Leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne - grupa leków psychotropowych, w tym leki syntetyczne o różnej strukturze chemicznej oraz leki pochodzenia naturalnego (na przykład dziurawiec).

Przez niemal pół wieku klinicznego stosowania leków przeciwdepresyjnych do ich usystematyzowania stosowano różne podejścia metodologiczne.

[1], [2],

Klasyfikacja farmakodynamiczna

Opiera się na pomysłach dotyczących efektów, które odzwierciedlają działanie leków przeciwdepresyjnych na różne układy neuroprzekaźników. Zgodnie z głównym mechanizmem działania leki dzielą się na następujące grupy:

1. Inhibitory presynaptycznego wychwytu neuroprzekaźników.
2. Blokery szlaków metabolicznego niszczenia neuroamin.
3. Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny.
4. Leki przeciwdepresyjne o działaniu receptorowym.

Podział ten jest względnie arbitralny, ponieważ odzwierciedla jedynie główne działanie farmakologiczne leku przeciwdepresyjnego. W przypadku pracy praktycznej ważna jest ogólna ocena profilu farmakologicznego preparatu, obejmująca zarówno pierwotny punkt jego stosowania, jak i charakter wpływu na inne receptory.

Poniżej znajduje się opis grup leków przeciwdepresyjnych nie tylko zarejestrowanych w Federacji Rosyjskiej, ale także tych używanych w zagranicznych klinikach. Opis tej ostatniej został sporządzony w celu poinformowania praktykujących lekarzy o zaletach i wadach tego lub tego leku z nowoczesnego arsenału leków przeciwdepresyjnych.

Mieszana klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych

Klasyfikacja powstała w połowie ubiegłego wieku i przewidywała rozdzielenie leków na dwie główne grupy: nieodwracalne inhibitory MAO i TA. Miała pewne znaczenie kliniczne, ponieważ na tym etapie rozwoju psychiatrii wykazały, że depresja endogenna ciężka lepiej reagują na terapię, diuretyków tiazydowych, w neurotycznej depresji skuteczniej powołania inhibitorów MAO. W ten sposób stosowano jednocześnie dwie zasady rozdzielania leków, a mianowicie przez ich strukturę chemiczną i naturę efektu terapeutycznego. Obecnie ma on większe znaczenie historyczne, chociaż już zostało pierwotnie zidentyfikowane, podstawowe zasady dalszego różnicowania leków przeciwdepresyjnych.

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych według struktury chemicznej

W aspekcie klinicznym jest mało informacyjny, ponieważ nie daje żadnego wyobrażenia o skuteczności lub skutkach ubocznych terapii przeciwdepresyjnej. Ma to jednak ogromne znaczenie dla syntezy nowych środków, biorąc pod uwagę ich stereochemiczne właściwości. Przykładem jest izolacja escitalopramu, który wraz z enancjomerem R wchodzi do cząsteczki citalopramu. Po usunięciu R-citalopramu uzyskano silniejszy efekt nowego leku przeciwdepresyjnego na wychwyt zwrotny serotoniny, co prowadzi do większej skuteczności klinicznej i lepszej tolerancji niż poprzednik. Stworzenie tego leku pozwoliło badaczom mówić o "modulacji allosterycznej", która wzmacnia działanie antydepresyjne, z przydzieleniem specjalnej klasy leków przeciwdepresyjnych - allosterycznych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitory presynaptycznego zaangażowania neuromediatorów

Obecnie te antydepresanty są najczęściej stosowane w praktyce. Pierwsza hipoteza, wyjaśniająca mechanizm działania przeciwdepresyjnego imipraminy jako przodka tej grupy, wyodrębniła jej wpływ na układy adrenergiczne. Został rozwinięty w Głowińskiego J. Axelrod, J. (1964), którzy wykazali, że imnpramin hamuje wychwyt noradrenaliny w presynaptycznych zakończeniach nerwowych włókien, co zwiększa ilość neuroprzekaźnika w szczelinie synaptycznej. Później stwierdzono, że imipramina hamuje nie tylko wychwyt zwrotny noradrenaliny, ale także serotoniny.

W tych samych latach podjęto pierwsze próby odkrycia związku między efektami klinicznymi a profilem farmakologicznym pierwszych leków przeciwdepresyjnych. Sugeruje się, że blokada wychwytu zwrotnego serotoniny, towarzyszy jej akumulacji prowadzi do poprawy nastroju i blokady wychwytu zwrotnego noradrenaliny koreluje ze zwiększoną aktywnością. Jednak na podstawie wstępnych hipotez trudno było wytłumaczyć fakt, że efekt farmakologiczny (podwyższony poziom neuroprzekaźników) leki przeciwdepresyjne występuje niemal natychmiast, a efekt terapeutyczny objawia się tylko 2-3 tygodni. Później okazało się, że efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych jest związane nie tyle z wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników hamujących zjawiska, ale ze zmianą wrażliwości na niego receptorów synaptycznych. To oznaczało początek rozwoju adaptacyjnych hipotez działania terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych. Badania wykazały, że przewlekłe stosowanie większości leków przeciwdepresyjnych powoduje szereg zmian w błonie postsynaptycznej, takich jak zmniejszenie gęstości serotoniny 5-NT2- receptory a2-adrenergiczne, zwiększają liczbę receptorów GABA-ergicznych i innych. Jedną z nowych koncepcji Zakłada się, że wyniki depresji zakłócenie pracy sieci neuronowych, a praca antydepresantów ma na celu usprawnienie procesów informacyjnych w uszkodzonych sieciach. Sercem uszkodzeń tych sieci jest naruszenie procesów neuroplastyczności. Tak więc okazało się, że przedłużone stosowanie leków przeciwdepresyjnych zwiększa rozwój nowych neuronów w hipokampie i innych częściach układu limbicznego mózgu. Obserwacje te są szczególnie ważne dla zrozumienia przyczyn swoistego działania leków przeciwdepresyjnych na miejsce przeznaczenia, niezależnie od rodzaju preparatu: odpowiedzi komórek jest opóźnione w stosunku do czasu, który wyjaśnia przyczynę opóźnienia odpowiedzi na leczenie antydepresyjne.

