Lista leków hepatotoksycznych

Konsekwencje indukcji i hamowania enzymów

W wyniku indukcji enzymatycznej u szczurów leczonych fenobarbitalem, podanie czterochlorku węgla spowodowało wyraźniejszą martwicę strefy 3.

Spożycie alkoholu znacznie zwiększa toksyczność paracetamolu: znaczne uszkodzenie wątroby jest możliwe już przy 4-8 g leku. Najwyraźniej jest to spowodowane indukcją P450-3a (P450-II-E1) przez alkohol, który odgrywa ważną rolę w powstawaniu toksycznych metabolitów. Ponadto bierze udział w utlenianiu nitrozoamin w pozycji alfa. Teoretycznie może to zwiększać ryzyko zachorowania na raka u alkoholików. Cymetydyna, która hamuje aktywność oksydaz P450 o mieszanej funkcji, zmniejsza hepatotoksyczne działanie paracetamolu. Podobne działanie ma omeprazol. Duże dawki ranitydyny również zmniejszają metabolizm paracetamolu, podczas gdy małe dawki zwiększają jego hepatotoksyczność.

Podanie leków indukujących enzymy mikrosomalne, np. fenytoiny, powoduje zwiększenie poziomu GGT w surowicy.

Grzyby z rodzaju Amanita

Spożycie różnych grzybów z rodzaju Amanita, w tym A. phalloides i A. vema, może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby. Chorobę można podzielić na 3 stadia.

• Etap I rozpoczyna się 8-12 godzin po zjedzeniu grzybów i charakteryzuje się nudnościami, kurczowym bólem brzucha i luźnymi stolcami w postaci bulionu ryżowego. Trwa 3-4 dni.
• Stopień II charakteryzuje się widoczną poprawą stanu chorych.
• Stopień III obejmuje dystrofię wątroby, nerek i ośrodkowego układu nerwowego z masywnym zniszczeniem komórek. W wątrobie, wyraźna martwica strefy 3 jest wykrywana przy braku znaczącej reakcji zapalnej. Stłuszczenie wątroby jest obserwowane w przypadkach śmiertelnych. Pomimo poważnego uszkodzenia wątroby, wyzdrowienie jest możliwe.

Toksyna grzybowa falloidyna hamuje polimeryzację aktyny i powoduje cholestazę. Amanityna hamuje syntezę białka poprzez hamowanie RNA.

Leczenie polega na podtrzymywaniu funkcji ważnych organów wszelkimi możliwymi sposobami, w tym hemodializą. Istnieją doniesienia o udanych przeszczepach wątroby.

Salicylany

Ostre uszkodzenie wątroby, a nawet przewlekłe aktywne zapalenie wątroby może rozwinąć się u pacjentów otrzymujących salicylany na ostrą gorączkę reumatyczną, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów, dorosłe reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy. Uszkodzenie wątroby występuje nawet przy niskim poziomie salicylanów w surowicy (poniżej 25 mg%).

Kokaina

W przypadku ostrego zatrucia kokainą i rabdomiolizy biochemiczne objawy uszkodzenia wątroby pojawiają się u 59% pacjentów.

Badanie histologiczne wątroby ujawnia martwicę stref 1, 2 lub połączenie jej z otyłością drobnokropelkową strefy 1.

Metabolitem hepatotoksycznym jest nitroksyd norkokainy, który powstaje w wyniku N-metylacji kokainy z udziałem cytochromu P450. Wysoce reaktywne metabolity uszkadzają wątrobę poprzez peroksydację lipidów, tworzenie wolnych rodników i kowalencyjne wiązanie z białkami wątroby. Hepatotoksyczność kokainy jest wzmacniana przez stosowanie induktorów enzymów, takich jak fenobarbital.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hipertermia

Udarowi cieplnemu towarzyszy uszkodzenie hepatocytów, które w 10% przypadków jest poważne i może doprowadzić do śmierci ofiary. Badanie histologiczne ujawnia wyraźne nacieki tłuszczowe drobnokropliste, zastój krwi, cholestazę (czasem przewodową), hemosyderozę i naciekanie zatok komórkami pierwotnymi. W przypadkach ze skutkiem śmiertelnym wyraźne jest rozszerzenie żyłek układu wrotnego. Badanie biochemiczne może wykazać wzrost bilirubiny, aktywności aminotransferaz i spadek poziomu protrombiny i albumin w surowicy. Uszkodzenie rozwija się w wyniku niedotlenienia i bezpośredniego wpływu podwyższonej temperatury. Niektóre zmiany mogą być związane z endotoksemią. Otyłość zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.

