Leki przeciwdepresyjne

Leki przeciwdepresyjne stanowią grupę leków psychotropowych, do której zaliczają się leki syntetyczne o różnej strukturze chemicznej oraz leki pochodzenia naturalnego (na przykład pochodne dziurawca).

Przez ponad pół wieku klinicznego stosowania leków przeciwdepresyjnych stosowano różne podejścia metodologiczne w celu ich usystematyzowania.

[ 1 ], [ 2 ]

Klasyfikacja farmakodynamiczna

Opiera się na koncepcjach dotyczących efektów, które odzwierciedlają wynik oddziaływania leków przeciwdepresyjnych na różne układy neuroprzekaźników. Zgodnie z głównym mechanizmem działania leki dzielą się na następujące grupy:

1. Inhibitory wychwytu presynaptycznego neuroprzekaźników.
2. Blokery szlaków metabolicznych służące niszczeniu neuroamin.
3. Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny.
4. Leki przeciwdepresyjne działające poprzez receptor.

Podział ten jest raczej arbitralny, ponieważ odzwierciedla jedynie podstawowe działanie farmakologiczne leku przeciwdepresyjnego. W praktyce ważna jest całkowita ocena profilu farmakologicznego leku, obejmująca zarówno główny punkt jego zastosowania, jak i charakter jego wpływu na inne receptory.

Poniżej znajduje się opis grup leków przeciwdepresyjnych nie tylko zarejestrowanych w Federacji Rosyjskiej, ale także tych stosowanych w zagranicznych klinikach. Opis tych ostatnich został sporządzony w celu poinformowania praktykujących lekarzy o zaletach i wadach konkretnego leku z nowoczesnego arsenału leków przeciwdepresyjnych.

Mieszana klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych

Klasyfikacja ta powstała w połowie ubiegłego wieku i przewidywała podział leków na dwie główne grupy: nieodwracalne inhibitory MAO i TA. Miała ona pewne znaczenie kliniczne, ponieważ na tym etapie rozwoju psychiatrii wykazano, że ciężkie depresje endogenne lepiej leczy się diuretykami tiazydowymi, a w depresjach nerwicowych skuteczniejsze jest podawanie inhibitorów MAO. W ten sposób jednocześnie wykorzystano dwie zasady podziału leków, a mianowicie według ich struktury chemicznej i charakteru działania terapeutycznego. Obecnie ma ona bardziej historyczne znaczenie, chociaż początkowo zdefiniowała główne zasady późniejszego różnicowania leków przeciwdepresyjnych.

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych według struktury chemicznej

W aspekcie klinicznym jest to mało informatywne, ponieważ nie daje żadnego wyobrażenia ani o skuteczności, ani o skutkach ubocznych terapii przeciwdepresyjnej. Ma jednak ogromne znaczenie dla syntezy nowych leków, biorąc pod uwagę ich charakterystykę stereochemiczną. Przykładem jest wyizolowanie escitalopramu, który jest zawarty w cząsteczce citalopramu wraz z enancjomerem R. Po wyeliminowaniu R-citalopramu uzyskano silniejszy wpływ nowego leku przeciwdepresyjnego na wychwyt zwrotny serotoniny, co prowadzi do większej skuteczności klinicznej i lepszej tolerancji w porównaniu z poprzednikiem. Stworzenie tego leku pozwoliło badaczom mówić o „modulacji allosterycznej”, wzmacniającej działanie przeciwdepresyjne, z wyodrębnieniem specjalnej klasy leków przeciwdepresyjnych – allosterycznych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Inhibitory wychwytu presynaptycznego neuroprzekaźników

Obecnie te leki przeciwdepresyjne są najszerzej stosowane w praktyce. Pierwsza hipoteza wyjaśniająca mechanizm działania przeciwdepresyjnego imipraminy jako założyciela tej grupy, podkreślała jej wpływ na układy adrenergiczne. Została ona dalej rozwinięta w pracy J. Glowinskiego, J. Axelroda (1964), którzy wykazali, że imipramina hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny w zakończeniach włókien nerwowych presynaptycznych, co prowadzi do zwiększenia ilości mediatora w szczelinie synaptycznej. Później odkryto, że imipramina hamuje nie tylko wychwyt zwrotny noradrenaliny, ale także serotoniny.

W tych samych latach podjęto pierwsze próby wykrycia związku między efektami klinicznymi a profilem farmakologicznym pierwszych leków przeciwdepresyjnych. Zasugerowano, że blokada wychwytu zwrotnego serotoniny, której towarzyszy jej kumulacja, prowadzi do poprawy nastroju, a blokada wychwytu zwrotnego noradrenaliny koreluje ze wzrostem aktywności. Jednak na podstawie początkowych hipotez trudno było wyjaśnić fakt, że efekt farmakologiczny (wzrost poziomu neuroprzekaźników) leków przeciwdepresyjnych występuje niemal natychmiast, a efekt terapeutyczny ujawnia się dopiero po 2-3 tygodniach. Później ustalono, że efekt terapeutyczny leków przeciwdepresyjnych wiąże się nie tyle ze zjawiskiem hamowania wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, co ze zmianą wrażliwości receptorów synaptycznych na nie. Zapoczątkowało to rozwój adaptacyjnych hipotez efektu terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych. Badania wykazały, że przewlekłe stosowanie większości leków przeciwdepresyjnych powoduje szereg zmian w błonach postsynaptycznych, takich jak zmniejszenie gęstości receptorów serotoninowych 5-HT2 i a2-adrenergicznych, zwiększenie liczby receptorów GABA-ergicznych itp. Jedna z nowych koncepcji sugeruje, że depresja jest wynikiem zaburzenia sieci neuronowych, a praca leków przeciwdepresyjnych polega na poprawie procesów informacyjnych w uszkodzonych sieciach. Podstawą uszkodzenia tych sieci jest naruszenie procesów neuroplastyczności. Okazało się zatem, że długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyjnych zwiększa rozwój nowych neuronów w hipokampie i innych częściach układu limbicznego mózgu. Obserwacje te są szczególnie ważne dla zrozumienia przyczyny osobliwego działania leków przeciwdepresyjnych, gdy są przepisywane niezależnie od rodzaju leku: odpowiedź komórkowa jest opóźniona w czasie, co wyjaśnia przyczynę opóźnionej odpowiedzi na terapię przeciwdepresyjną.

