Przewlekłe zapalenie wątroby - klasyfikacja

W 1968 roku De Groot i in. opublikowali klasyfikację przewlekłego zapalenia wątroby w czasopiśmie Lancet, która została zatwierdzona przez Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Wątrobą. Klasyfikacja opiera się na identyfikacji wariantów morfologicznych przewlekłego zapalenia wątroby. Autorzy zaproponowali identyfikację następujących wariantów morfologicznych przewlekłego zapalenia wątroby.

1. Przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby charakteryzuje się wyraźnym naciekaniem pól wrotnych przez komórki limfoidalne (zapalenie wątroby wrotnej). Nacieki te nie wnikają do zrazika wątroby i nie powodują uszkodzenia integralności płytki granicznej (warstwy hepatocytów oddzielającej pole wrotne od zrazika wątroby). W hepatocytach można zaobserwować zmiany dystroficzne. Możliwa jest proliferacja komórek Kupffera i rozwój włóknienia wrotnego.
2. Przewlekłe agresywne zapalenie wątroby (później termin agresywne został zastąpiony przez aktywne zapalenie wątroby ze względów deontologicznych).

W tej odmianie przewlekłego zapalenia wątroby naciek zapalny obejmuje drogi wrotne, a następnie, niszcząc płytkę graniczną, wnika do zrazika wątroby, obserwuje się reakcję zapalną od umiarkowanej do ciężkiej. W zależności od tego rozróżniano następnie przewlekłe zapalenie wątroby o umiarkowanej i ciężkiej aktywności.

Przewlekłe zapalenie wątroby o umiarkowanej aktywności charakteryzuje się stopniową, drobnoogniskową martwicą hepatocytów w miąższu sąsiadującym z polami wrotnymi. Z reguły nacieki zapalne i stopniowa martwica nie penetrują dalej niż do środka zrazików.

W przewlekłym zapaleniu wątroby o wyraźnej aktywności rozwija się wielopłatowa, mostkowa martwica portocentralna (łącząca pola wrotne ze strefą centralną hepatocytu) i portoportalna (łącząca sąsiadujące pola wrotne). Stworzone są wszystkie przesłanki do zaburzenia architektoniki zrazików wątrobowych i późniejszego rozwoju marskości wątroby.

Później wielu autorów zidentyfikowało tzw. martwiczą postać przewlekłego zapalenia wątroby.

W 1971 roku Popper i Schaarner wykazali istnienie zrazikowej postaci przewlekłego zapalenia wątroby. Charakteryzuje się ona małymi martwicami w drugiej lub trzeciej strefie zrazików i wewnątrzzrazikowym naciekiem limfocytów, który jest znacznie bardziej widoczny niż naciekanie dróg wrotnych (wyraźna przewaga zmian wewnątrzzrazikowych nad wrotnymi i okołowrotnymi).

W 1974 r. w Acapulco (Meksyk) przyjęto międzynarodową klasyfikację przewlekłych chorób wątroby. Klasyfikacja ta zachowała tę samą zasadę morfologiczną podziału przewlekłego zapalenia wątroby na przewlekłe i aktywne. Twierdzono jednak, że etiologią przewlekłego zapalenia wątroby jest historia ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub A, inne czynniki etiologiczne uznano za nieudowodnione.

W 1994 r. Światowy Kongres Gastroenterologów w Los Angeles przyjął zalecenia Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Nowej Nomenklatury i Terminologii Przewlekłego Zapalenia Wątroby i Marskości Wątroby. Zaleca się uwzględnienie komponentu etiologicznego w diagnostyce przewlekłego zapalenia wątroby i marskości wątroby we wszystkich możliwych przypadkach.

Nomenklatura i definicja przewlekłego zapalenia wątroby
(Światowy Kongres Gastroenterologii, Los Angeles, 1994)

1. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B to zapalna choroba wątroby wywoływana przez wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), która trwa 6 miesięcy lub dłużej i może prowadzić do marskości wątroby lub być z nią związana.

Wyrażenie związane z marskością wątroby najprawdopodobniej oznacza następujące możliwości:

• przewlekłe zapalenie wątroby typu B łączy się z istniejącą marskością wątroby o innej etiologii;
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu B występuje równolegle z marskością wątroby o podobnym charakterze i determinuje stopień aktywności procesu.

