Markery nowotworowe raka jajnika: antygen nowotworowy 125, białko najądrza ludzkiego 4, testy genetyczne i zasady interpretacji

Markery nowotworowe raka jajnika to substancje lub sygnatury molekularne, które mogą być związane z guzem i pomagają lekarzom określić ryzyko złośliwości, monitorować postęp leczenia lub dobrać terapię. Należą do nich markery białkowe we krwi, takie jak antygen nowotworowy 125 i ludzkie białko najądrza 4, a także sygnatury tkankowe i genetyczne, takie jak zmiany w genach BRCA1 i BRCA2, niedobór rekombinacji homologicznej oraz ekspresja receptora kwasu foliowego alfa. [1]

Głównym błędem jest postrzeganie markera nowotworowego jako „testu nowotworowego” z odpowiedzią „tak” lub „nie”. Nawet najbardziej znany antygen nowotworowy 125 może być podwyższony nie tylko w raku jajnika, ale także w endometriozie, mięśniakach macicy, stanach zapalnych, ciąży, chorobach wątroby, menstruacji i innych schorzeniach; jednak u niektórych pacjentek z wczesnym stadium raka może on pozostać w normie. [2]

Markery nowotworowe są szczególnie przydatne nie w izolacji, ale w połączeniu z objawami, wiekiem, stanem menopauzalnym, badaniem ultrasonograficznym, tomografią komputerową, wynikami badań morfologicznych i molekularnymi badaniami guza. Dlatego współczesne wytyczne coraz częściej wykorzystują algorytmy kliniczne i laboratoryjne oraz specjalistyczne oceny ryzyka, a nie pojedynczy wskaźnik. [3]

Różne guzy jajnika mogą mieć różne markery. W przypadku raka nabłonkowego najczęściej stosuje się antygen nowotworowy 125 i ludzkie białko najądrza 4; w przypadku guzów zarodkowych istotne są alfa-fetoproteina, ludzka gonadotropina kosmówkowa i dehydrogenaza mleczanowa; w przypadku guzów ze sznurów płciowych i podścieliska można stosować inhibinę i hormon antymüllerowski. [4]

Praktyczna wartość testu zależy od sytuacji klinicznej. Ten sam test na obecność antygenu nowotworowego 125 może być bezużyteczny jako badanie przesiewowe w kierunku masy u kobiety bezobjawowej o średnim ryzyku, może być przydatny w ocenie podejrzanej masy jajnika i bardzo przydatny w monitorowaniu pacjentki, u której stężenie tego markera było podwyższone przed leczeniem. [5]

Grupa znaczników	Przykłady	Główny cel
Markery białek krwi	Antygen nowotworowy 125, ludzkie białko najądrza 4	Ocena ryzyka, dynamika leczenia, obserwacja
Indeksy ryzyka	Wskaźnik ryzyka nowotworu złośliwego jajników, algorytm ryzyka nowotworu złośliwego jajników	Pomoc w przeprowadzeniu zabiegu u pacjenta z przydatkami
Markery nowotworów komórek zarodkowych	Alfa-fetoproteina, ludzka gonadotropina kosmówkowa, dehydrogenaza mleczanowa	Diagnostyka i monitorowanie rzadkich nowotworów u młodych pacjentów
Markery nowotworów podścieliska	Inhibina, hormon anty-Müllerowski	Obserwacja komórek ziarnistych i guzów pokrewnych
Markery genetyczne	BRCA1, BRCA2 i inne geny predyspozycji	Ryzyko dziedziczne i możliwości leczenia
Markery do tkanin	Niedobór rekombinacji homologicznej, receptor kwasu foliowego alfa	Wybór terapii podtrzymującej i ukierunkowanej

Źródła tabeli: Narodowy Instytut Raka w USA, NICE, ASCO, ESGO-ESMO-ESP. [6] [7] [8] [9]

Antygen nowotworowy 125: główny, ale nie uniwersalny marker

Antygen nowotworowy 125 jest najlepiej poznanym markerem nowotworowym związanym z nabłonkowym rakiem jajnika. Jego stężenie jest często podwyższone w zaawansowanym surowiczym raku jajnika, raku jajowodu i pierwotnym raku otrzewnej, dlatego jest on wykorzystywany do oceny podejrzanych zmian, monitorowania odpowiedzi na leczenie oraz monitorowania po terapii, jeśli był on diagnostyczny przed leczeniem. [10]

Prawidłowy poziom CAA 125 nie wyklucza jednak raka jajnika. Jest to szczególnie ważne we wczesnych stadiach, w przypadku niektórych podtypów niesurowiczych, guzów śluzowych oraz w niektórych grupach pacjentów, gdzie marker może być mniej czuły. Dlatego sformułowania „prawidłowy poziom CAA 125” nie należy traktować jako ostatecznej odpowiedzi, jeśli objawy utrzymują się lub USG ujawni podejrzaną zmianę. [11]