Po odkryciu imipraminy synteza nowych leków była na drodze do stworzenia leków o ścisłej strukturze chemicznej, które nadal są tradycyjnie nazywane tricyklicznymi antydepresantami.

W literaturze angielskiej i rosyjskiej istnieją różnice w terminologii. Tak więc, w radzieckim literaturze Określenie „” trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TA) wymaga jedynie przeciwdepresyjny tricykliczną strukturę, podczas gdy w literaturze angielskiej w grupie TA obejmuje leki, takie jak trój- lub tetracyklicznym struktury. Takie podejście jest w pewnym stopniu sztuczne, ponieważ preparaty o strukturze tri- i tetracyklicznej różnią się nie tylko strukturą chemiczną, ale także mechanizmem działania. Na przykład, tetracyklicznej przeciwdepresyjny mianseryna ma unikalny mechanizm działania, w którym zwiększa uwalnianie noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych receptorów a2-adrenergicznych.

W przyszłości, przy gromadzeniu doświadczeń w zastosowaniu klinicznym, rozwój leków wziął pod uwagę ich selektywność, tj. Zdolność selektywnego oddziaływania na niektóre receptory. Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźnika.

Klasyczne tricykliczne antydepresanty, w zależności od liczby grup metylowych po stronie azotu - łańcucha bocznego, są podzielone na drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy. Trzeciorzędowe aminy obejmują amitryptylinę, imipraminę i klomipraminę; do wtórnego - nortryptyliny, dezypraminy. Uważa się, że trzeciorzędowe aminy mają większe powinowactwo do receptorów serotoninowych, podczas gdy drugorzędowe aminy są związane z receptorami noradrenergicznymi. Największy wpływ na wychwyt zwrotny serotoniny z grupy klasycznej TA ma klomipramina. Wszystkie preparaty związane z trzeciorzędowymi aminami mają w przybliżeniu taki sam wpływ na wychwyt zwrotny norepinefryny. Niektórzy autorzy uważają za celowe wyodrębnienie TA z dominującym działaniem serotoninergicznym (C-TA), noradrenalinergicznym (H-TA). Według S.N. Mosolov (1995), znaczenie kliniczne tej separacji jest wątpliwa i jest to związane nie tylko z faktu, że systemy noradrenaliny i serotoninergicznych są ze sobą ściśle powiązane, ale również z faktu, że większość TA brakuje selektywności i zablokowanym niemal równie presynaptycznych wychwytywania noradrenaliny i serotonina. Potwierdzenie tego oraz fakt, że trzeciorzędowe aminy są metabolizowane w organizmie do drugorzędowych amin. Aktywne metabolity tych leków - dezypramina, nortryptylina i dezmetilklomipramin przesyłowe wpływu noradrenaliny, - udział w całościowym wpływem leków przeciwdepresyjnych. Tak więc, najbardziej tradycyjne TA są lekami, które wpływają zarówno na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Wszyscy przedstawiciele tej grupy leków przeciwdepresyjnych mają bardzo mały wpływ na wychwyt zwrotny dopaminy. Jednocześnie są to związki o szerokim profilu neurochemicznym i są zdolne do wywoływania różnorodnych drugorzędnych efektów farmakodynamicznych. Mogą one wpływać nie tylko przechwytywanie monoamin, ale również w tych receptorów muskarynowych typu centralnego i obwodowego cholinergicznych a2-adrenergicznych oraz receptorów histamina, co spowodowało większość skutków ubocznych terapii.

Skutki uboczne klasycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych są różnorodne.

Z obwodowym holinoblokiruyuschim działanie TA związane z suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zaburzenia zakwaterowania, tachykardia, zaparcia (do porażennej niedrożności jelit) i opóźnione oddawanie moczu.

Pod tym względem leki są przeciwwskazane w jaskrze, rozroście gruczołu krokowego. Obwodowy efekt antycholinergiczny zależy od dawki i znika po zmniejszeniu dawki leku.

Z centralnym antycholinergicznym działaniem tych leków przeciwdepresyjnych, możliwy rozwój majaczenia i napadów drgawek jest związany z ich przyjmowaniem. Te działania niepożądane mają również wpływ zależny od dawki. W szczególności ryzyko wystąpienia majaczenia wzrasta wraz ze stężeniem amitryptyliny we krwi, która przekracza 300 ng / ml i jest bardziej prawdopodobne, gdy stężenie osiągnie 450 ng / ml za pomocą amitryptyliny. Działanie antycholinergiczne może również przyczynić się do rozwoju tachykardii.

Działanie uspokajające jest związane z blokadą tych antydepresyjnych receptorów histaminowych H1. Może być stosowany w leczeniu zaburzeń snu związanych z depresją, ale senność w ciągu dnia często utrudnia leczenie i powoduje, że pacjenci negatywnie przyjmują leki. Zaleca się preparaty o działaniu uspokajającym, aby wyznaczyć pacjentów z poważnym lękiem w pierwszym roku życia etapy terapii, ale przy późniejszej nadwyżce sedacja utrudnia właściwą ocenę stanu pacjenta.