Po odkryciu imipraminy synteza nowych leków podążyła drogą tworzenia leków o podobnej strukturze chemicznej, które tradycyjnie nadal nazywa się trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Istnieją różnice w terminologii w literaturze anglojęzycznej i rosyjskojęzycznej. Tak więc w literaturze rosyjskiej termin „tricyclic antidepressants” (TA) odnosi się do leków przeciwdepresyjnych o wyłącznie strukturze trójpierścieniowej, podczas gdy w literaturze anglojęzycznej grupa TA obejmuje leki o strukturze trójpierścieniowej i czteropierścieniowej. Takie podejście jest w pewnym stopniu sztuczne, ponieważ leki o strukturze trójpierścieniowej i czteropierścieniowej różnią się nie tylko strukturą chemiczną, ale także mechanizmem działania. Na przykład czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny mianseryna ma unikalny mechanizm działania, zgodnie z którym zwiększa uwalnianie noradrenaliny poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów a2-adrenergicznych.

Później, wraz z gromadzeniem doświadczeń w stosowaniu klinicznym, nastąpił rozwój leków uwzględniających ich selektywność, czyli zdolność do selektywnego oddziaływania na określone receptory. Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników.

Klasyczne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, w zależności od liczby grup metylowych w części azotowej - łańcuchu bocznym, dzielą się na aminy drugorzędowe i trzeciorzędowe. Aminy trzeciorzędowe obejmują amitryptylinę, imipraminę i klomipraminę; aminy drugorzędowe obejmują nortryptylinę i dezypraminę. Uważa się, że aminy trzeciorzędowe mają większe powinowactwo do receptorów serotoninowych, podczas gdy aminy drugorzędowe mają większe powinowactwo do receptorów noradrenergicznych. Klomipramina ma największy wpływ na wychwyt zwrotny serotoniny z grupy klasycznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Wszystkie leki związane z aminami trzeciorzędowymi mają w przybliżeniu taki sam wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny. Niektórzy autorzy uważają za celowe wyizolowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych o dominującym działaniu serotoninergicznym (S-TA) i noradrenergicznym (N-TA). Według SN Według Mosolova (1995) kliniczne znaczenie takiego podziału jest wątpliwe, a wynika to nie tylko z faktu, że układy noradrenergiczny i serotonergiczny są ze sobą ściśle powiązane, ale również z faktu, że większość TA nie jest selektywna i blokuje presynaptyczny wychwyt noradrenaliny i serotoniny niemal w równym stopniu. Potwierdza to fakt, że aminy trzeciorzędowe są metabolizowane w organizmie do amin drugorzędowych. Aktywne metabolity tych leków - dezypramina, nortryptylina i desmetyloklomipramina, wpływające na transmisję noradrenaliny - uczestniczą w integralnym działaniu przeciwdepresyjnym leku. Tak więc większość tradycyjnych TA to leki, które wpływają zarówno na wychwyt zwrotny serotoniny, jak i noradrenaliny. Wszyscy przedstawiciele tej grupy leków przeciwdepresyjnych mają bardzo nieistotny wpływ na wychwyt zwrotny dopaminy. Jednocześnie są to związki o szerokim profilu neurochemicznym i są zdolne do wywoływania wielu wtórnych efektów farmakodynamicznych. Mogą one wpływać nie tylko na wychwyt monoamin, ale także na centralne i obwodowe receptory muskarynowe cholinergiczne, receptory adrenergiczne α2 i receptory histaminowe, co wiąże się z większością działań niepożądanych terapii.

Działania niepożądane klasycznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych są różnorodne.

Z obwodowym działaniem antycholinergicznym TA wiążą się następujące objawy: suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, wzrost ciśnienia śródgałkowego, zaburzenia akomodacji, tachykardia, zaparcia (łącznie z niedrożnością porażenną jelit) i zatrzymanie moczu.

W związku z tym leki są przeciwwskazane w jaskrze, przeroście prostaty. Obwodowe działanie antycholinergiczne jest zależne od dawki i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku.

Centralne działanie antycholinergiczne tych leków przeciwdepresyjnych wiąże się z możliwym rozwojem majaczenia i drgawek podczas ich przyjmowania. Te działania niepożądane mają również działanie zależne od dawki. W szczególności ryzyko wystąpienia majaczenia wzrasta, gdy stężenie amitryptyliny we krwi przekracza 300 ng/ml i występuje znacznie częściej, gdy stężenie osiąga 450 ng/ml podczas przyjmowania amitryptyliny. Działania antycholinergiczne mogą również przyczyniać się do rozwoju tachykardii.