Podwyższony poziom antygenu nowotworowego 125 niekoniecznie wskazuje na raka. Może on również występować w endometriozie, mięśniakach macicy, zapaleniu miednicy mniejszej, torbielach łagodnych, ciąży, menstruacji, marskości wątroby, niewydolności serca z wysiękiem oraz innych stanach, w których dochodzi do podrażnienia otrzewnej lub błon surowiczych. [12]

NICE stosuje antygen nowotworowy 125 jako wstępne badanie u kobiet z objawami mogącymi wskazywać na raka jajnika. Jeśli poziom wynosi 35 jednostek międzynarodowych na mililitr lub więcej, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej i miednicy; jeśli wynik badania ultrasonograficznego jest podejrzany, kobieta jest kierowana na pilne badania specjalistyczne. [13]

W rozpoznanym raku jajnika zmiany w antygenie nowotworowym 125 są czasami ważniejsze niż pojedyncza liczba. Spadek w trakcie leczenia może odzwierciedlać odpowiedź, a wzrost po remisji może wskazywać na możliwy nawrót choroby. Jednak wczesne rozpoczęcie chemioterapii wyłącznie na podstawie wzrostu markera bez objawów nie wykazało korzyści w zakresie całkowitego przeżycia w randomizowanym badaniu MRC OV05 i EORTC 55955. [14]

Sytuacja	Jak stosować antygen nowotworowy 125	Główne ograniczenie
Kobieta bezobjawowa o średnim ryzyku	Nie stosować do badań przesiewowych na masową skalę.	Nie ma dowodów na zmniejszenie śmiertelności.
Uporczywe objawy, podejrzenie raka jajnika	Stosować jako badanie podstawowe, a następnie w przypadku podwyższonego poziomu wykonać badanie USG	Prawidłowy wynik nie wyklucza raka.
Formacja jajników	Interpretować w powiązaniu z ultrasonografią i stanem menopauzy	Nie odróżnia raka od wielu łagodnych przyczyn
Przed leczeniem potwierdzonego nowotworu	Napraw linię bazową	Nie u wszystkich pacjentów występuje podwyższone
Podczas leczenia	Oceń dynamikę wraz z obrazem klinicznym i wizualizacją	Pojedynczy marker nie zastępuje oceny guza
Po leczeniu	Omów monitorowanie indywidualnie	Wczesne leczenie oparte wyłącznie na wzroście markerów nie poprawiło przeżywalności.

Źródła tabeli: NICE, NCI, Lancet, Mayo Clinic. [15] [16] [17] [18]

Dlaczego markery nowotworowe nie nadają się do badań przesiewowych masowych

Badania przesiewowe to badanie osób bezobjawowych w celu zmniejszenia śmiertelności z powodu tej choroby. W przypadku raka jajnika zadanie to okazało się niezwykle trudne: guz często postępuje szybko, wczesne objawy są niespecyficzne, a dostępne markery nie są wystarczająco dokładne, aby można je było powszechnie stosować u kobiet o średnim ryzyku. [19]

Amerykański Narodowy Instytut Raka (National Cancer Institute) zauważa, że badania przesiewowe w kierunku raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej nie wykazały zmniejszenia ryzyka zgonu z powodu tych chorób. Profesjonalna wersja PDQ analizuje konkretnie antygen nowotworowy 125, przezpochwowe badanie ultrasonograficzne i algorytmy monitorowania markerów, ale nie wykazała przekonującego zmniejszenia śmiertelności w przypadku rutynowych badań przesiewowych. [20]

Amerykańskie Służby Profilaktyki (US Preventive Services) nie zalecają badań przesiewowych w kierunku raka jajnika u kobiet bezobjawowych, u których nie występuje wysokie ryzyko dziedziczne. Zalecenie wyraźnie stwierdza, że dostępne są badanie antygenu nowotworowego 125 i ultrasonografia przezpochwowa, jednak ich stosowanie w badaniach przesiewowych nie zmniejsza śmiertelności, a może być szkodliwe z powodu fałszywie dodatnich wyników. [21]

Fałszywie dodatni wynik to nie lada zmartwienie. Podwyższony poziom markera może prowadzić do konieczności powtórzenia badań, niepokoju, wykonania USG, tomografii komputerowej, skierowania do chirurga, a nawet operacji, która okaże się beznowotworowa; sama operacja niesie ze sobą ryzyko powikłań. [22]

Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej, w ramach inicjatywy „Wybieranie Mądrze”, również odradza badania przesiewowe kobiet z grupy niskiego ryzyka z antygenem nowotworowym 125 lub ultrasonografią. Nie oznacza to, że objawy należy ignorować; wręcz przeciwnie, uporczywe wzdęcia, wczesne uczucie sytości, ból miednicy, częste oddawanie moczu lub wzdęcia brzucha są uznawane za objawy diagnostyczne, a nie przesiewowe. [23]