Klasyczny TA orzekały kardiotoksyczność który pojawia zaburzenia przewodzenia w węźle AV i komór o (działanie hininopodobnoe) serca, zaburzenia rytmu serca, zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego.

Przy długotrwałym dopuszczaniu klasycznego TA może być możliwy wzrost apetytu, a następnie zwiększenie masy ciała, co zwiększa już i tak wysokie ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego w depresji.

Poważnym powodem, dla którego należy zachować szczególną ostrożność przy przypisywaniu klasycznej pomocy technicznej jest częstotliwość ukończonych samobójstw związanych z przedawkowaniem leku. W literaturze istnieje bezpośrednia korelacja między podawaniem tych leków a śmiertelnym wynikiem prób samobójczych.

Skutki uboczne terapii powodują ostrożność w mianowaniu klasycznej TA. Zgodnie z nowoczesnymi standardami terapii depresji opracowanymi przez ekspertów WHO, leki te nie są lekami pierwszego rzutu, a ich stosowanie zaleca się tylko w warunkach szpitalnych z dwóch powodów. Po pierwsze, ze względu na dużą liczbę różnych skutków ubocznych. Po drugie, wraz z wyznaczeniem klasycznej TA, konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki. Pacjenci przed powołaniem tych funduszy powinni przejść ankietę, aby wykluczyć klinicznie istotne zaburzenia somatyczne. Biorąc pod uwagę wyrażony efekt kardiotoksyczny, EKG należy wykonać przed przepisaniem tej grupy. Pacjenci, którzy mają odstęp QT większy niż 450 ms, stanowią grupę ryzyka powikłań z układu sercowo-naczyniowego, więc stosowanie tych środków jest niepożądane; obecność jaskry lub gruczolaka gruczołu krokowego jest również przeciwwskazaniem do powołania klasycznej TA.

SSRI to grupa leków, które są heterogeniczne pod względem struktury chemicznej (związki jedno-, dwu- i wielocykliczne), ale posiadają wspólny mechanizm działania. Aktywność przeciwdepresyjna SSRI została wykazana w wielu kontrolowanych badaniach. SSRI znalazły szerokie zastosowanie nie tylko w leczeniu depresji, ale także w leczeniu chorób ze spektrum depresyjnego (obsesyjno-kompulsywne, lękowe i zaburzenia fobii, fobia społeczna, itp.). SSRI we współczesnej praktyce klinicznej - leki pierwszego rzutu w leczeniu depresji. Ta grupa obejmuje 6 antydepresantów; fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna, cytalopram, escitalopram.

Fluoksetyna ze wszystkich SSRI ma najsilniejszy efekt hamujący na receptory 5-HT2c. Hamowanie tych receptorów wpływa na aktywność noradrenaliny i układów dopaminowych. Wpływ ten określa właściwości aktywujące leku, które są bardziej wyraźne w nim niż w innych SSRI. Taki efekt z klinicznego punktu widzenia można scharakteryzować jako nieokreślony. Z jednej strony, działanie leku na receptory 5-HT2C może powodować bezsenność, zwiększony niepokój, rozwój podniecenia. Z drugiej strony, to działanie farmakologiczne jest pożądane u pacjentów z hipersomnią, hamowaniem i depresją apoanergiczną.

Sertralina, w przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych z tej grupy, ma zdolność blokowania wychwytu zwrotnego dopaminy, ale słabiej niż hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Wpływ na ponowne wychwycie dopaminy występuje, gdy lek jest stosowany w dużych dawkach. Rezultatem powinowactwa do receptorów dopaminy jest jego zdolność do wywoływania objawów pozapiramidowych. Sertralina jest skuteczna w leczeniu melancholicznych, długotrwałych depresji, a także depresji psychotycznej.

Fluwoksamina ma wyjątkowy efekt kliniczny, który tłumaczymy jej drugorzędnymi właściwościami farmakodynamicznymi, mianowicie wpływem na receptory D1, które są związane ze stymulacją aktywności poznawczej. Zatem fluwoksaminę można uznać za lek z wyboru w leczeniu depresji u pacjentów w podeszłym wieku, której towarzyszy poważne upośledzenie funkcji poznawczych. Ponadto, obecność pozytywnego wpływu na procesy poznawcze i pamięć sprawia, że należy go stosować u pacjentów wykonujących pracę umysłową.

Paroksetyna jest najsilniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, a ponadto jest silniejsza niż inne leki z grupy SSRI, hamujące wychwyt zwrotny norepinefryny. Ten efekt w paroksetynie nie jest tak wyraźny jak w TA (amitryptylina). Lek, w porównaniu z innymi SSRI, ma również największe powinowactwo do receptorów muskarynowych. Dlatego przy stosowaniu paroksetyny częściej rejestrowane są zaparcia, zatrzymanie moczu i tendencja do zwiększania masy ciała. Ponadto ma silniejszy efekt uspokajający niż inne, które można stosować w leczeniu pacjentów z poważnym lękiem.

Citalopram ma największe powinowactwo do receptorów histaminy H1 w porównaniu z innymi SSRI. Na przykład powinowactwo leku do receptorów H1 jest ponad 100 razy większe niż fluwoksaminy. Jest to związane ze zdolnością citalopramu do zwiększania apetytu na węglowodany i tym samym przyczynia się do rozwoju otyłości.