Działanie uspokajające jest związane z blokowaniem receptorów histaminowych H1 przez te leki przeciwdepresyjne. Może być stosowany w leczeniu zaburzeń snu związanych z depresją, ale senność w ciągu dnia często komplikuje terapię i powoduje, że pacjenci mają negatywne nastawienie do przyjmowania leków. Leki o działaniu uspokajającym są odpowiednie do przepisywania pacjentom z silnym lękiem we wczesnych stadiach terapii, ale w późniejszych stadiach nadmierna sedacja utrudnia odpowiednią ocenę stanu pacjenta.

Klasyczna TA wykazuje wyraźną kardiotoksyczność, która objawia się zaburzeniami przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym i komorach serca (efekt podobny do chininy), arytmią i zmniejszoną kurczliwością mięśnia sercowego.

Przy długotrwałym stosowaniu klasycznej TA może wystąpić wzrost apetytu, a w konsekwencji wzrost masy ciała, co zwiększa i tak już wysokie ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego w przebiegu depresji.

Poważnym powodem, dla którego należy być bardzo ostrożnym przy przepisywaniu klasycznej TA, jest częstotliwość zakończonych samobójstw związanych z przedawkowaniem narkotyków. Literatura odnotowała bezpośredni związek między stosowaniem tych leków a śmiertelnym skutkiem prób samobójczych.

Skutki uboczne terapii wymagają ostrożności przy przepisywaniu klasycznej TA. Zgodnie z nowoczesnymi standardami terapii depresji opracowanymi przez ekspertów WHO, leki te nie są lekami pierwszego rzutu i ich stosowanie jest zalecane wyłącznie w warunkach szpitalnych z dwóch powodów. Po pierwsze, ze względu na dużą liczbę różnych skutków ubocznych. Po drugie, przy przepisywaniu klasycznej TA konieczne jest miareczkowanie dawki. Przed przepisaniem tych leków pacjenci powinni przejść badanie w celu wykluczenia klinicznie istotnych zaburzeń somatycznych. Biorąc pod uwagę wyraźny efekt kardiotoksyczny, przed przepisaniem leków z tej grupy konieczne jest wykonanie EKG. Pacjenci z odstępem QT dłuższym niż 450 ms stanowią grupę ryzyka rozwoju powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, dlatego stosowanie tych leków jest niepożądane; obecność jaskry lub gruczolaka prostaty jest również przeciwwskazaniem do przepisywania klasycznej TA.

SSRI to grupa leków, które są heterogeniczne pod względem struktury chemicznej (związki mono-, di- i wielocykliczne), ale mają wspólny mechanizm działania. Działanie przeciwdepresyjne SSRI zostało wykazane w dużej liczbie kontrolowanych badań. SSRI znalazły szerokie zastosowanie nie tylko w leczeniu depresji, ale także w leczeniu zaburzeń ze spektrum depresji (zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, lękowe i fobiczne, fobia społeczna itp.). SSRI we współczesnej globalnej praktyce klinicznej są lekami pierwszego rzutu w leczeniu depresji. Ta grupa obejmuje 6 leków przeciwdepresyjnych: fluoksetynę, fluwoksaminę, sertralinę, paroksetynę, citalopram, escitalopram.

Fluoksetyna ma najsilniejsze działanie hamujące na receptory 5-HT2c ze wszystkich SSRI. Hamowanie tych receptorów wpływa na aktywność układów noradrenaliny i dopaminy. Efekt ten determinuje właściwości aktywujące leku, które są wyrażane w większym stopniu niż w przypadku innych SSRI. Z klinicznego punktu widzenia efekt ten można scharakteryzować jako niepewny. Z jednej strony, wpływ leku na receptory 5-HT2c może powodować bezsenność, zwiększony lęk i rozwój pobudzenia. Z drugiej strony, ten efekt farmakologiczny jest pożądany u pacjentów z hipersomnią, hamowaniem i depresjami apatoanergicznymi.

Sertralina, w przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych z tej grupy, ma zdolność blokowania wychwytu zwrotnego dopaminy, ale słabszą niż hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny. Wpływ na wychwyt zwrotny dopaminy występuje przy stosowaniu leku w dużych dawkach. Wynikiem powinowactwa do receptorów dopaminy jest jej zdolność do wywoływania objawów pozapiramidowych. Sertralina jest skuteczna w leczeniu depresji melancholijnej, przedłużającej się i depresji psychotycznej.

Fluwoksamina ma unikalny efekt kliniczny, który można wyjaśnić jej drugorzędnymi właściwościami farmakodynamicznymi, a mianowicie wpływem na receptory D1, które są związane ze stymulacją aktywności poznawczej. Tak więc fluwoksaminę można uznać za lek z wyboru w leczeniu depresji u pacjentów w podeszłym wieku, której towarzyszą poważne zaburzenia poznawcze. Ponadto obecność pozytywnego wpływu na procesy poznawcze i pamięć sprawia, że wskazane jest jej stosowanie u pacjentów wykonujących pracę umysłową.

Paroksetyna jest najsilniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i silniej niż inne SSRI hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny. Efekt ten nie jest tak wyraźny w przypadku paroksetyny, jak w przypadku TA (amitryptyliny). Lek ten, w porównaniu do innych SSRI, ma również największe powinowactwo do receptorów muskarynowych. Dlatego podczas stosowania paroksetyny częściej odnotowuje się zaparcia, zatrzymanie moczu i tendencję do przybierania na wadze. Ponadto ma silniejsze działanie uspokajające niż inne, co może być stosowane w leczeniu pacjentów z silnym lękiem.

Citalopram ma największe powinowactwo do receptorów histaminowych H1 w porównaniu z innymi SSRI. Powinowactwo leku do receptorów H1 jest na przykład ponad 100 razy większe niż powinowactwo fluwoksaminy. Jest to związane ze zdolnością citalopramu do zwiększania apetytu na węglowodany, a tym samym przyczyniania się do rozwoju otyłości.