Udar cieplny podczas wysiłku fizycznego charakteryzuje się omdleniem, drgawkami, nadciśnieniem i hiperpireksją. Może być powikłany rabdomiolizą i uszkodzeniem neuronów móżdżku. Leczenie obejmuje hipotermię i nawodnienie. Może być konieczny przeszczep wątroby.

3,4-metylenodioksymetamfetamina (ecstasy) może powodować zespół hipertermii złośliwej z martwicą hepatocytów przypominającą wirusowe zapalenie wątroby. Może być wymagany przeszczep wątroby.

Hipotermia

Chociaż u zwierząt doświadczalnych podczas hipotermii obserwuje się znaczące zmiany w wątrobie, u ludzi są one nieistotne. Prawdopodobieństwo poważnego uszkodzenia wątroby w wyniku narażenia na niskie temperatury jest niewielkie.

Oparzenia

W ciągu 36-48 godzin po oparzeniu w wątrobie rozwijają się zmiany przypominające obraz zatrucia czterochlorkiem węgla. Towarzyszą im niewielkie zmiany wskaźników biochemicznych czynności wątroby.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Strefa martwicy hepatocytów 1

Zmiany morfologiczne przypominają obraz uszkodzeń strefy 3, ale ograniczają się głównie do strefy 1 (okołowrotnej).

Siarczan żelazawy

Przypadkowe połknięcie dużych dawek siarczanu żelaza powoduje martwicę zakrzepową hepatocytów strefy 1 z nukleopyknozą, kariorrheksją oraz brakiem lub łagodnym stanem zapalnym.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Czerwony fosfor jest stosunkowo nietoksyczny, ale żółty fosfor jest niezwykle trujący – nawet 60 mg może być śmiertelne. Żółty proszek fosforowy, używany do zabijania szczurów lub robienia petard, jest przyjmowany przypadkowo lub w celach samobójczych.

Zatrucie powoduje ostre podrażnienie żołądka. Fosfor można wykryć w wodzie do płukania. Powietrze wydychane przez pacjenta ma charakterystyczny zapach czosnku, a kał jest często fosforyzujący. Żółtaczka rozwija się 3-4 dnia. Zatrucie może przebiegać gwałtownie z rozwojem śpiączki i śmiercią w ciągu 24 godzin lub, częściej, w ciągu pierwszych 4 dni.

Biopsja wątroby ujawnia martwicę strefy 1 z dużymi i średnimi naciekami tłuszczowymi. Zapalenie jest minimalne.

Około połowa przypadków kończy się wyzdrowieniem z pełnym przywróceniem funkcji wątroby. Nie ma konkretnego leczenia.

Cytopatie mitochondrialne

Toksyczne działanie niektórych leków dotyczy głównie mitochondriów i polega w szczególności na hamowaniu aktywności enzymów łańcucha oddechowego. Klinicznie objawia się to wymiotami i letargiem pacjenta. Rozwija się kwasica mleczanowa, hipoglikemia i kwasica metaboliczna. Beta-oksydacja kwasów tłuszczowych w mitochondriach jest połączona z rozwojem nacieków tłuszczowych w postaci drobnych kropelek. Mikroskopia elektronowa ujawnia uszkodzenia mitochondriów. Toksyczne uszkodzenia dotyczą wielu układów narządów.