Scenariusz	Czy można stosować markery nowotworowe?	Dlaczego
Kobieta bez objawów i bez wysokiego ryzyka dziedzicznego	Nie dla badań przesiewowych na masową skalę	Nie ma dowodów na zmniejszenie śmiertelności.
Kobieta z uporczywymi objawami	Tak, w ramach diagnostyki	Nie jest to już badanie przesiewowe, lecz poszukiwanie przyczyny objawów.
Podejrzane tworzenie się przydatków	Tak, wraz z badaniem ultrasonograficznym i oceną kliniczną	Marker pomaga ocenić ryzyko
Wysokie ryzyko dziedziczne	Potrzebujesz indywidualnego planu od specjalisty	Badania przesiewowe nie zastępują środków zapobiegawczych.
Po leczeniu raka jajnika	Możliwe, że znacznik był początkowo podniesiony	Decyzja jest omawiana z pacjentem
Wzrost markera bez objawów	Nie zawsze jest powód, aby natychmiast rozpocząć chemioterapię	Wczesne leczenie samym markerem nie poprawiło przeżywalności

Źródła tabeli: NCI, USPSTF, Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej, Lancet. [24] [25] [26] [27]

Ludzkie białko najądrza 4 i algorytmy kombinowane

Ludzkie białko najądrza 4 to drugi ważny marker białkowy stosowany w ocenie nabłonkowego raka jajnika. Może być przydatne w połączeniu z antygenem nowotworowym 125, szczególnie w ocenie guzów przydatków, ale nie powinno być stosowane jako samodzielny test przesiewowy u kobiet bezobjawowych. [28]

Zaletą ludzkiego białka najądrza 4 jest to, że może być bardziej specyficzne w niektórych sytuacjach, w których podwyższony poziom antygenu nowotworowego 125 jest spowodowany łagodnymi przyczynami. Ma ono jednak również ograniczenia: na jego poziom mogą wpływać wiek, czynność nerek, palenie tytoniu i inne czynniki, a prawidłowy wynik nie wyklucza raka. [29]

Algorytm ryzyka złośliwości jajnika łączy antygen nowotworowy 125, ludzkie białko najądrza 4 oraz status menopauzalny. Jego celem nie jest diagnoza raka, lecz pomoc w stratyfikacji pacjentek z guzami przydatków do grup niższego i wyższego ryzyka w celu określenia właściwej drogi postępowania. [30]

Indeks ryzyka nowotworu opiera się na innej logice: łączy poziom antygenu nowotworowego 125, cechy ultrasonograficzne i stan menopauzy. NICE opisuje ten wzór jako iloczyn wyniku badania ultrasonograficznego, stanu menopauzy i poziomu antygenu nowotworowego 125, podkreślając, że sam marker nie powinien decydować o losie pacjentki. [31]

Europejskie wytyczne ESGO-ESMO-ESP jednoznacznie stwierdzają, że antygen nowotworowy 125, z ludzkim białkiem najądrza 4 lub bez niego, nie powinien być stosowany samodzielnie do różnicowania łagodnych, granicznych i złośliwych guzów jajnika. Jest to szczególnie ważna zasada w praktyce: wyniki badań laboratoryjnych należy interpretować w połączeniu z wysokiej jakości badaniem ultrasonograficznym i obrazem klinicznym. [32]

Narzędzie	Co obejmuje?	Gdzie się to przydaje?
Ludzkie białko najądrza 4	Odrębny marker białkowy krwi	Uzupełnienie oceny i nadzoru nad rakiem nabłonkowym
Algorytm ryzyka złośliwości jajników	Antygen nowotworowy 125, białko najądrza ludzkiego 4, stan menopauzalny	Ocena ryzyka powstania przydatków
Wskaźnik ryzyka złośliwości	Antygen nowotworowy 125, wynik badania USG, stan menopauzalny	Decyzja o skierowaniu do zespołu specjalistycznego
Badanie ultrasonograficzne	Morfologia formacji, wodobrzusze, obustronność, obszary lite	Centralna część oceny ryzyka
Tomografia komputerowa	Występowanie procesu	Stosowane w przypadku podejrzenia nowotworu lub planowania leczenia.
Badanie morfologiczne	Tkanka guza	Jedyny sposób na ostateczne potwierdzenie diagnozy

Źródła tabeli: NICE, Mayo Clinic Laboratories, ESGO-ESMO-ESP, przegląd algorytmów diagnostycznych. [33] [34] [35] [36]

Jakie markery są potrzebne dla różnych typów guzów jajnika?

