^

Zdrowie

Metabolizm leków w wątrobie

Alexey Portnov , Redaktor medyczny
Ostatnia recenzja: 20.11.2021
Fact-checked
х

Cała zawartość iLive jest sprawdzana medycznie lub sprawdzana pod względem faktycznym, aby zapewnić jak największą dokładność faktyczną.

Mamy ścisłe wytyczne dotyczące pozyskiwania i tylko linki do renomowanych serwisów medialnych, akademickich instytucji badawczych i, o ile to możliwe, recenzowanych badań medycznych. Zauważ, że liczby w nawiasach ([1], [2] itd.) Są linkami do tych badań, które można kliknąć.

Jeśli uważasz, że któraś z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, wybierz ją i naciśnij Ctrl + Enter.

Faza 1

Główny układ, który metabolizuje leki, znajduje się we frakcji mikrosomalnej hepatocytów (w gładkiej retikulum endoplazmatycznym). Obejmuje monooksygenazy o funkcji mieszanej, reduktazę C cytochromu i cytochrom P450. Kofaktorem jest zredukowany NADPH w cytozolu. Leki są poddawane hydroksylacji lub utlenianiu, które zapewniają wzrost ich polaryzacji. Alternatywną reakcją fazy 1 jest konwersja etanolu do aldehydu octowego przy użyciu dehydrogenaz alkoholowych, które są wykrywane głównie w cytozolu.

Enzym indukcja spowodowała barbiturany, alkohol, środki znieczulające, leki przeciwdrgawkowe i hipoglikemiczne (gryzeofulwina, ryfampicyna, glutetimid), fenylobutazon i meprobamat. Indukcja enzymów może być przyczyną wzrostu w wątrobie po rozpoczęciu terapii lekowej.

Faza 2

Biotransformacja, na którą wystawione są leki lub ich metabolity, polega na ich koniugacji z małymi cząsteczkami endogennymi. Enzymy, które go dostarczają, są niespecyficzne dla wątroby, ale znajdują się w niej w wysokich stężeniach.

Aktywny transport

System ten znajduje się na biegunie żółciowym hepatocytów. Transport odbywa się przy zużyciu energii i zależy od stopnia nasycenia transportowaną substancją.

Wydalanie z żółcią lub moczem. Produkty biotransformacji leków mogą być wydalane z żółcią lub moczem; Metoda izolacji zależy od wielu czynników, z których niektóre nie zostały jeszcze zbadane. Wysoce polarne substancje, jak również metabolity, które stały się bardziej polarne po koniugacji, są wydalane z żółcią w niezmienionej formie. Substancje o masie cząsteczkowej powyżej 200 kDa są również wydalane z żółcią. Im niższa masa cząsteczkowa substancji, tym bardziej jest wydalana z moczem.

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Układ cytochromu P450

System hemoprotein P450, znajdujący się w endoplazmatycznej sieci hepatocytów, zapewnia metabolizm leków; w tym samym czasie powstają toksyczne metabolity. Zidentyfikowano co najmniej 50 izoenzymów systemu P450 i nie ma wątpliwości, że jest ich jeszcze więcej. Każdy z tych enzymów jest kodowany przez oddzielny gen. U ludzi metabolizm leków dostarczają cytochromy należące do trzech rodzin: P450-I, P450-II i P450-III. Każda cząsteczka cytochromu P450 ma unikalne miejsce dla substratu, zdolne do wiązania leków (ale nie wszystkich). Każdy cytochrom jest w stanie metabolizować kilka leków. W tym przypadku różnice genetyczne w aktywności katalitycznej enzymu mogą powodować rozwój idiosynkrazji leku. Np. Nieprawidłowa ekspresja izoenzymu P450-I-D6 wykazuje pogorszenie metabolizmu debryzokiny (lek antyarytmiczny). Ten sam układ enzymów jest metabolizowany przez większość beta-blokerów i leków przeciwpsychotycznych. Zakłócenie metabolizmu debryzochiny można określić, ujawniając miejsca zmutowanych genów cytochromu P450-II-D6 za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pozwala nam to mieć nadzieję, że w przyszłości możliwe będzie przewidywanie reakcji patologicznych na leki.

Izoenzym P450-II-E1 bierze udział w tworzeniu elektrofilowych produktów metabolizmu paracetamolu.

Isozyme P450-III-A bierze udział w metabolizmie cyklosporyny, a także innych leków, w szczególności erytromycyny, steroidów i ketokonazolu. Polimorfizm izoenzymu P450-II-C wpływa na metabolizm mefenitoiny, diazepamu i wielu innych leków.

trusted-source[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Indukcja enzymów i interakcje leków

Zwiększenie zawartości enzymów układu cytochromu P450 w wyniku indukcji prowadzi do zwiększenia produkcji toksycznych metabolitów. Stwierdzono, że w przeszczepionej wątrobie ekspresja enzymów układu P450 i jego indukcja przez fenobarbital są zatrzymywane w hepatocytach, niezależnie od ich pozycji w akinusie lub stanu sinusoid.

Gdy dwa aktywne leki rywalizują o jedno miejsce wiązania enzymu, metabolizm leku z mniejszym powinowactwem zwalnia, a jego czas trwania wzrasta.

Etanol indukuje syntezę P450-II-E1, a tym samym zwiększa toksyczność paracetamolu. Toksyczność paracetamolu wzrasta również w przypadku izoniazydu, który również indukuje syntezę P450-II-E1.

Ryfampicyna i steroidy indukują cyklosporynę metabolizującą P450-III-A. To tłumaczy spadek poziomu cyklosporyny we krwi, gdy jest przyjmowany w połączeniu z tymi lekami. Cyklosporyna, FK506, erytromycyna i ketokonazol współzawodniczą o miejsce wiązania izoenzymu P450-III-A, więc poziom cyklosporyny we krwi wzrasta wraz z podawaniem tych leków.

Omeprazol indukuje P450-IA. Ten izoenzym odgrywa ważną rolę w biotransformacji prokarcynogenów, czynników rakotwórczych i wielu substancji leczniczych. Być może przyjmowanie omeprazolu zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.

W przyszłości będzie można zidentyfikować profile P450 i zidentyfikować osoby o wysokim ryzyku wystąpienia niepożądanych reakcji na lek. Aby zmodyfikować profil P450, można zastosować selektywne inhibitory lub induktory.

Hepatotoksyczność immunologiczna

Metabolit może być haptenem dla białek komórek wątroby i powodować ich uszkodzenia immunologiczne. Enzymy systemu P450 mogą uczestniczyć w tym procesie. Na błonie hepatocytów znajduje się kilka izoenzymów P450, których indukcja może prowadzić do tworzenia swoistych przeciwciał i uszkodzenia immunologicznego hepatocytów.

W zapaleniu wątroby wywołanym przez halotan, przeciwciała w mikrosomach wątroby, uszkodzone przez ten lek, są wykrywane w surowicy pacjentów.

Idiosynkrazji do diuretyków i kwasu tienylowego towarzyszy pojawianie się autoprzeciwciał wchodzących w interakcje z mikrosomami wątroby i nerek (anty-LKM II). Antygen, do którego skierowane są te przeciwciała, należy do rodziny P450-II-C, która także bierze udział w metabolizmie tienylu.

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.