Walproinian sodu

U około 11% pacjentów przyjmujących walproinian sodu występuje bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz, który zmniejsza się po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Mogą jednak wystąpić poważniejsze reakcje wątrobowe, w tym zgon. Najczęściej chorują dzieci i młodzież - w wieku od 2,5 miesiąca do 34 lat, w 69% przypadków wiek pacjentów nie przekracza 10 lat. Częściej chorują mężczyźni. Pierwsze objawy pojawiają się w ciągu 1-2 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania leku i nie występują po 6-12 miesiącach leczenia. Do pierwszych objawów należą wymioty i zaburzenia świadomości, którym towarzyszy hipoglikemia i zaburzenia krzepnięcia krwi. Ponadto można zidentyfikować inne objawy charakterystyczne dla zespołu otyłości kropelkowej.

Biopsja ujawnia otyłość małych kropelek, głównie w strefie 1. W strefie 3 obserwowano martwicę hepatocytów o różnym stopniu nasilenia. Mikroskopia elektronowa ujawnia uszkodzenie mitochondriów.

Dysfunkcja mitochondriów, w szczególności beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, jest spowodowana przez sam walproinian sodu lub jego metabolity, zwłaszcza kwas 2-propylopentanowy. Polifarmacja, prawdopodobnie poprzez indukcję enzymów, zwiększa ryzyko śmiertelnego toksycznego uszkodzenia wątroby u małych dzieci. Obserwowany wzrost stężenia amoniaku we krwi wskazuje na zahamowanie enzymów cyklu mocznikowego w mitochondriach. Walproinian sodu hamuje syntezę mocznika nawet u zdrowych osób, powodując hiperamonemię. Ciężkie reakcje na lek mogą być spowodowane wrodzonymi niedoborami enzymów cyklu mocznikowego, co jednak nie zostało udowodnione. Istnieje jednak doniesienie o pacjencie z wrodzonym niedoborem karbamoilotransferazy, który zmarł po zażyciu walproinianu sodu.

Tetracykliny

Tetracykliny hamują produkcję białek transportujących, które odpowiadają za usuwanie fosfolipidów z hepatocytów, co prowadzi do rozwoju stłuszczenia wątroby.

Znane są przypadki kobiet w ciąży umierających z powodu niewydolności wątroby i nerek, która rozwinęła się po podaniu dużych dawek tetracykliny dożylnie w celu leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek. Ponadto ostre stłuszczenie wątroby w ciąży wiązano ze stosowaniem tetracykliny. Chociaż uszkodzenie wątroby prawdopodobnie występuje tylko przy podawaniu dużych dawek tetracyklin dożylnie, należy unikać tych leków u kobiet w ciąży.

Analogi nukleozydów o działaniu przeciwwirusowym

Badania kliniczne FIAU (fluorowanej pochodnej nukleozydu pirydyny pierwotnie proponowanej do leczenia AIDS) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B przyniosły rozczarowujące wyniki. Po 8-12 tygodniach u ochotników rozwinęła się niewydolność wątroby, kwasica mleczanowa, hipoglikemia, koagulopatia, neuropatia i niewydolność nerek. Spośród nich 3 pacjentów zmarło z powodu niewydolności wielu narządów, a 4 pacjentów wymagało przeszczepu wątroby, podczas którego 2 zmarło. Biopsja wątroby wykazała otyłość mikronaczyniową i uszkodzenie mitochondriów. Mechanizm uszkodzenia prawdopodobnie polega na włączeniu FIAU do genomu mitochondrialnego zamiast tymidyny.

U pacjentów z AIDS leczonych didanozyną zgłaszano piorunujące zapalenie wątroby z ciężką kwasicą mleczanową. Niektóre działania niepożądane zydowudyny i zalcytabiny są prawdopodobnie związane z supresją syntezy mitochondrialnego DNA. Lamiwudyna, analog nukleozydowy, który obecnie przechodzi badania kliniczne u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B, nie ma znaczących efektów toksycznych i nie hamuje replikacji mitochondrialnego DNA w nienaruszonych komórkach.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stłuszczenie wątroby

Reakcja, zwana niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, histologicznie przypomina ostre alkoholowe zapalenie wątroby; mikroskopia elektronowa czasami ujawnia cechy fosfolipidozy lizosomalnej. W przeciwieństwie do prawdziwego alkoholowego zapalenia wątroby, szkliste ciałka Mallory'ego znajdują się w strefie 3.