Większość dyskusji na temat markerów nowotworowych raka jajnika koncentruje się na raku nabłonkowym, ponieważ jest to najczęstszy typ raka. Do najczęściej stosowanych markerów tego typu należą: antygen nowotworowy 125, ludzkie białko najądrza 4, wskaźnik ryzyka złośliwości, badania molekularne BRCA1 i BRCA2, badanie niedoboru rekombinacji homologicznej oraz, w niektórych przypadkach, badanie receptora kwasu foliowego alfa. [37]

W przypadku guzów śluzowych antygen nowotworowy 125 może być mniej informatywny, a lekarz może dodatkowo ocenić antygen karcinoembrionalny i antygen węglowodanowy 19-9, szczególnie w celu odróżnienia pierwotnego śluzowego guza jajnika od przerzutów do przewodu pokarmowego. Markery te nie potwierdzają rozpoznania, ale pomagają ukierunkować poszukiwania. [38]

W przypadku guzów zarodkowych jajnika ważne są inne badania: alfa-fetoproteina, gonadotropina kosmówkowa i dehydrogenaza mleczanowa. Guzy te występują częściej u dzieci, młodzieży i młodych kobiet, dlatego standardowy test „antygen nowotworowy 125 plus USG” jest w ich przypadku niewystarczający. [39]

Inhibinę i hormon antymüllerowski można stosować w przypadku guzów podścieliska i sznurów płciowych, takich jak guzy komórek ziarnistych. Guzy te mogą objawiać się objawami hormonalnymi, nieregularnymi miesiączkami lub krwawieniami pomenopauzalnymi, a markery te są przydatne nie tyle w rutynowej diagnostyce, co w monitorowaniu po leczeniu. [40]

W rzadkich przypadkach, takich jak rak płaskonabłonkowy jajnika, antygen raka płaskonabłonkowego może być podwyższony. Jeśli był on podwyższony przed leczeniem, można go wykorzystać w badaniach kontrolnych, ale rozpoznanie nadal musi zostać potwierdzone badaniem histopatologicznym guza i wykluczeniem przerzutów z innego narządu. [41]

Typ guza	Możliwe znaczniki	Rola praktyczna
Rak surowiczy wysokiego stopnia	Niedobór antygenu nowotworowego 125, BRCA1, BRCA2, rekombinacji homologicznej	Diagnoza, prognoza, leczenie wspomagające
Rak endometrioidalny	Antygen nowotworowy 125, badania molekularne zgodnie ze wskazaniami	Ocena ryzyka i podtypu
Rak jasnokomórkowy	Antygen nowotworowy 125 może być niestabilny	Ważniejsze są morfologia i stadium
Guz śluzowy	Antygen rakowo-płodowy, antygen węglowodanowy 19-9, antygen nowotworowy 125	Pomoc w różnicowaniu z przerzutami
Guz komórek zarodkowych	Alfa-fetoproteina, ludzka gonadotropina kosmówkowa, dehydrogenaza mleczanowa	Diagnostyka i monitorowanie leczenia
Guz komórek ziarnistych	Inhibina, hormon anty-Müllerowski	Monitorowanie i wykrywanie nawrotów
Wariant płaskonabłonkowy	Antygen raka płaskonabłonkowego	Dodatkowy znacznik, jeśli początkowo podwyższony

Źródła tabeli: ICD-11, ESGO-ESMO-ESP, NCI. [42] [43] [44]

Markery genetyczne i tkankowe: dlaczego nie są już tylko „badaniami krwi”

Współczesna onkologia coraz częściej wykorzystuje nie tylko markery krwi, ale także testy genetyczne i tkankowe. W raku nabłonkowym jajnika szczególnie istotne są dziedziczne zmiany w genach BRCA1 i BRCA2, zmiany somatyczne w tych samych genach w obrębie samego guza oraz objawy niedoboru rekombinacji homologicznej. [45]

ASCO zaleca, aby wszystkim kobietom z rakiem nabłonkowym jajnika zaproponowano badania genetyczne w kierunku genów BRCA1, BRCA2 i innych genów predyspozycji, niezależnie od wieku, podtypu, cech klinicznych czy historii rodzinnej. Jest to ważne nie tylko dla pacjentki, ale także dla krewnych, którzy mogą mieć zwiększone ryzyko dziedziczne. [46]

Nawet jeśli wynik testu genetycznego jest negatywny, guz może nadal zawierać somatyczną mutację BRCA1 lub BRCA2, która występuje wyłącznie w tkance guza. Dlatego też obecne wytyczne ekspertów podkreślają potrzebę łączenia badań genetycznych z badaniami guza, jeśli mają one wpływ na leczenie. [47]

Niedobór rekombinacji homologicznej pomaga przewidywać wrażliwość na leki na bazie platyny i korzyści z terapii podtrzymującej inhibitorami polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy. To jeden z przykładów, jak „marker nowotworowy” przestał być jedynie liczbą we krwi, a stał się molekularną cechą guza. [48]