Escitalopram jest aktywnym S-enancjomerem citalopramu. Escitalopram jest właściwa, i nieco różni się od innych serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych, mechanizm działania: oddziaływuje nie tylko z głównych białek wiążących miejscowo transportera serotoniny, ale także wtórnej (allosterycznym) stronie, powoduje szybsze, bardziej wydajne i trwałe blokady wychwytu zwrotnego serotoniny ze względu na modulujący efekt wiązania allosterycznego. W tym samym czasie escitalopram charakteryzuje się mniejszym powinowactwem do receptorów histaminowych H1 niż citalopram.

Skutki uboczne SSRI są związane z wpływem na układ serotoniny. Receptory serotoninowe są szeroko reprezentowane w centralnym i obwodowym układzie nerwowym, jak również w narządach i tkankach (mięśnie gładkie oskrzeli, przewód pokarmowy, ściany naczyń itp.). Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia przewodu pokarmowego: nudności, rzadziej wymioty, biegunka (z powodu nadmiernej stymulacji receptorów 5-HT3 podtypu 3 serotoniny). Zaburzenia te są bardzo często (w 25-40% przypadków) występują we wczesnych stadiach terapii i są przejściowe. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo ich wystąpienia, zaleca się rozpoczęcie leczenia niskimi dawkami dobowymi leków, a następnie zwiększenie ich o 4-5 dni.

Wzbudzeniu receptorów serotoninowych może towarzyszyć drżenie, hiperrefleksja, naruszenie koordynacji ruchów, dyzartria, ból głowy. Około 30% pacjentów w grupie pacjentów otrzymujących SSRI (zwłaszcza paroksetyna, sertralina) sugeruje, że dysfunkcja seksualna, która objawia się w osłabienia erekcji, opóźnienie ejakulacji, częściowe lub całkowite orgazmu, co często prowadzi do niewystarczającego odmowę dalszego leczenia. Te niepożądane zjawiska są również zależne od dawki, a kiedy się pojawiają, zaleca się zmniejszenie dawki.

Najgroźniejszym powikłaniem leczenia tymi lekami przeciwdepresyjnymi jest "zespół serotoninowy". Według S.N. Mosolova i in. (1995), początkowe objawy zespołu serotoninowego wpływają głównie na układ żołądkowo-jelitowy i nerwowy organizmu. Początkowo występuje turbulencja, kolka w jamie brzusznej, wzdęcia, luźne stolce, nudności, rzadziej wymioty i inna niestrawność. Objawy neurologiczne obejmują objawy pozapiramidowe (drżenie, dyzartria, niepokój, hipertonia mięśni), hiperrefleksję i drgania miokloniczne, które zwykle rozpoczynają się od stóp i rozprzestrzeniają się po całym ciele. Mogą występować zaburzenia ruchowe w postaci ataksji (wykrywanie za pomocą próbek). Chociaż antydepresanty serotoninergiczne praktycznie nie wpływają na układ sercowo-naczyniowy i są nawet zdolne do spowolnienia rytmu serca, wraz z rozwojem zespołu serotoninowego częstoskurcz często zwiększa ciśnienie krwi.

Podczas ważenia Ogólny stan wielu pacjentów rozwijają maniakonopodobnoe stan (nie mylić z możliwością odwrócenia wpływa) z lotu pomysłów, przyspieszone niewyraźną mowę, zaburzenia snu, nadpobudliwość, a czasem z zamieszania i dezorientacji objawów. Ostatnim etapem zespołu serotoninowego jest bardzo podobny obraz NSA: gwałtownie wzrosła temperaturę ciała, jest obfite pocenie się, jak maska-twarz, jego tłustości. Śmierć pochodzi z ostrych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Takie złośliwy Oczywiście jest niezwykle rzadkie (opisane szczególne przypadki ich kombinacja SSRI i MAO), ale typowe żołądkowo-jelitowe i zaburzenia neurologiczne często występujące, gdy terapię skojarzoną serotoninergicznych leków, a w połączeniu z inhibitorami MAO, według niektórych źródeł, - niemal połowa pacjentów.

W przypadku wystąpienia zespołu serotoninowego lek należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy przepisać leki przeciwdepresyjne: beta-adrenoblockery (propranolol), benzodiazepiny itp.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny są również nazywane lekami o podwójnym działaniu. Są to środki, których mechanizm działania, podobnie jak klasyczna TA, wiąże się ze zdolnością do hamowania wychwytu zwrotnego dwóch neuroprzekaźników, ale są one bliższe SSRI w profilu tolerancji. W badaniach klinicznych dowiodły, że są lekami przeciwdepresyjnymi o wyraźnej aktywności tympanaleptycznej.

Wenlafaksyna nie ma powinowactwa do receptorów M-cholino, adreno lub H1. Ma szeroki zakres terapeutyczny. Blokada wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny zależy od dawki. Podczas stosowania dużych dawek leku istnieje ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Kiedy unieważnienie wenlafaksyny często występuje zespół odstawienia.

Duloksetyna, podobnie jak wenlafaksyna, jest pozbawiona znaczącego powinowactwa do receptorów M-cholino, adreno lub β. Wpływ na transmisję noradrenaliny znacznie przewyższa inne leki z tej grupy. Silny wpływ na metabolizm norepinefryny wynika z mniej korzystnego profilu tolerancji wenlafaksyny w porównaniu z SSRI, ze względu na ryzyko wystąpienia ataków tachykardii i zwiększenia ciśnienia krwi.

