Metabolizm leków w wątrobie

Faza 1

Główny układ, który metabolizuje leki, znajduje się we frakcji mikrosomalnej hepatocytów (w gładkiej retikulum endoplazmatycznym). Obejmuje monooksygenazy o funkcji mieszanej, reduktazę C cytochromu i cytochrom P450. Kofaktorem jest zredukowany NADPH w cytozolu. Leki są poddawane hydroksylacji lub utlenianiu, które zapewniają wzrost ich polaryzacji. Alternatywną reakcją fazy 1 jest konwersja etanolu do aldehydu octowego przy użyciu dehydrogenaz alkoholowych, które są wykrywane głównie w cytozolu.

Enzym indukcja spowodowała barbiturany, alkohol, środki znieczulające, leki przeciwdrgawkowe i hipoglikemiczne (gryzeofulwina, ryfampicyna, glutetimid), fenylobutazon i meprobamat. Indukcja enzymów może być przyczyną wzrostu w wątrobie po rozpoczęciu terapii lekowej.

Faza 2

Biotransformacja, na którą wystawione są leki lub ich metabolity, polega na ich koniugacji z małymi cząsteczkami endogennymi. Enzymy, które go dostarczają, są niespecyficzne dla wątroby, ale znajdują się w niej w wysokich stężeniach.

Aktywny transport

System ten znajduje się na biegunie żółciowym hepatocytów. Transport odbywa się przy zużyciu energii i zależy od stopnia nasycenia transportowaną substancją.

Wydalanie z żółcią lub moczem. Produkty biotransformacji leków mogą być wydalane z żółcią lub moczem; Metoda izolacji zależy od wielu czynników, z których niektóre nie zostały jeszcze zbadane. Wysoce polarne substancje, jak również metabolity, które stały się bardziej polarne po koniugacji, są wydalane z żółcią w niezmienionej formie. Substancje o masie cząsteczkowej powyżej 200 kDa są również wydalane z żółcią. Im niższa masa cząsteczkowa substancji, tym bardziej jest wydalana z moczem.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Układ cytochromu P450

System hemoprotein P450, znajdujący się w endoplazmatycznej sieci hepatocytów, zapewnia metabolizm leków; w tym samym czasie powstają toksyczne metabolity. Zidentyfikowano co najmniej 50 izoenzymów systemu P450 i nie ma wątpliwości, że jest ich jeszcze więcej. Każdy z tych enzymów jest kodowany przez oddzielny gen. U ludzi metabolizm leków dostarczają cytochromy należące do trzech rodzin: P450-I, P450-II i P450-III. Każda cząsteczka cytochromu P450 ma unikalne miejsce dla substratu, zdolne do wiązania leków (ale nie wszystkich). Każdy cytochrom jest w stanie metabolizować kilka leków. W tym przypadku różnice genetyczne w aktywności katalitycznej enzymu mogą powodować rozwój idiosynkrazji leku. Np. Nieprawidłowa ekspresja izoenzymu P450-I-D6 wykazuje pogorszenie metabolizmu debryzokiny (lek antyarytmiczny). Ten sam układ enzymów jest metabolizowany przez większość beta-blokerów i leków przeciwpsychotycznych. Zakłócenie metabolizmu debryzochiny można określić, ujawniając miejsca zmutowanych genów cytochromu P450-II-D6 za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pozwala nam to mieć nadzieję, że w przyszłości możliwe będzie przewidywanie reakcji patologicznych na leki.

Izoenzym P450-II-E1 bierze udział w tworzeniu elektrofilowych produktów metabolizmu paracetamolu.

Isozyme P450-III-A bierze udział w metabolizmie cyklosporyny, a także innych leków, w szczególności erytromycyny, steroidów i ketokonazolu. Polimorfizm izoenzymu P450-II-C wpływa na metabolizm mefenitoiny, diazepamu i wielu innych leków.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indukcja enzymów i interakcje leków

Zwiększenie zawartości enzymów układu cytochromu P450 w wyniku indukcji prowadzi do zwiększenia produkcji toksycznych metabolitów. Stwierdzono, że w przeszczepionej wątrobie ekspresja enzymów układu P450 i jego indukcja przez fenobarbital są zatrzymywane w hepatocytach, niezależnie od ich pozycji w akinusie lub stanu sinusoid.

Gdy dwa aktywne leki rywalizują o jedno miejsce wiązania enzymu, metabolizm leku z mniejszym powinowactwem zwalnia, a jego czas trwania wzrasta.

Etanol indukuje syntezę P450-II-E1, a tym samym zwiększa toksyczność paracetamolu. Toksyczność paracetamolu wzrasta również w przypadku izoniazydu, który również indukuje syntezę P450-II-E1.

Ryfampicyna i steroidy indukują cyklosporynę metabolizującą P450-III-A. To tłumaczy spadek poziomu cyklosporyny we krwi, gdy jest przyjmowany w połączeniu z tymi lekami. Cyklosporyna, FK506, erytromycyna i ketokonazol współzawodniczą o miejsce wiązania izoenzymu P450-III-A, więc poziom cyklosporyny we krwi wzrasta wraz z podawaniem tych leków.

Omeprazol indukuje P450-IA. Ten izoenzym odgrywa ważną rolę w biotransformacji prokarcynogenów, czynników rakotwórczych i wielu substancji leczniczych. Być może przyjmowanie omeprazolu zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.

W przyszłości będzie można zidentyfikować profile P450 i zidentyfikować osoby o wysokim ryzyku wystąpienia niepożądanych reakcji na lek. Aby zmodyfikować profil P450, można zastosować selektywne inhibitory lub induktory.

Hepatotoksyczność immunologiczna

Metabolit może być haptenem dla białek komórek wątroby i powodować ich uszkodzenia immunologiczne. Enzymy systemu P450 mogą uczestniczyć w tym procesie. Na błonie hepatocytów znajduje się kilka izoenzymów P450, których indukcja może prowadzić do tworzenia swoistych przeciwciał i uszkodzenia immunologicznego hepatocytów.

W zapaleniu wątroby wywołanym przez halotan, przeciwciała w mikrosomach wątroby, uszkodzone przez ten lek, są wykrywane w surowicy pacjentów.

Idiosynkrazji do diuretyków i kwasu tienylowego towarzyszy pojawianie się autoprzeciwciał wchodzących w interakcje z mikrosomami wątroby i nerek (anty-LKM II). Antygen, do którego skierowane są te przeciwciała, należy do rodziny P450-II-C, która także bierze udział w metabolizmie tienylu.