Receptor kwasu foliowego alfa to kolejny marker tkankowy, który ma istotne znaczenie w nawrotowym raku jajnika opornym na platynę. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła mirwetuksymab sorawtanzynę dla pacjentów z rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej opornym na platynę z dodatnim receptorem kwasu foliowego alfa po jednej do trzech wcześniejszych liniach leczenia systemowego. [49]

Marker molekularny lub tkankowy	Co to pokazuje?	Jak to wpływa na leczenie?
Dziedziczne BRCA1 i BRCA2	Predyspozycje dziedziczne	Wpływa na leczenie i badanie krewnych
Somatyczne BRCA1 i BRCA2	Zmiany tylko w guzie	Wpływa na wybór terapii podtrzymującej
Niedobór rekombinacji homologicznej	Zaburzona naprawa uszkodzeń DNA	Pomaga ocenić korzyści płynące ze stosowania inhibitorów polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy
Receptor kwasu foliowego alfa	Obecność celu na komórkach nowotworowych	Może utorować drogę do mirvetuximabu soravtansine
Niestabilność mikrosatelitarna	Zaburzenie korekcji błędów DNA	Może być cenny w immunoterapii w rzadkich przypadkach
Podtyp morfologiczny	Surowiczy, endometrioidalny, jasnokomórkowy i inne warianty	Określa prognozę i strategię leczenia

Źródła tabeli: ASCO, ESGO-ESMO-ESP, FDA. [50] [51] [52]

Markery nowotworowe w monitorowaniu po leczeniu

Markery nowotworowe mogą pomóc w monitorowaniu po leczeniu raka jajnika, ale ich rola powinna zostać omówiona z wyprzedzeniem. Jeśli poziom antygenu nowotworowego 125 był podwyższony przed leczeniem i obniżony po terapii, jego późniejsza dynamika może być użytecznym wskaźnikiem możliwego nawrotu. [53]

Jednak regularne oznaczanie antygenu nowotworowego 125 nie zawsze poprawia wyniki leczenia. Klasyczne badanie MRC OV05 i EORTC 55955 wykazało, że wczesne leczenie nawrotu choroby oparte wyłącznie na podwyższonym poziomie antygenu nowotworowego 125 nie poprawia ogólnego przeżycia w porównaniu z rozpoczęciem leczenia w momencie wystąpienia objawów klinicznych nawrotu. [54]

Europejskie wytyczne kieszonkowe dotyczące raka jajnika formułują to ostrożnie: rutynowe monitorowanie antygenu nowotworowego 125 po zakończeniu chemioterapii pierwszego rzutu jest opcją, którą należy omówić z pacjentką. Oznacza to, że nie jest to automatyczny obowiązek ani bezcelowe badanie, lecz decyzja zależna od celów monitorowania i psychologicznej gotowości pacjentki. [55]

Wzrost markera bezobjawowego może powodować znaczny niepokój, nawet jeśli leczenie nie jest jeszcze modyfikowane. Dlatego przed rozpoczęciem monitorowania ważne jest wyjaśnienie, co oznacza ten wzrost, kiedy konieczne będzie wykonanie badań obrazowych, jakie objawy należy monitorować i kiedy leczenie zostanie faktycznie rozpoczęte. [56]

Inne markery obserwacyjne wybiera się na podstawie rodzaju guza. W przypadku guzów zarodkowych można monitorować alfa-fetoproteinę, gonadotropinę kosmówkową i dehydrogenazę mleczanową; w przypadku guzów ziarnistych – inhibinę i hormon antymüllerowski; a w przypadku transformacji komórek płaskonabłonkowych potworniaka – antygen raka płaskonabłonkowego, jeśli jego stężenie było początkowo podwyższone. [57]

Sytuacja obserwacyjna	Co można śledzić?	Ważne ostrzeżenie
Rak nabłonkowy z początkowo podwyższonym antygenem nowotworowym 125	Antygen nowotworowy 125 w dynamice	Wzrost nie zawsze oznacza natychmiastową chemioterapię
Rak nabłonkowy z prawidłowym markerem wyjściowym	Objawy, badanie, wizualizacja według wskazań	Znacznik może być nieinformacyjny
Guz komórek zarodkowych	Alfa-fetoproteina, ludzka gonadotropina kosmówkowa, dehydrogenaza mleczanowa	Zestaw zależy od podtypu
Guz komórek ziarnistych	Inhibina, hormon anty-Müllerowski	Nawroty mogą wystąpić późno
Wariant płaskonabłonkowy	Antygen raka płaskonabłonkowego	Przydatne tylko przy początkowym wzmocnieniu
Podejrzenie nawrotu	Markery plus wizualizacja i dane kliniczne	Pojedyncza analiza nie powinna być jedyną podstawą

Źródła tabeli: Lancet, ESGO-ESMO-ESP, Mayo Clinic. [58] [59] [60]