Escitalopram jest aktywnym enancjomerem S citalopramu. Escitalopram ma nieco inny mechanizm działania niż inne leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym: oddziałuje nie tylko z pierwotnym miejscem wiązania białka transportera serotoniny, ale także z wtórnym (allosterycznym) miejscem, co prowadzi do szybszej, silniejszej i trwalszej blokady wychwytu zwrotnego serotoniny ze względu na modulujący wpływ wiązania allosterycznego. Jednocześnie escitalopram charakteryzuje się niższym powinowactwem do receptorów histaminowych H1 w porównaniu z citalopramem.

Działania niepożądane SSRI są związane z wpływem na transmisję serotoniny. Receptory serotoniny są szeroko obecne w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, a także w narządach i tkankach (mięśniach gładkich oskrzeli, przewodzie pokarmowym, ścianach naczyń itp.). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, rzadziej wymioty, biegunka (z powodu nadmiernej stymulacji receptorów 5-HT3 serotoniny podtypu 3). Zaburzenia te bardzo często (w 25-40% przypadków) występują we wczesnych stadiach terapii i mają charakter przejściowy. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo ich wystąpienia, zaleca się rozpoczęcie terapii od małych dawek dziennych leków, a następnie zwiększenie ich do 4-5 dnia leczenia.

Pobudzenie receptorów serotoninowych może być połączone z drżeniem, hiperrefleksją, zaburzeniami koordynacji ruchów, dyzartrią, bólem głowy. Około 30% pacjentów przyjmujących SSRI (zwłaszcza paroksetynę, sertralinę) doświadcza dysfunkcji seksualnych, wyrażających się osłabieniem erekcji, opóźnionym wytryskiem, częściową lub całkowitą anorgazmią, co często prowadzi do odmowy kontynuowania terapii. Te działania niepożądane są również zależne od dawki i w przypadku ich wystąpienia zaleca się zmniejszenie dawki leku.

Najgroźniejszym powikłaniem terapii tymi lekami przeciwdepresyjnymi jest „zespół serotoninowy”. Według SN Mosolova i in. (1995) początkowe objawy zespołu serotoninowego dotyczą głównie układu pokarmowego i nerwowego organizmu. Początkowo występują: burczenie, kolka brzuszna, wzdęcia, luźne stolce, nudności, rzadziej wymioty i inne objawy dyspeptyczne. Do objawów neurologicznych zalicza się objawy pozapiramidowe (drżenie, dyzartria, niepokój, hipertonia mięśniowa), hiperrefleksję i drżenie miokloniczne, które zwykle zaczynają się w stopach i rozprzestrzeniają się na całe ciało. Mogą wystąpić zaburzenia ruchu w postaci ataksji (wykrywane za pomocą testów). Chociaż leki przeciwdepresyjne serotoninergiczne praktycznie nie mają wpływu na układ sercowo-naczyniowy, a nawet są w stanie zwolnić czynność serca, wraz z rozwojem zespołu serotoninowego często obserwuje się tachykardię i wzrost ciśnienia krwi.

Wraz z pogorszeniem ogólnego stanu wielu pacjentów rozwija stan podobny do maniakalnego (nie mylić z możliwym odwróceniem afektu) z gonitwą myśli, przyspieszoną bełkotliwą mową, zaburzeniami snu, nadpobudliwością, a czasami z dezorientacją i objawami splątania. Końcowy etap zespołu serotoninowego bardzo przypomina obraz NMS: temperatura ciała gwałtownie wzrasta, występuje obfite pocenie, twarz przypomina maskę i pojawia się jej tłustość. Śmierć następuje w wyniku ostrych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Taki złośliwy przebieg jest niezwykle rzadki (opisano pojedyncze przypadki przy połączeniu SSRI z inhibitorami MAO), ale charakterystyczne zaburzenia żołądkowo-jelitowe i neurologiczne są dość powszechne przy skojarzonej terapii lekami serotoninergicznymi, a w połączeniu z inhibitorami MAO, według niektórych danych, u prawie połowy pacjentów.

Jeśli wystąpi zespół serotoninowy, należy natychmiast przerwać podawanie leku i przepisać pacjentowi leki przeciwserotoninowe: beta-blokery (propranolol), benzodiazepiny itp.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny są również nazywane lekami o podwójnym działaniu. Są to środki, których mechanizm działania, podobnie jak klasyczne TA, wiąże się ze zdolnością do hamowania wychwytu zwrotnego dwóch neuroprzekaźników, ale pod względem profilu tolerancji są bliższe SSRI. W toku badań klinicznych udowodniły, że są lekami przeciwdepresyjnymi o wyraźnej aktywności tymoanaleptycznej.

Wenlafaksyna nie wykazuje powinowactwa do receptorów M-cholinergicznych, a-adrenergicznych ani H1. Ma szeroki zakres terapeutyczny. Blokada wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny jest zależna od dawki. Przy stosowaniu dużych dawek leku istnieje ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Zespół odstawienia często występuje po odstawieniu wenlafaksyny.

Duloksetyna, podobnie jak wenlafaksyna, nie wykazuje znaczącego powinowactwa do receptorów M-cholinergicznych, a-adrenergicznych lub ^-. Pod względem wpływu na transmisję noradrenaliny znacznie przewyższa inne leki z tej grupy. Silny wpływ na metabolizm noradrenaliny determinuje mniej korzystny profil tolerancji wenlafaksyny w porównaniu z SSRI ze względu na ryzyko wystąpienia ataków tachykardii i wzrostu ciśnienia krwi.