Maleinian perheksyliny

Maleinian perheksyliny, środek przeciwbólowy, który nie jest już stosowany, powoduje zmiany histologiczne w wątrobie przypominające ostre alkoholowe zapalenie wątroby. Zmiany te są spowodowane brakiem u pacjentów genu, który zapewnia utlenianie debryzochiny. Ten defekt powoduje niedobór reakcji monooksydazy w mikrosomach wątroby.

Amiodaron

Lek przeciwarytmiczny amiodaron może powodować toksyczne uszkodzenia płuc, rogówki, tarczycy, nerwów obwodowych i wątroby. Upośledzenie funkcji biochemicznej wątroby obserwuje się u 15-50% pacjentów.

Toksyczne uszkodzenie wątroby rozwija się zazwyczaj ponad rok po rozpoczęciu leczenia, ale można je również zaobserwować w ciągu pierwszego miesiąca. Spektrum objawów klinicznych jest szerokie: od izolowanego bezobjawowego wzrostu aktywności transaminaz do piorunującego zapalenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Działanie hepatotoksyczne zwykle objawia się wzrostem aktywności transaminaz, a rzadko żółtaczką. W przypadku przebiegu bezobjawowego uszkodzenie wątroby wykrywa się tylko podczas rutynowego biochemicznego badania krwi; wątroba nie zawsze się powiększa. Możliwy jest rozwój ciężkiej cholestazy. Amiodaron może prowadzić do rozwoju marskości wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Jego toksyczne działanie może objawiać się również u dzieci.

Amiodaron ma dużą objętość dystrybucji i długi T _1/2, więc jego podwyższony poziom we krwi po zaprzestaniu podawania może utrzymywać się przez wiele miesięcy. Amiodaron i jego główny metabolit N-dezetyloamiodaron można wykryć w tkance wątroby przez kilka miesięcy po zaprzestaniu podawania. Prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenie działań niepożądanych zależą od stężenia leku w surowicy. Dzienna dawka amiodaronu powinna być utrzymywana w granicach 200-600 mg.

Amiodaron jest jodowany, co powoduje zwiększoną gęstość tkanki na skanach CT. Nie odpowiada to jednak stopniowi uszkodzenia wątroby.

Zmiany histologiczne przypominają ostre alkoholowe zapalenie wątroby z włóknieniem, a czasami z wyraźną proliferacją małych przewodów żółciowych. Może rozwinąć się ciężka marskość wątroby. Mikroskopia elektronowa ujawnia blaszkowate ciałka lizosomów obciążone fosfolipidami i zawierające figury mielinowe. Są one zawsze wykrywane podczas leczenia amiodaronem i wskazują jedynie na kontakt z lekiem, a nie na zatrucie. Podobne inkluzje pojawiły się w hodowlach hepatocytów szczurów narażonych na amiodaron i deetyloamiodaron. Powiększone makrofagi ziarniste strefy 3 z ciałkami lizosomalnymi, które najwyraźniej zawierają jod, mogą służyć jako wczesny marker hepatotoksycznego działania amiodaronu. Możliwe, że sam lek lub jego główny metabolit hamuje fosfolipazy lizosomalne, które zapewniają katabolizm fosfolipidów.

Podobna fosfolipidoza może rozwinąć się w wyniku żywienia pozajelitowego i leczenia trimetoprimem/sulfametoksazolem (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Estrogeny syntetyczne

Leczenie raka prostaty dużymi dawkami syntetycznych estrogenów może wywołać obraz przypominający alkoholowe zapalenie wątroby.