Kod według ICD 10 i ICD 11

Jeśli mówimy konkretnie o potwierdzonym raku jajnika, Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, 10. rewizja, używa kategorii C56 „nowotwór złośliwy jajnika”. W modyfikacjach klinicznych kod może być określony według strony: jajnik prawy, jajnik lewy, zmiana obustronna lub jajnik nieokreślony. [61]

Jeśli nowotwór nie został jeszcze potwierdzony, a wykryto jedynie podwyższony poziom markera, kodowanie powinno odzwierciedlać objaw lub nieprawidłowość laboratoryjną, a nie nowotwór złośliwy. W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, 10. rewizja, modyfikacja kliniczna USA, podwyższony poziom antygenu nowotworowego 125 jest kodowany jako R97.1, a inne nieprawidłowe markery nowotworowe – jako R97. [62]

W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, 11. rewizja, nowotwory złośliwe jajnika klasyfikowane są w kategorii 2C73. Kategoria ta obejmuje raka jajnika, rozrodczaka, złośliwego guza komórek ziarnistych, potworniaka złośliwego oraz inne określone lub nieokreślone nowotwory złośliwe jajnika. [63]

Kod markera nowotworowego nie zastępuje diagnozy. Podwyższony poziom antygenu nowotworowego 125 może być wynikiem badania laboratoryjnego w przypadku obecności łagodnej choroby, stanu zapalnego lub innego nowotworu, dlatego kod złośliwości jest przypisywany dopiero po potwierdzeniu diagnozy zgodnie z zasadami danego systemu opieki zdrowotnej. [64]

W praktyce onkologicznej pojedynczy kod C56 lub 2C73 nie jest wystarczający. Dokumentacja musi zawierać podtyp morfologiczny, stopień zaawansowania, stronę zmiany, wyniki leczenia chirurgicznego, obecność guza resztkowego, status BRCA1 i BRCA2, niedobór rekombinacji homologicznej oraz inne markery wpływające na leczenie. [65]

Sytuacja	Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, 10. rewizja	Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, 11. rewizja	Komentarz
Potwierdzony rak jajnika	C56	2C73	Potrzebne są dane dotyczące stadium i morfologii
Podwyższony poziom antygenu nowotworowego 125 bez potwierdzonego raka	R97.1 w modyfikacji klinicznej w USA	Zakodowano jako nieprawidłowość laboratoryjną zgodnie z zasadami systemu	Nie jest to równoznaczne z diagnozą raka
Inne nieprawidłowe markery nowotworowe	R97.8 w modyfikacji klinicznej w USA	Zgodnie z zasadami wersji lokalnej	Trzeba znaleźć przyczynę
Rak jajowodu	Osobna sekcja	Osobna sekcja	Często leczony w połączeniu z rakiem jajowodowo-jajnikowym
Pierwotny rak otrzewnej	Osobna sekcja	Osobna sekcja	Biologicznie bliski surowiczemu rakowi jajnika
Guz zarodkowy jajnika	C56 z wyjaśnieniem morfologicznym	2C73 z wyjaśnieniem podtypu	Potrzebne są specjalne znaczniki

Źródła tabeli: WHO ICD-10, ICD-10-CM, ICD-11, SEER Training. [66] [67] [68] [69]

Jak prawidłowo odczytywać wyniki markerów nowotworowych

Pierwsza zasada: patrz nie tylko na liczbę, ale także na powód wykonania testu. Ten sam poziom antygenu nowotworowego 125 ma inne znaczenie u młodej kobiety z endometriozą, u pacjentki po menopauzie z litym guzem jajnika, u pacjentki leczonej z powodu raka surowiczego oraz u kobiety bezobjawowej, która zdecydowała się na badanie markera „profilaktycznie”. [70]

Druga zasada: należy wziąć pod uwagę stan menopauzy. U kobiet przed menopauzą łagodne przyczyny podwyższonego poziomu antygenu nowotworowego 125 są częstsze, dlatego swoistość markera jest niższa; po menopauzie podwyższony poziom markera w podejrzanej zmianie zwiększa czujność onkologiczną. [71]

Trzecia zasada: oceniaj marker w powiązaniu z obrazem ultrasonograficznym. Ryzyko określa się nie tylko na podstawie wyników badania, ale także na podstawie cech guza: obszarów litych, narośli brodawkowatych, obustronności, wodobrzusza, oznak przerzutów, przepływu krwi i wielkości. Dlatego indeks ryzyka złośliwości łączy marker, status menopauzalny i wynik badania ultrasonograficznego. [72]

Czwarta zasada: nie porównuj wyników z różnych laboratoriów, chyba że jest to konieczne. Metody, jednostki miary, przedziały odniesienia i platformy analityczne mogą się różnić, dlatego w przypadku analizy dynamicznej lepiej jest korzystać z tego samego laboratorium lub przynajmniej omówić ewentualne różnice z lekarzem. [73]