Milnacipran ma silniejszy wpływ na transmisję noradrenaliny niż na serotoninę. Najniższa dawka (50 mg / dzień) Milnacipran działa jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a przy wyższych dawkach efekty łączy serotonergiczne. Podobnie jak inne selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, milnacipranu ma powinowactwo M holino-, a-adrenergicznych i receptorów H1 i innych. Przez efekt uboczny profil SSRI milnacipranu znajduje się w pobliżu, ale częściej zapisywane zawroty głowy, pocenie się i retencji oddawanie moczu.

Blokery szlaków metabolizmu neuroamin (inhibitory monoaminooksydazy)

MAO - specyficzny enzym, który katalizuje deaminacji oksydacyjnej monoamin, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie i inaktywacji serotoniny, noradrenaliny i dopaminy w części. Mechanizm działania inhibitorów monoaminooksydazy polega na blokowanie tego enzymu, co prowadzi do spowolnienia rozkładu metabolicznego, neurotransmiterów monoaminy ze wzrostem wewnątrzkomórkowej oraz presynaptyczne uwolnienie. Efekt zahamowania przejawia się za pomocą jednego użycia narkotyków. Inhibitory MAO również powodować deaminację beta-fenyloetyloamina, dopamina, tyraminy, do organizmu z żywnością. Naruszenie dezaminację tyraminy nieselektywnych nieodwracalnych inhibitorów MAO prowadzi do tzw sera (lub tyraminy) zespołu przejawia rozwój nadciśnieniowego podczas spożywania pokarmów bogatych w tyraminy (ser, śmietana, wędzony, fasola, piwa, kawy, czerwonego wina, drożdże, czekolada, wołowina i wątróbka drobiowa itp.). Stosując nieselektywne, nieodwracalne inhibitory MAO, żywność ta powinna być wykluczona z diety.

Inhibitory MAO są podzielone na dwie grupy:

• nieselektywne, nieodwracalne inhibitory MAO (nialamid);
• selektywne odwracalne inhibitory MAO (pirlindol, moklobemid, befol, tetryndol).

Doświadczenie kliniczne potwierdziły, ciężkość i potencjalnie niebezpiecznych efektów ubocznych nieodwracalnych inhibitorów MAO (hepatotoksyczności nasilenie efektów presyjnych tyraminy) związany z wydłużeniem, jako wzmacniający lub odbierania nieodwracalne hamowanie aktywności enzymatycznej zażądał odrzucenie szerokości środek przykładania tej serii. Obecnie są one traktowane wyłącznie jako leki drugiego rzutu.

Selektywne odwracalne inhibitory MAO mają wysoką aktywność przeciwdepresyjną, dobrą tolerancję i mniejszą toksyczność. Są one uważane za skuteczne, tak jak TA i SSRI, ale nieco mniej skuteczne niż nieodwracalne inhibitory MAO. Wśród skutków ubocznych tych leków należy zauważyć niewyraźne suchość w ustach, tachykardię, objawy dyspeptyczne; W rzadkich przypadkach mogą wystąpić zawroty głowy, ból głowy, lęk, niepokój i reakcje alergiczne skóry. Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego za pomocą kombinacji inhibitorów MAO z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które zwiększają poziom serotoniny, takich jak SSRI, TA i swoiste antydepresanty serotoninergiczne, jest wysokie. Zapobieganie rozwojowi poważnych działań niepożądanych należy przestrzegać w odstępie serotoninergicznych leków, która zależy od czasu półtrwania leków są stosowane, ale co najmniej 2 tygodnie przed i po podaniu nieodwracalnych inhibitorów MAO. W przypadku stosowania inhibitorów MAO po podaniu fluoksetyny odstęp między lekami zwiększa się do 4 tygodni. Po wyznaczeniu leków serotoninergicznych po odwracalnym inhibitorze MAO moklobemidu można go skrócić do 3 dni. Ograniczenia w diecie produktów zawierających tyraminę podczas stosowania odwracalnych inhibitorów MAO nie są tak ostre, ale zależą od dawki leku. Tak więc, gdy moklobemid jest stosowany w dawkach powyżej 900 mg / dobę, ryzyko interakcji z tyraminą staje się istotne klinicznie.

Pirlindol (pirazidol) jest krajowym antydepresantem opracowanym wspólnie przez farmakologów i psychiatrów z Instytutu Badawczego Psychiatrii Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej ponad 30 lat temu. Przez prawie 20 lat lek był z powodzeniem stosowany w leczeniu depresji aż do momentu, gdy z powodu sytuacji ekonomicznej jego produkcja została przerwana. Po dziesięcioletniej przerwie produkcja została wznowiona w 2002 roku.

Lek ten jest jednym z pierwszych przedstawicieli selektywnych odwracalnych inhibitorów MAO. Zgodnie ze swoją chemiczną strukturą należy do grupy czterosuwowych leków przeciwdepresyjnych. Pirlingol odkrywa oryginalny mechanizm działania, mający zdolność do jednoczesnego hamowania aktywności MAO i blokowania szlaków metabolicznego niszczenia monoamin, selektywnie deaminując serotoninę i adrenalinę. W ten sposób, działając na znane neurochemiczne mechanizmy początku depresji, lek zdaje sobie sprawę z jego właściwości przeciwdepresyjnych.

Pirlindol jest szybko wchłaniany, wchłanianie jest spowalniane przez przyjmowanie pokarmu. Biodostępność wynosi 20-30%. Ponad 95% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Główną drogą metabolizmu jest nerka. Farmakokinetyka pirolindolu nie wykazuje liniowej zależności od dawki. Okres półtrwania wynosi od 1,7 do 3,0 godzin.