Milnacipran ma silniejszy wpływ na transmisję noradrenaliny niż na serotoninę. W minimalnych dawkach (50 mg/dzień) milnacipran działa jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, ale wraz ze zwiększaniem dawek dodawany jest efekt serotoninergiczny. Podobnie jak inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, milnacipran nie ma powinowactwa do receptorów M-cholinergicznych, a-adrenergicznych lub H1 itp. Pod względem profilu działań niepożądanych milnacipran jest podobny do SSRI, ale częściej odnotowuje się zawroty głowy, zwiększone pocenie się i zatrzymanie moczu.

Blokery szlaku metabolicznego neuroamin (inhibitory monoaminooksydazy)

MAO jest specyficznym enzymem, który katalizuje oksydacyjną deaminację monoamin, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie i inaktywacji serotoniny, noradrenaliny i częściowo dopaminy. Mechanizm działania inhibitorów MAO polega na blokowaniu tego enzymu, co prowadzi do spowolnienia metabolicznej degradacji neuroprzekaźników monoaminowych ze wzrostem ich zawartości wewnątrzkomórkowej i uwalniania presynaptycznego. Efekt hamowania jest widoczny już przy jednorazowym zastosowaniu leku. Inhibitory MAO powodują również deaminację beta-fenyloetyloaminy, dopaminy i tyraminy, które dostają się do organizmu z pożywieniem. Zaburzenie deaminacji tyraminy przez nieselektywne nieodwracalne inhibitory MAO prowadzi do tzw. zespołu serowego (lub tyraminy), który objawia się rozwojem kryzysu nadciśnieniowego podczas spożywania produktów bogatych w tyraminę (ser, śmietana, wędliny, rośliny strączkowe, piwo, kawa, wina czerwone, drożdże, czekolada, wątróbka wołowa i drobiowa itp.). W przypadku stosowania nieselektywnych, nieodwracalnych inhibitorów MAO, produkty te muszą być wykluczone z diety.

Inhibitory MAO dzielą się na dwie grupy:

• nieselektywne, nieodwracalne inhibitory MAO (nialamid);
• selektywne odwracalne inhibitory MAO (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Doświadczenie kliniczne, które potwierdziło ciężkość i potencjalne niebezpieczeństwo działań niepożądanych nieodwracalnych inhibitorów MAO (hepatotoksyczność, potencjalizacja działania presyjnego tyraminy), związanych z długotrwałym, narastającym wraz z przyjmowaniem lub nieodwracalnym hamowaniem aktywności enzymatycznej, wymagało zaniechania powszechnego stosowania leków z tej serii. Obecnie są one uważane jedynie za leki drugiej linii.

Selektywne odwracalne inhibitory MAO wykazują wysoką aktywność przeciwdepresyjną, dobrą tolerancję i niższą toksyczność. Uważa się je za równie skuteczne jak TA i SSRI, ale nieco mniej skuteczne niż nieodwracalne inhibitory MAO. Wśród skutków ubocznych tych leków należy zwrócić uwagę na łagodną suchość w ustach, tachykardię, objawy dyspeptyczne; w rzadkich przypadkach mogą wystąpić zawroty głowy, ból głowy, lęk, niepokój i reakcje alergiczne skóry. Istnieje duże ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas łączenia inhibitorów MAO z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które zwiększają poziom serotoniny - SSRI, TA, specyficzne serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne. Aby zapobiec wystąpieniu poważnych działań niepożądanych, należy zachować odstęp czasu podczas przepisywania leków serotoninergicznych, który zależy od okresu półtrwania stosowanych leków, ale nie krótszy niż 2 tygodnie przed i po przepisaniu nieodwracalnych inhibitorów MAO. Podczas stosowania inhibitorów MAO po fluoksetynie odstęp bez leku wydłuża się do 4 tygodni. W przypadku przepisywania leków serotoninergicznych po odwracalnym inhibitorze MAO moklobemidzie, można skrócić ten czas do 3 dni. Ograniczenia dietetyczne dotyczące produktów zawierających tyraminę podczas stosowania odwracalnych inhibitorów MAO nie są tak rygorystyczne, ale zależą od dawki leku. Tak więc, w przypadku stosowania moklobemidu w dawkach powyżej 900 mg/dobę, ryzyko interakcji z tyraminą staje się klinicznie istotne.

Pirlindol (Pirazidol) to krajowy lek przeciwdepresyjny opracowany ponad 30 lat temu wspólnie przez farmakologów i psychiatrów Instytutu Badawczego Psychiatrii Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej. Przez prawie 20 lat lek był z powodzeniem stosowany w leczeniu depresji, aż do momentu zaprzestania jego produkcji z powodu sytuacji gospodarczej. Po dziesięcioletniej przerwie produkcja została wznowiona w 2002 roku.

Lek ten jest jednym z pierwszych przedstawicieli selektywnych odwracalnych inhibitorów MAO. Zgodnie ze swoją strukturą chemiczną należy do grupy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Pirlindol wykazuje oryginalny mechanizm działania, posiadając zdolność do jednoczesnego hamowania aktywności MAO i blokowania szlaków metabolicznego rozkładu monoamin, selektywnie deaminując serotoninę i adrenalinę. Działając w ten sposób na obecnie znane neurochemiczne mechanizmy depresji, lek realizuje swoje właściwości przeciwdepresyjne.

Pirlindol wchłania się szybko, wchłanianie jest spowalniane przez spożycie pokarmu. Biodostępność wynosi 20-30%. Ponad 95% leku wiąże się z białkami osocza. Głównym szlakiem metabolicznym jest nerka. Farmakokinetyka pirlindolu nie wykazuje liniowej zależności od dawki. Okres półtrwania wynosi od 1,7 do 3,0 godzin.