Piąta zasada: nie rozpoczynaj samoleczenia na podstawie wyniku markera nowotworowego. Podwyższony poziom markera wymaga interpretacji medycznej, natomiast prawidłowy poziom markera przy utrzymujących się objawach nie wyklucza wykonania badania. Najniebezpieczniejsze jest spanikowanie z powodu fałszywie dodatniego wyniku lub pogodzenie się z prawidłowym wynikiem w obliczu nasilających się objawów. [74]

Błąd interpretacji	Dlaczego jest to niebezpieczne?	Właściwe podejście
„Znacznik jest podwyższony, co oznacza, że to rak”.	Istnieje wiele łagodnych przyczyn zwiększonego	Sprawdź objawy, USG i kontekst kliniczny
„Znacznik jest w normie, co oznacza, że nie ma raka”.	Niektóre guzy nie powodują wzrostu markera	Weź pod uwagę objawy i badania obrazowe
„Każdy powinien się przebadać w ramach profilaktyki”.	Badania przesiewowe nie zmniejszają śmiertelności u osób o średnim ryzyku	Zbadaj objawy i grupy ryzyka zgodnie z zasadami
„Wzrost po leczeniu zawsze wymaga natychmiastowej chemioterapii”.	Wczesne leczenie samym markerem nie poprawiło przeżywalności	Omów objawy, badania obrazowe i cele leczenia
„Im więcej znaczników, tym większa dokładność”	Więcej testów może przynieść więcej fałszywych alarmów.	Przypisz markery zgodnie z typem guza
„Jedna analiza rozwiązuje wszystko”	Rak jajnika wymaga kompleksowej diagnostyki	Połącz analizę, wizualizację i morfologię

Źródła tabeli: NICE, NCI, Lancet, Mayo Clinic. [75] [76] [77] [78]

Często zadawane pytania

Czy marker nowotworowy może precyzyjnie wykryć raka jajnika? Nie. Marker nowotworowy może wzbudzić lub zmniejszyć podejrzenie, pomóc w wyborze dalszych badań i monitorować postęp choroby, ale ostateczna diagnoza wymaga obrazowania i potwierdzenia morfologicznego tkanki guza. [79]

Jaki jest najważniejszy marker nowotworowy raka jajnika? Najbardziej znanym i najczęściej stosowanym markerem jest antygen nowotworowy 125. Jest on szczególnie ważny w przypadku raka surowiczego nabłonkowego, ale nie jest uniwersalnym testem dla wszystkich typów guzów jajnika. [80]

Czy prawidłowy antygen nowotworowy 125 wyklucza raka jajnika? Nie. U niektórych pacjentów, zwłaszcza we wczesnych stadiach lub z pewnymi podtypami nowotworu, antygen nowotworowy 125 może pozostać prawidłowy. Jeśli objawy utrzymują się lub w badaniu USG zostanie wykryta podejrzana zmiana, badania są kontynuowane. [81]

Dlaczego poziom antygenu nowotworowego 125 może być podwyższony bez raka? Może on występować w endometriozie, mięśniakach macicy, stanach zapalnych, ciąży, menstruacji, chorobach wątroby i innych stanach, które podrażniają otrzewną lub błony surowicze. Dlatego też testu nie można interpretować bez kontekstu klinicznego. [82]

Co należy zrobić, jeśli poziom antygenu nowotworowego 125 przekracza 35 jednostek międzynarodowych na mililitr? Według NICE, u kobiety z objawami taki poziom uzasadnia wykonanie USG jamy brzusznej i miednicy; jeśli wynik USG jest podejrzany, konieczne jest pilne skierowanie do specjalisty. Samo podniesienie poziomu nie musi oznaczać rozpoznania raka. [83]

Czy badanie antygenu nowotworowego 125 powinno być wykonywane corocznie w celach profilaktycznych? Nie zaleca się tego kobietom o średnim ryzyku i bez objawów, ponieważ nie udowodniono, że takie badanie przesiewowe zmniejsza śmiertelność z powodu raka jajnika, a może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników i niepotrzebnych interwencji. [84]

Czym różni się ludzkie białko najądrza 4 od antygenu nowotworowego 125? Jest to inny marker białkowy, który może uzupełniać antygen nowotworowy 125 w ocenie i monitorowaniu raka jajnika nabłonkowego, ale nie jest to również samodzielny test przesiewowy.[85]

Czym jest wskaźnik ryzyka złośliwości? To obliczenie łączące poziom antygenu nowotworowego 125, wynik badania ultrasonograficznego i status menopauzalny. Pomaga ono określić pilność specjalistycznej oceny onkologicznej ginekologii. [86]