Antagoniści wapnia

Leczenie nifedypiną i diltiazemem może prowadzić do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby, jednakże brak wystarczających danych na ten temat.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiachina

Amodiachina jest lekiem przeciwmalarycznym, który może powodować reakcję wątroby o różnym nasileniu 4-15 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stopień uszkodzenia wątroby zależy od dawki i czasu trwania leczenia. Amodiachina nie jest obecnie stosowana w zapobieganiu malarii. W hodowlach komórek ssaków lek hamuje syntezę białek.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cyjanamid

Cyjanamid jest inhibitorem dehydrogenazy aldehydowej stosowanym w celu wywołania niechęci do alkoholu. U pacjentów przyjmujących ten lek, przy braku objawów uszkodzenia wątroby, biopsja wykazała hepatocyty typu „szkło matowe” w strefie 3 przypominające komórki zawierające HBsAg. Jednak te hepatocyty nie barwiły się orceiną i były PAS-pozytywne. Nie zostały wykryte po odstawieniu leku.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Zwłóknienie

Włóknienie występuje w większości uszkodzeń wątroby wywołanych lekami, ale jest dominującą cechą tylko w kilku przypadkach. Tkanka włóknista odkłada się w przestrzeni Dissego i zakłóca sinusoidalny przepływ krwi, powodując niemarskość wątroby i dysfunkcję hepatocytów. Uszkodzenie jest spowodowane toksycznymi metabolitami leków i zwykle jest zlokalizowane w strefie 3; wyjątkiem jest metotreksat, który wpływa na strefę 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotreksat

Uszkodzenie wątroby podczas leczenia metotreksatem jest spowodowane tworzeniem toksycznego metabolitu w mikrosomach, co powoduje zwłóknienie i ostatecznie prowadzi do marskości wątroby. Może rozwinąć się pierwotny rak wątroby. Hepatotoksyczność zwykle występuje podczas długotrwałej terapii, takiej jak w przypadku łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów lub białaczki. W reumatoidalnym zapaleniu stawów ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby jest niższe niż w łuszczycy. Uszkodzenie wątroby rzadko jest klinicznie widoczne. Biopsja wątroby zwykle ujawnia odwracalne zmiany w czasie, chociaż poważne uszkodzenie wątroby odnotowano u 3 z 45 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Stopień zwłóknienia może wahać się od minimalnego, bez znaczenia klinicznego, do znacznego, w tym marskości wątroby, w którym to momencie lek musi zostać przerwany.

Stopień zwłóknienia zależy od dawki i czasu trwania leczenia. Dawkowanie 5 mg w odstępach co najmniej 12 godzin trzy razy w tygodniu (tj. 15 mg/tydzień) jest uważane za bezpieczne. Biopsję wątroby przed leczeniem należy wykonywać wyłącznie u pacjentów wysokiego ryzyka, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu lub mają historię choroby wątroby. Aktywność transaminaz jest słabym wskaźnikiem choroby wątroby, ale należy ją mierzyć co miesiąc; podwyższona aktywność transaminaz jest wskazaniem do biopsji wątroby. Biopsję wątroby wykonuje się również u wszystkich pacjentów, którzy przyjmują metotreksat od 2 lat lub otrzymali skumulowaną dawkę leku przekraczającą 1,5 g.

Badanie ultrasonograficzne (USG) może wykryć włóknienie i określić wskazania do przerwania stosowania metotreksatu. Istnieją doniesienia o przeszczepach wątroby u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby spowodowanym metotreksatem.

Inne leki cytostatyczne

Stopień hepatotoksyczności innych leków cytostatycznych jest różny. Wątroba jest zaskakująco odporna na uszkodzenia spowodowane tymi lekami, prawdopodobnie ze względu na jej niską aktywność proliferacyjną i wysoką zdolność detoksykacyjną.

Leki cytostatyczne w dużych dawkach powodują wzrost poziomu transaminaz. Metotreksat, azatiopryna i cyklofosfamid powodują martwicę hepatocytów strefy 3, włóknienie i marskość wątroby. Po leczeniu białaczki cytostatykami obserwowano rozwój umiarkowanego stwardnienia niektórych stref wrotnych, co doprowadziło do pojawienia się obrazu idiopatycznego nadciśnienia wrotnego.