Wyniki badań naukowych w pierwszych dwóch dekadach po utworzeniu pirindynu wykazały znaczącą oryginalność leku. W tych badaniach wykazano niewątpliwą skuteczność pirylindolu w odniesieniu do objawów depresji, wykazano szybki początek działania terapeutycznego i wysokie bezpieczeństwo; aplikacja. Nie Pirlindol lepsze leki przeciwdepresyjne I generacji timoanalepticheskogo moc oddziaływania, a nawet gorsze od nich w tym, ale pokazały pewną przewagę ze względu na fakt, że nie powodować zaostrzenie objawów psychotycznych, pobudzenie i inwersji afektu. Działanie aktywujące pyrlindolu charakteryzowało się łagodnością działania na objawy zahamowania i adynamii, nie prowadziło to do zwiększonego lęku, pobudzenia i napięcia. Jednomyślnie uznali szerokie spektrum terapeutycznego działania leku na przejawy depresji, w związku z czym pirlinol został nazwany narkotykiem o uniwersalnym, zrównoważonym działaniu. Najbardziej interesująca cecha działania przeciwdepresyjnego był pirlindola połączone aktywującą i jednocześnie przeciwlękowe efekt braku gipersedatsii, senność i zwiększoną senność, które jest znane jako charakterystyczne środki moczopędne tiazydowe. Obserwowany brak ostrej dysocjacji pomiędzy aktywującym i anksjolitycznym działaniem pirrolindolu spowodował harmonijny efekt terapeutyczny na objawy depresji. Na samym początku klinicznego badania leku zaobserwowano jego zależny od dawki efekt. Zastosowanie leku w małych i średnich dawkach (75-125 mg / dobę) ujawniło wyraźniej jego działanie aktywujące, wraz ze wzrostem dawek (do 200 mg / dobę i powyżej), działanie przeciwlękowe działania było bardziej oczywiste.

Powrót pirlindola do praktyki klinicznej potwierdzono jego znaczenia i możliwość konkurowania z nowych leków przeciwdepresyjnych, ze względu na zasadniczy brak antycholinergicznymi działaniami ubocznymi, o stosunkowo wysokiej wydajności i dostępności. Z punktu widzenia klinicysty obliczu wyboru leku przeciwdepresyjnego w danej sytuacji klinicznej, ważne jest, że pirlindol ma swoją terapeutyczną niszę, w której granice zostały znacznie zwiększone ze względu na fakt, że stały się bardziej prawdopodobne, aby zidentyfikować depresji łagodnej i umiarkowanej ciężkości z nietypowym obrazem i łamanie rozpowszechnienie trevozhnoipohondricheskih w ich struktura. Leczeniem tych powszechnych zaburzeń zajmują się zarówno psychiatrzy, jak i interniści. Powołanie pirlindola całkowicie uzasadnione i przynosi największy wpływ w rozmyte, wyraźnie zaprojektowane lub niedostatecznie polimorficznych zespołów depresyjnych, a także stany niestabilne z wahaniami głębokości i zmienności elementów konstrukcyjnych depresji.

W obecnie prowadzonych badaniach oceniano psychofarmakologiczną aktywność pirindynu z punktu widzenia koncepcji pozytywnej i negatywnej skuteczności w rozumieniu AB. Smulevich (2003). Wykazano, że w leczeniu depresji na poziomie niepsychotycznym pirylindol wykazuje znaczącą skuteczność w depresji z przewagą pozytywnej skuteczności (objawy życiowe, lękowe i ze strony układu oddechowego i hipochondrycznego). Depresja z ujemną skutecznością (apatoadadynamą, depersonalizacja) znacząco zareagowała na leczenie pirylindolem.

Oprócz stosowania leku w psychiatrii ogólnej, wykazano, że pirlindol można z powodzeniem stosować do łagodzenia zaburzeń afektywnych związanych z najróżnorodniejszą patologią narządów wewnętrznych, na przykład w leczeniu wegetatywnych i somatycznych depresji. Udowodniono dobrą tolerancję leku w połączeniu patologii psychicznej i somatycznej oraz możliwość łączenia z podstawową terapią. Lek nie wykazuje działania kardiotoksycznego, nie wpływa na poziom ciśnienia krwi, częstość akcji serca, nie powoduje niedociśnienia ortostatycznego i wykrywa właściwości ochronne w niedotlenieniu tkanek z powodu zaburzeń krążenia. Należy zauważyć, że pirlinol nie wchodzi w istotną klinicznie interakcję z głównymi czynnikami kardiotropowymi stosowanymi w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Leczeniu pirylindolem z reguły nie towarzyszy rozwój klinicznie znaczących działań niepożądanych lub są one bardzo rzadkie w porównaniu z tymi, które występują przy stosowaniu tiazydowych leków moczopędnych i nieodwracalnych inhibitorów MAO. Zwykle nie obserwuje się niedociśnienia ortostatycznego i arytmii serca. Odchylenia w okolicy narządów płciowych nie są charakterystyczne dla niektórych leków przeciwdepresyjnych. Takie działanie cholinolityczne, takie jak senność i uspokojenie, występują bardzo rzadko. Jednocześnie, wyznaczenie pirlingolu zwykle nie prowadzi do zwiększenia lub rozwoju bezsenności i pobudzenia, rzadko powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Pyrlindol nie jest zgodny z innymi inhibitorami MAO, w tym z lekami o podobnej aktywności (furazolidon, prokarbazyna, selegilina). W połączeniu z pirolidonem z adrenomimetykami i produktami zawierającymi tyraminę można wzmocnić działanie presostatu. Nie jest pożądane jednoczesne przyjmowanie pirolindolu i hormonów tarczycy z powodu ryzyka rozwoju nadciśnienia. Pirlingol ma zdolność wzmacniania działania środków przeciwbólowych. Stosowanie pirlinodu w tym samym czasie z tiazydowymi lekami moczopędnymi i lekami z grupy SSRI jest niepożądane, ponieważ mogą wystąpić objawy nadmiernej aktywności serotoninergicznej, ale ich przepisanie natychmiast po zniesieniu pirindynu jest dopuszczalne. Ustalono, że piracetam nasila działania pirylindolu, a także innych leków przeciwdepresyjnych, które mogą być ważne w taktyce opornej terapii depresji. Gdy pirolidol łączy się z diazepamem, działanie uspokajające diazepamu osłabia się bez zmniejszenia jego działania przeciwlękowego, podczas gdy właściwości przeciwdrgawkowe diazepamu są jeszcze gorsze. Ta interakcja pirolindolu z diazepamem może być stosowana w celu zmniejszenia skutków ubocznych terapii benzodiazepinami.