Wyniki badań naukowych w pierwszych dwóch dekadach po powstaniu pirlindolu wykazały znaczną unikalność leku. Badania te wykazały niewątpliwą skuteczność pirlindolu w odniesieniu do objawów depresyjnych, dość szybki początek działania terapeutycznego i wysokie bezpieczeństwo; stosowania. Pirlindol nie przewyższał leków przeciwdepresyjnych pierwszej generacji pod względem siły działania tymoanaleptycznego, a nawet był od nich gorszy, ale wykazywał pewne zalety ze względu na to, że nie powodował zaostrzenia objawów psychotycznych, pobudzenia i inwersji afektu. Aktywizujące działanie pirlindolu charakteryzowało się łagodnym wpływem na objawy zahamowania i adynamii, nie prowadziło do wzrostu lęku, pobudzenia i napięcia. Jednogłośnie uznano szeroki zakres efektów terapeutycznych leku na objawy depresji, w związku z czym pirlindol nazwano lekiem o uniwersalnym, zrównoważonym działaniu. Najciekawszą cechą działania przeciwdepresyjnego pirlindolu było połączenie działania aktywującego i jednocześnie przeciwlękowego przy braku hipersedacji, senności i zwiększonego hamowania, które są znane jako charakterystyczne dla diuretyków tiazydowych. Zauważalny brak ostrego rozdźwięku między działaniem aktywującym i przeciwlękowym pirlindolu determinował harmonijny efekt terapeutyczny na objawy depresji. Już na samym początku badania klinicznego leku zauważono jego zależny od dawki efekt. Stosowanie leku w małych i średnich dawkach (75-125 mg/dobę) ujawniło jego działanie aktywujące wyraźniej, wraz ze wzrostem dawki (do 200 mg/dobę i wyżej) bardziej widoczny był składnik przeciwlękowy działania.

Powrót pirlindolu do praktyki klinicznej potwierdził jego zapotrzebowanie i zdolność do konkurowania z nowymi lekami przeciwdepresyjnymi ze względu na praktycznie brak działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym, stosunkowo wysoką skuteczność i dostępność. Z punktu widzenia klinicysty stojącego przed wyborem leku przeciwdepresyjnego w konkretnej sytuacji klinicznej ważne jest, że pirlindol ma swoją niszę terapeutyczną, której granice znacznie się poszerzyły ze względu na fakt, że coraz powszechniejsze stają się łagodne i umiarkowane depresje o nietypowym obrazie i przewadze zaburzeń lękowo-hipochondrycznych w ich strukturze. W leczeniu tych powszechnych zaburzeń biorą udział zarówno psychiatrzy, jak i interniści. Przepisywanie pirlindolu jest w pełni uzasadnione i przynosi największy efekt w przypadku niejasnych, niedostatecznie jasno zdefiniowanych lub polimorficznych zespołów depresyjnych, a także w niestabilnych stanach z wahaniami głębokości i zmiennością składowych strukturalnych depresji.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach aktywność psychofarmakologiczną pirlindolu oceniano z punktu widzenia koncepcji skuteczności pozytywnej i negatywnej w rozumieniu AB Smulevicha (2003). Wykazano, że w leczeniu depresji niepsychotycznych pirlindol wykazuje niezawodną skuteczność w depresjach z przewagą skuteczności pozytywnej (objawy witalne, lękowe i senesto-hipochondryczne). Depresje z negatywną skutecznością (apatoadynamiczna, depersonalizacja) reagowały znacznie gorzej na leczenie pirlindolem.

Oprócz stosowania leku w psychiatrii ogólnej wykazano, że pirlindol może być z powodzeniem stosowany w celu łagodzenia zaburzeń afektywnych związanych z szeroką gamą patologii narządów wewnętrznych, na przykład w leczeniu depresji wegetatywnej i somatycznej. Udowodniono dobrą tolerancję leku w połączeniu z patologią psychiczną i somatyczną oraz możliwość łączenia z terapią podstawową. Lek nie wykazuje kardiotoksyczności, nie wpływa na ciśnienie krwi, częstość akcji serca, nie powoduje niedociśnienia ortostatycznego i wykazuje właściwości ochronne w stanach niedotlenienia tkanek z powodu zaburzeń krążenia. Należy zauważyć, że pirlindol nie wchodzi w klinicznie istotne interakcje z głównymi środkami kardiotropowymi stosowanymi w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.

Leczenie pirlindolem zwykle nie wiąże się z rozwojem klinicznie istotnych działań niepożądanych lub występują one bardzo rzadko w porównaniu do tych obserwowanych przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i nieodwracalnych inhibitorów MAO. Zwykle nie obserwuje się niedociśnienia ortostatycznego i arytmii serca. Nie odnotowuje się odchyleń seksualnych typowych dla niektórych leków przeciwdepresyjnych. Bardzo rzadko obserwuje się działanie antycholinergiczne, takie jak senność i uspokojenie. Jednocześnie podawanie pirlindolu zwykle nie prowadzi do nasilenia lub rozwoju bezsenności i pobudzenia, a rzadko powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Pirlindol jest niezgodny z innymi inhibitorami MAO, w tym lekami o podobnym działaniu (furazolidon, prokarbazyna, selegilina). W przypadku jednoczesnego stosowania pirlindolu z adrenimimetykami i produktami zawierającymi tyraminę możliwe jest nasilenie działania presyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania pirlindolu i hormonów tarczycy ze względu na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Pirlindol ma zdolność do wzmacniania działania leków przeciwbólowych. Stosowanie pirlindolu jednocześnie z diuretykami tiazydowymi i SSRI jest niepożądane, ponieważ mogą wystąpić objawy nadpobudliwości serotoninergicznej, ale ich stosowanie jest dopuszczalne bezpośrednio po odstawieniu pirlindolu. Ustalono, że piracetam wzmacnia działanie pirlindolu, a także innych leków przeciwdepresyjnych, co może mieć znaczenie w taktyce terapii przeciwdepresyjnej. W przypadku łączenia pirlindolu z diazepamem działanie uspokajające diazepamu słabnie bez zmniejszania jego działania przeciwlękowego, podczas gdy właściwości przeciwdrgawkowe diazepamu nawet się zwiększają. Ta interakcja pirlindolu z diazepamem może być wykorzystana do zmniejszenia skutków ubocznych terapii benzodiazepinami.