Choroba zarostowa żył może być związana z leczeniem cyklofosfamidem, busulfanem lub napromieniowaniem rentgenowskim. Podczas przyjmowania cytarabiny obserwuje się rozwój cholestazy, której nasilenie zależy od dawki leku. Leczenie azatiopryną może być skomplikowane przez rozwój cholestazy wątrobowo-kanalikowej. Podczas leczenia hormonami płciowymi lub anabolicznymi steroidami obserwuje się rozszerzenie zatok, peliosis i rozwój guzów wątroby. W przypadku łączenia leków może być nasilone działanie toksyczne, na przykład działanie 6-merkaptopuryny jest nasilone przez doksorubicynę.

Długotrwałe stosowanie leków cytostatycznych (u pacjentów po przeszczepie nerki lub u dzieci z ostrą białaczką limfocytową) prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby, włóknienia i nadciśnienia wrotnego.

Arsen

Szczególnie toksyczne są trójwartościowe związki organiczne arsenu. Nadciśnienie wrotne przy braku marskości wątroby odnotowano w długotrwałym leczeniu łuszczycy 1% trójtlenkiem arsenu (roztworem Fowlera). Ostre zatrucie arsenem (prawdopodobnie mordercze) powoduje włóknienie okołozatokowe i chorobę zarostową żył.

W Indiach arsen w wodzie pitnej i ludowych środkach leczniczych może być przyczyną „idiopatycznego” nadciśnienia wrotnego. Włóknienie dróg wrotnych i stwardnienie gałęzi żyły wrotnej występują w wątrobie. Opisano rozwój mięsaka naczyń.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Chlorek winylu

Długotrwały kontakt przemysłowy z chlorkiem winylu powoduje rozwój reakcji hepatotoksycznej. Początkowo pojawia się stwardnienie żyłek wrotnych w strefie 1, objawiające się klinicznie splenomegalią i nadciśnieniem wrotnym. Następnie może rozwinąć się angiosarcoma wątroby i peliosis. Wczesne objawy histologiczne kontaktu z chlorkiem winylu obejmują ogniskową hiperplazję hepatocytów i ogniskową mieszaną hiperplazję hepatocytów i komórek zatokowych. Po tych zmianach następuje rozwój podtorebkowego włóknienia wrotnego i okołozatokowego.

Witamina A

Witamina A jest coraz częściej stosowana w dermatologii, w profilaktyce raka, hipogonadyzmie i przez osoby z zaburzeniami odżywiania. Objawy zatrucia pojawiają się przy przyjmowaniu dawki 25 000 IU/dzień przez 6 lat lub 50 000 IU/dzień przez 2 lata. Nadużywanie alkoholu zwiększa nasilenie zatrucia.

Objawy zatrucia obejmują nudności, wymioty, hepatomegalię, zmiany w testach biochemicznych i nadciśnienie wrotne. Wodobrzusze może rozwinąć się z powodu gromadzenia się wysięku lub przesięku. Histologicznie wykrywa się hiperplazję komórek magazynujących tłuszcz (komórki Ito) zawierających wakuole fluoryzujące w świetle UV. Może rozwinąć się zwłóknienie i marskość wątroby.

Zapasy witaminy A są powoli metabolizowane, dlatego można ją wykryć w wątrobie jeszcze przez wiele miesięcy po zakończeniu leczenia.

Retinoidy

Retinoidy to pochodne witaminy A, które są szeroko stosowane w dermatologii. Ciężkie uszkodzenie wątroby może być spowodowane przez etretynat, który ma strukturę podobną do retinolu. Jego metabolity acytretyna i izotretynoina również mają działanie hepatotoksyczne.

Uszkodzenie naczyń

Stosowanie środków antykoncepcyjnych lub terapia sterydami anabolicznymi może być powikłane ogniskowym rozszerzeniem zatok strefy 1. Występuje hepatomegalia i ból brzucha, a aktywność enzymów w surowicy wzrasta. Arteriografia wątroby ujawnia rozszerzone, przerzedzone gałęzie tętnicy wątrobowej i nierównomierny kontrast miąższu.