2. Przewlekłe zapalenie wątroby typu D to zapalna choroba wątroby wywoływana przez wirus zapalenia wątroby typu D (HDV) w połączeniu z zakażeniem HBV, trwająca 6 miesięcy lub dłużej, która może prowadzić do marskości wątroby lub być z nią związana.
3. Przewlekłe zapalenie wątroby typu C to zapalna choroba wątroby wywołana wirusem zapalenia wątroby typu C. Choroba trwa 6 miesięcy lub dłużej i może prowadzić do marskości wątroby lub być z nią związana.
4. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, nieokreślone gdzie indziej, to zapalna choroba wątroby trwająca 6 miesięcy lub dłużej, wywoływana przez niezidentyfikowany lub nieznany wirus.
5. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby to nieustępujące, przeważnie okołowrotne zapalenie wątroby (zwykle z hipergammaglobulinemią i autoprzeciwciałami tkankowymi), które w większości przypadków reaguje na leczenie immunosupresyjne.
6. Przewlekłe zapalenie wątroby, które nie jest klasyfikowane jako wirusowe lub autoimmunologiczne, to zapalna choroba wątroby trwająca 6 miesięcy lub dłużej, która wykazuje cechy wirusowego i/lub autoimmunologicznego zapalenia wątroby, ale nie można jednoznacznie ustalić czynnika etiologicznego wirusowego lub autoimmunologicznego.
7. Przewlekłe polekowe zapalenie wątroby to zapalna choroba wątroby, która trwa 6 miesięcy lub dłużej i jest spowodowana działaniem niepożądanym leku. Działanie niepożądane leku może być spowodowane przez:

• bezpośrednie toksyczne działanie leku lub jego metabolitów;
• specyficzna reakcja na lek lub jego metabolit.

8. Choroba wątroby z niedoboru alfa2-antytrypsyny to przewlekła choroba wątroby związana z lub spowodowana przez autosomalne recesywne zaburzenie metabolizmu białek, charakteryzująca się zazwyczaj nieprawidłowo niskim poziomem alfa-antytrypsyny (inhibitora alfa-proteazy w surowicy). Choroba wątroby może prowadzić do przewlekłego zapalenia wątroby lub marskości wątroby lub być z nimi związana.
9. Pierwotna marskość żółciowa.
10. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
11. Choroba wątroby Wilsona-Kovalova.

Terminy, które są nieaktualne i których nie zaleca się stosować to:

• przewlekłe, przewlekłe zapalenie wątroby;
• przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
• przewlekłe nieropne, destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych;
• zapalenie okołoprzewodowe;
• marskość wrotna wątroby;
• marskość wątroby po martwicy;
• marskość wątroby po zapaleniu wątroby;
• marskość wątroby Laenneca;
• marskość wątroby typu nugritycznego.

Zalecenie, aby nie używać terminów przewlekłe przewlekłe zapalenie wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby i przewlekłe zrazikowe zapalenie wątroby, jest tłumaczone tym, że kategorie te w istocie stanowią system oceny stopnia aktywności procesu zapalnego w wątrobie. Warianty morfologiczne przewlekłego zapalenia wątroby korelują ze stopniem jego aktywności.

Desmet, Gerber, Hoofiiagle. Manus, Schneuer w 1995 r. zaproponowali klasyfikację przewlekłego zapalenia wątroby, która ich zdaniem pozwala na uwzględnienie wszystkich dostępnych informacji klinicznych, etiologicznych i histologicznych. Klasyfikacja jest podzielona na trzy główne sekcje: etiologia, stopień aktywności i stadium choroby.

Autorzy wyróżniają następujące postacie etiologiczne przewlekłego zapalenia wątroby: przewlekłe zapalenie wątroby typu B, przewlekłe zapalenie wątroby typu C, przewlekłe zapalenie wątroby typu D, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (typy 1, 2, 3), przewlekłe zapalenie wątroby wywołane lekami, przewlekłe zapalenie wątroby o nieznanej etiologii (kryptogenne zapalenie wątroby).

Stopień aktywności przewlekłego zapalenia wątroby determinowany jest przez ciężkość, ekspresję i głębokość procesów martwiczych i zapalnych.

Aby określić stopień aktywności przewlekłego zapalenia wątroby, autorzy proponują wykorzystanie wskaźnika histologicznego Knodella (wskaźnik HAI).

Etiologia przewlekłego zapalenia wątroby

• Przewlekłe zapalenie wątroby typu B
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu D
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu E
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu G
• Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
  • typ 1
  • typ 2
  • typ Z
• Zapalenie wątroby wywołane lekami
• Kryptogenne zapalenie wątroby

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Składniki wskaźnika aktywności histologicznej (Knodell, 1981)

Komponenty	Zakres oceny cyfrowej
1. Martwica okołowrotna z martwicą mostkową lub bez martwicy	0-10
2. Zwyrodnienie wewnątrzzrazikowe i martwica ogniskowa	0-4
3. Martwica wrotna	0-4
4. Włóknienie	0-4

Notatka:

1. Stopień aktywności odzwierciedlają trzy pierwsze składniki, czwarty – etap procesu.
2. Wskaźnik aktywności histologicznej uzyskuje się poprzez zsumowanie wartości trzech pierwszych składników.