Pirlindol przepisywany jest doustnie w tabletkach 25 lub 50 mg. Początkowe dawki dobowe wynoszą 50-100 mg, dawkę stopniowo zwiększa się pod kontrolą efektu klinicznego i tolerancji do 150-300 mg/dobę. W leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji zwykle wystarczająca jest dawka dobowa 100-200 mg, w cięższych stanach depresyjnych dawkę leku można zwiększyć do 250-300 mg/dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 400 mg. Ocenę skuteczności leczenia można wydać po 3-4 tygodniach podawania. W przypadku uzyskania pozytywnego wyniku należy kontynuować terapię zapobiegawczą przez 4-6 miesięcy. Lek odstawia się po stopniowym zmniejszaniu dawki przez okres ponad miesiąca pod kontrolą stanu psychicznego w celu uniknięcia rozwoju zespołu odstawienia z objawami wegetatywnymi (nudności, anoreksja, ból głowy, zawroty głowy).

Badania toksykologiczne wykazały brak potencjalnie niebezpiecznych efektów toksycznych pirlindolu nawet przy długotrwałym stosowaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Nie wykryto klinicznie istotnych właściwości mutagennych, rakotwórczych ani klastogennych (indukcja aberracji chromosomowych).

Tak więc pozytywne doświadczenia w stosowaniu pirlindolu, potwierdzone współczesnymi badaniami, potwierdzają potrzebę jego wykorzystania w leczeniu szerokiego spektrum depresji w psychiatrii ogólnej i medycynie somatycznej.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny

Do tej grupy należy tianeptyna (coaxil), która ze względu na swoją strukturę chemiczną jest TA, ale ma specjalny mechanizm działania. Jak wiadomo, wszystkie klinicznie skuteczne leki przeciwdepresyjne powodują wzrost stężenia neuroprzekaźników, przede wszystkim serotoniny, w przestrzeni synaptycznej poprzez hamowanie ich wychwytu zwrotnego, czyli mają działanie serotonino-pozytywne. Tianeptyna stymuluje wychwyt serotoniny, a zatem ma działanie serotonino-negatywne. Ponadto stosunkowo niedawno pojawiło się nowe spojrzenie na mechanizm działania tianeptyny. Zasugerowano, że ma ona działanie neuroprotekcyjne, które wzmacnia działanie przeciwdepresyjne tego leku. Tak więc zmiany w neurogenezie i neuroplastyczności, na przykład w hipokampie, mogą odgrywać znaczącą rolę w skuteczności tego leku przeciwdepresyjnego. Zgodnie z danymi eksperymentalnymi tianeptyna wykazuje właściwości farmakologiczne charakterystyczne dla leków przeciwdepresyjnych. Badania kliniczne, w tym wyniki porównawczych badań wieloośrodkowych, wskazują na skuteczność tianeptyny w leczeniu depresji nerwicowych i hipopsychotycznych. Wiadomo również, że lek ma działanie przeciwlękowe. Zalety tianeptyny obejmują jej wysokie bezpieczeństwo. Nie powoduje ona ubocznych zaburzeń poznawczych, psychomotorycznych, sercowo-naczyniowych, zaburzeń snu, dysfunkcji seksualnych i nie wpływa na masę ciała.

Aktywatory wychwytu zwrotnego serotoniny

Mechanizm działania	Przygotowanie
Antagonista receptora α2-adrenergicznego	Mianseryna
Leki przeciwdepresyjne noradrenergiczne i swoiste serotoninergiczne	Mirtazapina
Antagoniści receptora 5-HT3 i agoniści receptora melatoniny-1	Agomelatyna

Mianseryna (czterocykliczny lek przeciwdepresyjny) ma unikalny mechanizm działania, który polega na zwiększeniu uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych receptorów a2-adrenergicznych. Receptory te, które są pobudzane przez wewnątrzsynaptyczną noradrenalinę, w stanie normalnym zmniejszają uwalnianie jonów wapnia, a tym samym zmniejszają zależne od wapnia uwalnianie noradrenaliny. Mianseryna, blokując presynaptyczne receptory a2-adrenergiczne, zwiększa wewnątrzneuronalne stężenie wapnia, co nasila uwalnianie noradrenaliny. Mianseryna ma działanie przeciwdepresyjne, któremu towarzyszą efekty przeciwlękowe i uspokajające. Charakterystyczne działania niepożądane mianseryny, takie jak niedociśnienie ortostatyczne i działanie uspokajające, są związane z działaniem leku na receptory a1-adrenergiczne i H1-histaminowe mózgu.