Pirlindol jest przepisywany doustnie w tabletkach po 25 lub 50 mg. Początkowe dawki dobowe wynoszą 50-100 mg, zwiększając dawkę stopniowo, pod kontrolą działania klinicznego i tolerancji do 150-300 mg / dobę. W leczeniu łagodnych i umiarkowanych depresji zwykle wystarcza dzienna dawka od 100 do 200 mg, przy cięższych stanach depresyjnych dawkę leku można zwiększyć do 250-300 mg / dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 400 mg. Orzeczenie o skuteczności leczenia można uzyskać po 3-4 tygodniach przyjęcia. Jeśli uzyskano pozytywny wynik, terapię profilaktyczną należy kontynuować przez 4-6 miesięcy. Anulowanie leku przeprowadza się po stopniowej redukcji dawki w ciągu miesiąca pod kontrolą stanu psychicznego, aby uniknąć rozwoju zespołu odstawienia z objawami autonomicznymi (nudności, anoreksja, ból głowy, zawroty głowy).

Badania toksykologiczne wykazały, że nie ma potencjalnie toksycznych toksycznych efektów pirolindolu nawet po długotrwałym stosowaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Nie stwierdzono klinicznie istotnych właściwości mutagennych, rakotwórczych i klastogennych (indukcja aberracji chromosomowych).

W ten sposób udane poprzednie doświadczenia związane z używaniem pirylindolu, powtórzone we współczesnych badaniach, potwierdzają potrzebę jego zastosowania w leczeniu szerokiego zakresu depresji w psychiatrii ogólnej i medycynie somatycznej.

[9], [10], [11], [12], [13]

Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny

Do tej grupy należą tianeptyna (coaxil), która jest chemiczną strukturą TA, ale ma specjalny mechanizm działania. Jak wiadomo, wszystkie klinicznie skuteczne leki przeciwdepresyjne powodują wzrost stężenia neuroprzekaźników, głównie serotoniny, w przestrzeni synaptycznej poprzez hamowanie ich wychwytu zwrotnego, tj. Mieć aktywność serotoninazy. Tianeptyna stymuluje zajęcie serotoniny i dlatego ma negatywny wpływ na serotoninę. Ponadto pojawiło się ostatnio nowe spojrzenie na mechanizm tianeptyny. Sugerowano, że ma działanie neuroprotekcyjne, które wzmacnia działanie przeciwdepresyjne tego leku. Zatem zmiany w neurogenezie i neuroplastyczności, na przykład w hipokampie, mogą odgrywać znaczącą rolę w skuteczności tego środka antydepresyjnego. Według danych doświadczalnych tianeptyna wykazuje właściwości farmakologiczne charakterystyczne dla leków przeciwdepresyjnych. Badania kliniczne, w tym wyniki porównawczych, wieloośrodkowych badań, wskazują na skuteczność tianeptyny w leczeniu depresji neurotycznych i hipopsychotycznych. Wiadomo również, że lek ma aktywność przeciwlękową. Zaletą tianeptyny jest jej wysokie bezpieczeństwo. Nie powoduje skutków ubocznych poznawczych, psychomotorycznych zaburzeń sercowo-naczyniowych, zaburzeń snu, dysfunkcji seksualnych i nie wpływa na masę ciała.

Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny

Mechanizm działania	Lek
Antagonista P2-adrenoceptora	Mianseryna
Noradrenergiczne i specyficzne leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym	Mirtazapina
Antagoniści receptora 5-HT3 i agonista receptora melatoniny-1	Agomelatyna

Mianserin (czterosuwowy lek przeciwdepresyjny) ma unikalny mechanizm działania, reprezentowany przez wzrost uwalniania norepinefryny ze względu na blokadę presynaptycznych receptorów a2-adrenergicznych. Te receptory, które stymulują wewnątrznaczyniową noradrenalinę, w zwykłym stanie, zmniejszają uwalnianie jonów wapnia i tym samym zmniejszają zależne od wapnia uwalnianie noradrenaliny. Mianserin, blokując presynaptyczne receptory α2-adrenergiczne, zwiększa wewnątrznerwowe stężenie wapnia, które zwiększa uwalnianie norepinefryny. Mianserin ma działanie przeciwdepresyjne, któremu towarzyszą działania przeciwlękowe i uspokajające. Charakterystyczne działania niepożądane mianseryny, takie jak niedociśnienie ortostatyczne i sedacja, są związane z działaniem leku na receptory a1-adreno-i H1-histaminowe w mózgu.

