Metabolizm leków w wątrobie

Faza 1

Główny układ metabolizujący leki znajduje się we frakcji mikrosomalnej hepatocytów (w gładkim retikulum endoplazmatycznym). Obejmuje on monooksygenazy o mieszanej funkcji, reduktazę cytochromu C i cytochrom P450. Kofaktorem jest zredukowany NADP w cytozolu. Leki ulegają hydroksylacji lub utlenianiu, co zwiększa ich polaryzację. Alternatywną reakcją fazy 1 jest konwersja etanolu do aldehydu octowego przez dehydrogenazy alkoholowe, występujące głównie w cytozolu.

Indukcja enzymów jest spowodowana przez barbiturany, alkohol, środki znieczulające, leki hipoglikemizujące i przeciwdrgawkowe (gryzeofulwina, ryfampicyna, glutetimid), fenylobutazon i meprobamat. Indukcja enzymów może być przyczyną powiększenia wątroby po rozpoczęciu terapii lekowej.

Faza 2

Biotransformacja, której podlegają leki lub ich metabolity, polega na ich sprzęganiu z małymi endogennymi cząsteczkami. Enzymy, które to zapewniają, nie są specyficzne dla wątroby, ale występują w niej w wysokich stężeniach.

Transport aktywny

Ten system znajduje się w biegunie żółciowym hepatocytu. Transport odbywa się przy zużyciu energii i zależy od stopnia nasycenia transportowaną substancją.

Wydalanie z żółcią lub moczem. Produkty biotransformacji leku mogą być wydalane z żółcią lub moczem; sposób wydalania jest determinowany przez wiele czynników, z których niektóre nie zostały jeszcze zbadane. Substancje silnie polarne, a także metabolity, które stały się bardziej polarne po koniugacji, są wydalane w niezmienionej postaci z żółcią. Substancje o masie cząsteczkowej powyżej 200 kDa są również wydalane z żółcią. Im niższa masa cząsteczkowa substancji, tym więcej jest jej wydalane z moczem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Układ cytochromu P450

Układ hemoproteinowy P450, zlokalizowany w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów, metabolizuje leki, wytwarzając toksyczne metabolity. Zidentyfikowano co najmniej 50 izoenzymów układu P450, a niewątpliwie jest ich więcej. Każdy z tych enzymów jest kodowany przez oddzielny gen. U ludzi metabolizm leków zapewniają cytochromy należące do trzech rodzin: P450-I, P450-II i P450-III. Każda cząsteczka cytochromu P450 ma unikalne miejsce substratu, które może wiązać leki (ale nie wszystkie). Każdy cytochrom jest zdolny do metabolizowania kilku leków. Różnice genetyczne w aktywności katalitycznej enzymu mogą powodować rozwój idiosynkrazji leku. Na przykład przy nieprawidłowej ekspresji izoenzymu P450-I I-D6 obserwuje się pogorszenie metabolizmu debryzochiny (leku przeciwarytmicznego). Ten sam układ enzymatyczny metabolizuje większość beta-blokerów i neuroleptyków. Zaburzenia metabolizmu debryzochiny można zidentyfikować, wykrywając obszary zmutowanych genów cytochromu P450-II-D6 za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), co budzi nadzieje, że w przyszłości będzie można przewidywać patologiczne reakcje na leki.

Izoenzym P450-II-E1 bierze udział w powstawaniu elektrofilowych produktów metabolizmu paracetamolu.

Izoenzym P450-III-A bierze udział w metabolizmie cyklosporyny, a także innych leków, zwłaszcza erytromycyny, steroidów i ketokonazolu. Polimorfizm izoenzymu P450-II-C wpływa na metabolizm mefenytoiny, diazepamu i wielu innych leków.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indukcja enzymów i interakcje leków

Wzrost zawartości enzymów cytochromu P450 w wyniku indukcji prowadzi do wzrostu produkcji toksycznych metabolitów. Stwierdzono, że w przeszczepionej wątrobie ekspresja enzymów P450 i jej indukcja przez fenobarbital są zachowane w hepatocytach niezależnie od ich położenia w zraziku lub stanu zatok.

Kiedy dwa aktywne leki konkurują o to samo miejsce wiązania na enzymie, metabolizm leku o niższym powinowactwie ulega spowolnieniu, a czas jego działania wydłuża się.

Etanol indukuje syntezę P450-II-E1 i tym samym zwiększa toksyczność paracetamolu. Toksyczność paracetamolu zwiększa się również podczas leczenia izoniazydem, który również indukuje syntezę P450-II-E1.

Ryfampicyna i sterydy indukują P450-III-A, który metabolizuje cyklosporynę. Wyjaśnia to spadek poziomu cyklosporyny we krwi, gdy jest przyjmowana w połączeniu z tymi lekami. Cyklosporyna, FK506, erytromycyna i ketokonazol konkurują o miejsce wiązania izoenzymu P450-III-A, więc gdy przepisuje się te leki, poziom cyklosporyny we krwi wzrasta.

Omeprazol indukuje P450-IA. Ten izoenzym odgrywa ważną rolę w biotransformacji prokarcynogenów, karcynogenów i wielu leków. Możliwe, że przyjmowanie omeprazolu zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.

W przyszłości możliwe będzie określenie profili P450 i identyfikacja osób z wysokim ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji na leki. Selektywne inhibitory lub induktory mogą być stosowane w celu zmiany profilu P450.

Hepatotoksyczność immunologiczna

Metabolit może być haptenem dla białek komórek wątroby i powodować ich uszkodzenia immunologiczne. W tym procesie mogą uczestniczyć enzymy układu P450. Na błonie hepatocytów znajduje się kilka izoenzymów P450, których indukcja może prowadzić do tworzenia specyficznych przeciwciał i uszkodzenia immunologicznego hepatocytów.

W zapaleniu wątroby wywołanym halotanem w surowicy pacjentów wykrywa się przeciwciała przeciwko białkom mikrosomalnym wątroby, które zostały uszkodzone przez ten lek.

Idiosynkrazja diuretyków i kwasu tienylowego wiąże się z pojawieniem się autoprzeciwciał, które wchodzą w interakcję z mikrosomami wątroby i nerek (anty-LKM II). Antygen, do którego skierowane są te przeciwciała, należy do rodziny P450-II-C, która również bierze udział w metabolizowaniu kwasu tienylowego.