Mirtazapina (związek czteropierścieniowy) jest noradrenergicznym, swoistym serotoninergicznym lekiem przeciwdepresyjnym. Mechanizm działania leku jest dość złożony. Blokując receptory a2-adrenergiczne, zwiększa uwalnianie noradrenaliny, co prowadzi do zwiększonego noradrenergicznego przekaźnictwa nerwowego. Zwiększone przekaźnictwo serotoniny następuje poprzez dwa mechanizmy. Po pierwsze, jest to wpływ leku na receptory a1-adrenergiczne, które znajdują się na ciałach komórek neuronów serotoninergicznych. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do zwiększenia szybkości uwalniania serotoniny. Inny mechanizm działania mirtazapiny wiąże się z wpływem na receptory a2-adrenergiczne zlokalizowane na zakończeniach neuronów serotoninergicznych. Lek zapobiega hamującemu wpływowi noradrenaliny na serotoninergiczne przekaźnictwo wpływów. Odnotowano umiarkowane powinowactwo leku do receptorów histaminowych, w wyniku czego podczas jego przyjmowania może wystąpić senność i zwiększony apetyt.

Niedawno opracowana agomelatyna działa zarówno jako agonista receptora melatoniny-1, jak i antagonista receptora 5-HT2c. Wstępne badania sugerują, że lek ten ma działanie przeciwlękowe i jest zdolny do wymuszania resynchronizacji rytmu dobowego.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasyfikacja kliniczna leków przeciwdepresyjnych

Identyfikacja wskazań do zróżnicowanego przepisywania leków przeciwdepresyjnych na podstawie oceny struktury klinicznej jest zasługą licznych prac krajowych psychiatrów.

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych na podstawie danych klinicznych początkowo opierała się na dwóch ważnych składnikach afektu depresyjnego - lęku i hamowaniu. Tak więc amitryptylinę uważano za lek o działaniu głównie uspokajającym, a melipraminę klasyfikowano jako lek aktywujący pacjenta. Takie podejście nie jest pozbawione celowości i do tej pory było stosowane w grupowaniu leków przeciwdepresyjnych. Przykładem jest klasyfikacja zaproponowana przez SN Mosolova (1996), w której leki podzielono na trzy grupy: leki o działaniu uspokajającym, aktywującym i zrównoważonym. Celowość tego podejścia polega na określeniu klinicznych „celów” przepisywania konkretnego leku. Jednak według AS Avedisovej (2005) taki podział jest dość kontrowersyjny, ponieważ pozwala uznać ten sam efekt przeciwdepresyjny za terapeutyczny lub za efekt uboczny w zależności od sytuacji. Tak więc działanie uspokajające i sedatywne (zmniejszenie lęku, poprawa snu) można uznać za terapeutyczne u niektórych pacjentów i za efekt uboczny (senność, letarg, zmniejszona koncentracja) u innych, a działanie aktywujące można uznać za terapeutyczne (zwiększona aktywność, zmniejszenie objawów astenicznych) lub za efekt uboczny (drażliwość, napięcie wewnętrzne, lęk). Ponadto, ta systematyzacja nie rozróżnia między działaniem uspokajającym i przeciwlękowym leków przeciwdepresyjnych. Tymczasem wiele leków przeciwdepresyjnych nowej generacji - SSRI, selektywne stymulatory wychwytu zwrotnego serotoniny - jest praktycznie pozbawionych właściwości uspokajających, ale mają wyraźne działanie przeciwlękowe.

Niewątpliwie rozwój i systematyzacja leków przeciwdepresyjnych przy wykorzystaniu danych klinicznych jest ważnym kierunkiem w psychiatrii klinicznej. Zwraca jednak uwagę fakt, że skuteczność niemal wszystkich stosowanych leków przeciwdepresyjnych (pierwszej i kolejnych generacji) nie przekracza 70%, co zostało wielokrotnie potwierdzone do tej pory. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że depresja jest chorobą heterogeniczną patogenetycznie.

W ostatnich latach prowadzone są prace mające na celu identyfikację zróżnicowanych wskazań do przepisywania leków przeciwdepresyjnych, uwzględniających cechy patogenetyczne różnych składowych stanu depresyjnego. Dlatego wskazane jest rozpoczęcie terapii depresji niemelancholijnej za pomocą SSRI. Rejestrując depresję melancholijną, konieczne jest stosowanie leków o podwójnym mechanizmie działania lub TA.

W depresji psychotycznej konieczne jest rozszerzenie efektu receptorowego i przepisanie środków wpływających na transmisję dopaminy, tj. konieczne jest łączenie leków przeciwdepresyjnych z lekami przeciwpsychotycznymi lub stosowanie leków przeciwdepresyjnych wpływających na transmisję dopaminy. To podejście wymaga oczywiście specjalnych badań klinicznych w celu zweryfikowania jego skuteczności, ale wydaje się obiecujące w tworzeniu klasyfikacji klinicznej, a nawet patogenetycznej.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Odstawienie leków przeciwdepresyjnych

Nagłe przerwanie przyjmowania leku może skutkować objawami odstawienia, które zostały opisane dla wszystkich rodzajów leków przeciwdepresyjnych, ale są szczególnie charakterystyczne dla SSRI i MAOI. Objawy te - pobudzenie, zaburzenia snu, wzmożone pocenie się, dyskomfort żołądkowo-jelitowy i ból głowy - mogą utrzymywać się do 2 tygodni. Takie objawy zwiększają ryzyko wczesnego nawrotu i mogą negatywnie wpływać na sojusz terapeutyczny. Nagłe przerwanie leczenia TA może skutkować pojawieniem się zespołu cholinergicznego u podatnych pacjentów, zwłaszcza u osób starszych i pacjentów z objawami neurologicznymi.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]