Zaprzestanie terapii hormonalnej powoduje odwrócenie tych zmian.

Podobny obraz obserwuje się w przypadku przyjmowania azatiopryny po przeszczepie nerki. Po 1-3 latach u pacjentów może rozwinąć się włóknienie wątroby i marskość wątroby.

Pelioza

To powikłanie powoduje powstawanie dużych jam wypełnionych krwią, często wyłożonych komórkami sinusoidalnymi. Są one nierównomiernie rozmieszczone i mają średnicę od 1 mm do kilku centymetrów. Powstawanie jam może być oparte na przejściu czerwonych krwinek przez barierę śródbłonkową zatok, ujawnioną przez mikroskopię elektronową, z późniejszym rozwojem włóknienia okołozatokowego.

Peliosis jest obserwowana w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych, leczenia tamoksifenem raka piersi oraz u mężczyzn przyjmujących androgeny i sterydy anabolicze. Peliosis została opisana po przeszczepie nerki. Może również rozwinąć się w przypadku leczenia danazolem.

Choroba zarostowa żył

Małe żyły wątrobowe strefy 3 są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia toksyczne, rozwijając obrzęk podśródbłonkowy, a później kolagenizację. Choroba została po raz pierwszy opisana na Jamajce jako toksyczne uszkodzenie najmniejszych żył wątrobowych przez alkaloidy pirolizydynowe zawarte w liściach groundsel, które były częścią niektórych odmian herbaty leczniczej. Następnie została zidentyfikowana w Indiach, Izraelu, Egipcie, a nawet w Arizonie. Jej rozwój jest związany ze spożyciem pszenicy skażonej heliotropem.

W fazie ostrej choroba objawia się powiększoną i bolesną wątrobą, wodobrzuszem i łagodną żółtaczką. Następnie możliwe jest całkowite wyzdrowienie, śmierć lub przejście do fazy podostrej z hepatomegalią i nawracającymi wodobrzuszami. W fazie przewlekłej rozwija się marskość wątroby, która nie ma żadnych charakterystycznych cech. Chorobę diagnozuje się za pomocą biopsji wątroby.

Azatiopryna powoduje zapalenie śródbłonka. Długotrwałe stosowanie azatiopryny po przeszczepie nerki lub wątroby wiąże się z rozszerzeniem zatok, peliosis, VOD i guzkowym regeneracyjnym przerostem wątroby.

Leczenie lekami cytostatycznymi, zwłaszcza cyklofosfamidem, azatiopryną, busulfanem, etopozydem, a także całkowite napromieniowanie w dawce powyżej 12 Gy towarzyszą rozwojowi VOD. VOD może również rozwinąć się przy terapii cytostatykami o dużej dawce po przeszczepie szpiku kostnego. Morfologicznie charakteryzuje się rozległym uszkodzeniem strefy 3, obejmującej hepatocyty, zatoki i zwłaszcza małe żyłki wątrobowe. Klinicznie VOD objawia się żółtaczką, powiększeniem i bólem wątroby oraz wzrostem masy ciała (wodobrzusze). U 25% pacjentów ma ciężki przebieg i prowadzi do zgonu w ciągu 100 dni.

Napromieniowanie wątroby. Wątroba jest dość wrażliwa na terapię rentgenowską. Zapalenie wątroby popromienne rozwija się, gdy całkowita dawka promieniowania na wątrobę osiąga lub przekracza 35 Gy (10 Gy na tydzień). Objawy VOD pojawiają się 1-3 miesiące po zakończeniu terapii. Mogą być przejściowe, ale w ciężkich przypadkach prowadzą do śmierci z powodu niewydolności wątroby. Badanie histologiczne ujawnia krwotoki w strefie 3, włóknienie i obliterację żyłek wątrobowych.

Niedrożność żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego) opisywano po stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych oraz w trakcie leczenia azatiopryną po przeszczepie nerki.