Mirtazapina (związek 4-cykliczny) jest specyficznym dla noradrenergicznego swoistym antydepresantem serotoninergicznym. Mechanizm działania leku jest dość złożony. Blokując a2-adrenoreceptory, zwiększa uwalnianie noradrenaliny, co prowadzi do wzrostu neurotransmisji noradrenergicznej. Zwiększenie transmisji serotoninovoy odbywa się za pośrednictwem dwóch mechanizmów. Po pierwsze, wpływ leku na adrenoreceptory a1, które znajdują się na ciałach komórek neuronów serotonergicznych. Stymulacja tych receptorów prowadzi do zwiększenia szybkości uwalniania serotoniny. Inny mechanizm działania mirtazapiny jest związany z wpływem na adrenoreceptory a2 znajdujące się na końcówkach neuronów serotonergicznych. Lek zapobiega hamującemu wpływowi noradrenaliny na transmisję serotoninergiczną wpływów charakteryzujących się umiarkowanym powinowactwem leku do receptorów histaminowych, w wyniku czego może powodować senność i zwiększenie apetytu.

Nie tak dawno temu opracowana agomelatyna działa jednocześnie jako agonista receptora melatoniny-1 i jako antagonista receptorów 5-HT2c. Wyniki wstępnych badań dają podstawy do przypuszczenia, że lek ten wykazuje aktywność przeciwlękową i jest zdolny do przyspieszania resynchronizacji rytmu dobowego.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klasyfikacja kliniczna leków przeciwdepresyjnych

Izolacja wskazań do zróżnicowanej recepty na leki przeciwdepresyjne na podstawie oceny struktury klinicznej wynika z licznych prac domowych lekarzy psychiatrów.

Podstawą oddzielenia leków przeciwdepresyjnych od danych klinicznych były początkowo dwa ważne składniki depresyjnego afektu - niepokój i zahamowanie. Tak więc amitryptylinę uważano za lek o głównie działaniu uspokajającym, a melipraminę określano jako środek aktywacji pacjenta. Takie podejście nie jest pozbawione celowości i do tej pory było stosowane w grupie leków przeciwdepresyjnych. Przykładem jest klasyfikacja zaproponowana przez S.N. Mosovov (1996), w którym leki są podzielone na trzy grupy: tych, którzy mają działanie uspokajające, energetyzujące i zrównoważone. Celowość tego podejścia polega na przydzieleniu klinicznych "celów" dla celów tego lub tego leku. Jednakże, zgodnie z AC Avedisovoy (2005), to rozdzielenie jest dosyć kontrowersyjne, ponieważ umożliwia jeden i ten sam efekt przeciwdepresyjny jest postrzegana jako środek terapeutyczny lub jako strony w zależności od sytuacji. Tak więc, uspokajający i działanie uspokajające (zmniejszenie niepokoju, poprawa snu) można traktować jako środek terapeutyczny u niektórych pacjentów, a jako strony (senność, letarg, utrata koncentracji) - druga, a efekt aktywującego - jako terapeutycznego (wzrost aktywności, zmniejszenie asteniczny przejawach) lub jako efekt uboczny (drażliwość, napięcie wewnętrzne, lęk). Ponadto, ta systematyzacja nie rozróżnia pomiędzy działaniem przeciwdepresyjnym a działaniem uspokajającym. Tymczasem wiele leków przeciwdepresyjnych nowej generacji - SSRI, selektywne stymulanty wychwytu zwrotnego serotoniny - praktycznie pozbawione właściwości uspokajające ale wymawiane działanie przeciwlękowe.

Niewątpliwie rozwój i systematyzacja leków przeciwdepresyjnych z udziałem danych klinicznych jest ważnym obszarem w klinicznej psychiatrii. Jednak fakt skuteczności prawie wszystkich stosowanych leków przeciwdepresyjnych (pierwszej i kolejnych pokoleń), który nie przekracza 70%, jest wielokrotnie potwierdzany do tej pory. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że depresja jest stanem patogenetycznie heterogennym.

W ostatnich latach prowadzone są prace ukierunkowane na przydzielanie zróżnicowanych wskazań do wyznaczania leków przeciwdepresyjnych z uwzględnieniem cech patogenetycznych różnych składników stanu depresyjnego. Tak więc leczenie depresji nie melancholijnej zaleca się rozpoczynać od SSRI. Podczas rejestrowania depresji melancholicznej konieczne jest stosowanie leków o podwójnym mechanizmie działania lub TA.

W depresji psychotycznej konieczne jest rozszerzenie działania receptora i przepisanie środków wpływających na transmisję dopaminy, tj. Konieczne jest łączenie leków przeciwdepresyjnych z lekami przeciwpsychotycznymi lub stosowanie leków przeciwdepresyjnych, które wpływają na transmisję dopaminy. Takie podejście, oczywiście w celu sprawdzenia jego skuteczności, wymaga specjalnych badań klinicznych, ale wydaje się obiecujące dla stworzenia klinicznej lub nawet patogenetycznej klasyfikacji.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Zniesienie leków przeciwdepresyjnych

Nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia objawów odstawienia opisanych dla wszystkich rodzajów leków przeciwdepresyjnych, ale są one szczególnie częste w przypadku inhibitorów SSRI i inhibitorów MAO. Objawy te - pobudzenie, zaburzenia snu, nadmierna potliwość, nieprzyjemne doznania żołądkowo-jelitowe i ból głowy - mogą utrzymywać się do 2 tygodni. Takie objawy zwiększają ryzyko wczesnego nawrotu i mogą niekorzystnie wpływać na sojusz terapeutyczny. Nagłe przerwanie leczenia TA może prowadzić do zespołu cholinergicznego u podatnych pacjentów, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i pacjentów z objawami neurologicznymi.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],