W zależności od wskaźnika histologicznego wyróżnia się cztery stopnie aktywności: minimalny, łagodny, umiarkowany, ciężki, przy czym można dokonać korelacji z postaciami przewlekłego zapalenia wątroby wg starej terminologii.

Do oceny stopnia aktywności przewlekłego zapalenia wątroby wykorzystuje się również poziom ALT we krwi oraz dane kliniczne.

• Przebieg procesu łagodny - aktywność ALT poniżej 3 norm.
• Przebieg umiarkowany - aktywność ALT od 3 do 10 norm.
• Przebieg ciężki - powyżej 10 norm.

Ocenę przebiegu klinicznego przeprowadza się za pomocą trzech głównych metod:

• stosując kwestionariusz z listą objawów (zmęczenie, nudności, bóle brzucha, brak apetytu) pacjent wskazuje stopień wpływu tych objawów na niego: brak wpływu (0) lub wpływ niewielki (1), umiarkowany (2), dość znaczny (3), skrajnie znaczny (4);
• stosowanie 10-centymetrowej skali analogowej, stopniowanej od „brak” do „nie doświadczyłem poważniejszego stanu”, na której pacjent stawia znak w punkcie odpowiadającym nasileniu każdego objawu;
• stosowanie skali Karnofsky'ego, która polega na ocenie objawów choroby na podstawie tego, jak radzą sobie z wyzwaniami życia codziennego, czyli ocenie wpływu objawów choroby na jakość życia.

Stadia przewlekłego zapalenia wątroby

Stadia przewlekłego zapalenia wątroby rozróżnia się na podstawie stopnia ekspresji i rozpowszechnienia włóknienia i rozwoju marskości. W przewlekłym zapaleniu wątroby tkanka włóknista tworzy się wewnątrz i wokół dróg wrotnych, w połączeniu z procesem martwicy okołowrotnej. Stopniowa martwica może rozprzestrzeniać się na sąsiednie drogi wrotne (przegrody porto-portal) lub przenikać do zrazików wątroby i docierać do centralnych żył wątrobowych (przegrody porto-central).

Marskość wątroby charakteryzuje się występowaniem w miąższu wątroby guzków regeneracyjnych otoczonych przegrodami włóknistymi, co prowadzi do zaburzeń architektury wątroby, upośledzenia przepływu krwi i nadciśnienia wrotnego.

Biorąc zatem pod uwagę powyższe zalecenia Światowego Kongresu Gastroenterologów w Los Angeles (1994), propozycje Desmeta i wsp. (1995), współczesną klasyfikację przewlekłego zapalenia wątroby można przedstawić następująco:

Markery serologiczne i warianty przewlekłego zapalenia wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

• Faza replikacji (HBeAg-dodatnie przewlekłe zapalenie wątroby) - markery serologiczne: HBeAg, HBcAbIgM, antygeny pre-S, polimeraza DNA, DNA-HBV
• Faza integracji (HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie wątroby) - markery serologiczne: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• Przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg-ujemne z zachowaną replikacją wirusa (mutant HBVe) - markery serologiczne:
  polimeraza DNA, DNA-HBV, HBcAgM, antygeny pre-S, HBeAb

Przewlekłe zapalenie wątroby typu D

• Markery serologiczne fazy replikacji. HDV-RNA, przeciwciała do antygenu D IgM i IgG

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C

• Markery serologiczne fazy replikacji: HCV-RNA, HCVcoreAblgM i IgG

Przewlekłe zapalenie wątroby typu G

• Ciężarówka-PHK

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (typ 1)

• Przeciwciała przeciwko antygenom jądrowym lub mięśniom gładkim

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (typ 2)

• Przeciwciała przeciwko mikrosomowi wątrobowo-nerkowemu typu I skierowane przeciwko cytochromowi P-450 11 D6

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (typ 3)

• Przeciwciała przeciwko rozpuszczonemu antygenowi wątroby

Zapalenie wątroby wywołane lekami

• W niektórych przypadkach przeciwciała przeciwjądrowe i przeciwciała przeciwko mikrosomom wątroby i nerek

Stopień aktywności przewlekłego zapalenia wątroby

• Przewlekłe zapalenie wątroby o minimalnej aktywności
• Łagodne przewlekłe zapalenie wątroby
• Umiarkowane przewlekłe zapalenie wątroby
• Ciężkie przewlekłe zapalenie wątroby

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Stopień (stadium) włóknienia

• Brak włóknienia
• Słabo wyrażony
• Umiarkowane włóknienie
• Ciężkie włóknienie
• Marskość

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]