenia podczas pilnej operacji . Odkrycie konkretnego antidotum na benzodiazepiny sprawia, że ich stosowanie jest bezpieczniejsze.

Inne podejście do zapobiegania i leczenia wstrząsu neurotropowych współpracujący z bezpośredniego stosowania agonistów receptorów GABA (oxybutyrate sodu Phenibutum, pantogamma i in.). W przeciwieństwie do obecnie, że GABA również przenikać barierę krew-mózg i w mózgu tworzyć niezbędnych stężeń, w odróżnieniu benzodiazepiny nie powodują aktywacji „selektywny” receptory GABA, w których fizjologicznie uzasadnione w tym czasie i rozpowszechnione aktywację ich proporcji dawki, zastępując naturalną mediator. Daje to inną gradację efektu psycho-uspokajającego od sedacji do znieczulenia; Działanie chroniące przed stresem objawia się uspokojeniem i mniej selektywnym niż przy podawaniu benzodiazepin.

W eksperymentach i klinice działanie przeciwskurczowe oksymaślanu sodu jest lepsze niż w innych. Przejawia się wyraźnie w mniejszych narkotykach i zbliżonych do nich dawkach. W tych dawkach lek ma również wyraźne działanie przeciw niedotlenieniu z powodu tworzenia się komórek redoksiparas z powodu częściowej konwersji oksybutyratu do semialdehydu, kwasu bursztynowego. Antypoksyczne właściwości oksymaślanu przyczyniają się do efektu przeciwwstrząsowego. Zasadniczo, działanie oksymaślanu sodu chroniące przed stresem nie jest tak selektywne, jak w przypadku benzodiazepin, a właściwości przeciwwstrząsowe i przeciw niedotlenieniu są bardziej skorelowane z ogólnymi i hipnotycznymi.

[4], [5]