Czym jest algorytm ryzyka złośliwości jajnika? Jest to algorytm, który wykorzystuje antygen nowotworowy 125, ludzkie białko najądrza 4 oraz status menopauzalny do oceny prawdopodobieństwa złośliwości guza przydatków. Nie zastępuje on rozpoznania patologicznego. [87]

Jakie markery są potrzebne u młodych pacjentek z podejrzeniem guza jajnika? U młodych pacjentek ważne jest, aby wyjść poza antygen nowotworowy 125: w przypadku podejrzenia guza komórek rozrodczych konieczne może być oznaczenie alfa-fetoproteiny, gonadotropiny kosmówkowej i dehydrogenazy mleczanowej. [88]

Dlaczego testy BRCA1 i BRCA2 są potrzebne, skoro nie są zwykłymi markerami nowotworowymi krwi? Są to markery genetyczne, które pomagają zidentyfikować ryzyko dziedziczne, dobrać terapię wspomagającą i zapewnić poradnictwo genetyczne krewnym. ASCO zaleca badania dziedziczne u wszystkich kobiet z nabłonkowym rakiem jajnika. [89]

Czy leczenie nawrotu można rozpocząć wyłącznie na podstawie wzrostu stężenia antygenu nowotworowego 125? Randomizowane badanie MRC OV05 i EORTC 55955 nie wykazało poprawy całkowitego przeżycia w przypadku wczesnego leczenia opartego wyłącznie na wzroście stężenia antygenu nowotworowego 125, dlatego decyzja powinna uwzględniać objawy pacjenta, wyniki badań obrazowych i cele leczenia.[90]

Kluczowe punkty od ekspertów

Usha Menon, profesor onkologii ginekologicznej na University College London i główna badaczka dużego badania przesiewowego w kierunku raka jajnika, powiedziała: „Praktyczny wniosek z dużego badania przesiewowego jest taki, że nawet wieloetapowe podejście z wykorzystaniem antygenu nowotworowego 125 i ultrasonografii nie uzasadnia masowych badań przesiewowych u kobiet o średnim ryzyku, ponieważ nie udowodniono, że zmniejsza ono śmiertelność. [91]

Amerykańska Służba Zapobiegawcza, niezależna grupa ekspertów w dziedzinie medycyny zapobiegawczej, wydała kluczowe oświadczenie: U kobiet bezobjawowych i bez wysokiego ryzyka dziedzicznego nie należy wykonywać badań przesiewowych w kierunku raka jajnika przy użyciu antygenu nowotworowego 125, ultrasonografii ani innych metod, ponieważ szkodliwość wyników fałszywie dodatnich przewyższa udowodnione korzyści. [92]

Jonathan A. Ledermann, profesor onkologii medycznej na University College London i główny autor oświadczenia konsensusu ESGO-ESMO-ESP, podkreśla, że krążących markerów nie należy stosować samodzielnie do rozróżniania nowotworów łagodnych, granicznych i złośliwych oraz że diagnostykę molekularną należy zintegrować z leczeniem spersonalizowanym raka jajnika. [93]

Dr Susan M. Domchek jest jedną z autorek wytycznych ASCO dotyczących badań dziedzicznych i specyficznych dla nowotworów w kierunku nabłonkowego raka jajnika. Głównym przesłaniem wytycznych jest to, że wszystkim kobietom z nabłonkowym rakiem jajnika należy zaproponować badania dziedziczne w kierunku BRCA1, BRCA2 i innych genów podatności, ponieważ wpływają one na leczenie i profilaktykę u krewnych. [94]

Gordon JS Rustin, dr n. med., główny autor badania MRC OV05 i EORTC 55955, stwierdził, że wczesne leczenie nawrotowego raka jajnika wyłącznie na podstawie podwyższonego stężenia antygenu nowotworowego 125 nie poprawia ogólnego przeżycia, dlatego należy wcześnie omówić z pacjentką kwestię monitorowania markerów, a nie automatycznie inicjować chemioterapii.[95]

Wynik

Markery nowotworowe raka jajnika są przydatne, ale tylko wtedy, gdy są prawidłowo stosowane. Antygen nowotworowy 125, ludzkie białko najądrza 4, indeks ryzyka złośliwości, algorytm ryzyka złośliwości jajnika oraz markery genetyczne i tkankowe pomagają w ocenie ryzyka, wyborze strategii leczenia i monitorowaniu choroby, ale nie zastępują badania fizykalnego, USG, tomografii komputerowej ani potwierdzenia histopatologicznego. [96]

Główna zasada praktyki: marker nowotworowy nie stanowi samodzielnej diagnozy. Podwyższony wynik nie dowodzi raka, prawidłowy wynik nie wyklucza raka, a masowe coroczne badania bezobjawowych kobiet o średnim ryzyku nie zmniejszają śmiertelności, a mogą być szkodliwe. [97]

Najnowocześniejsza ocena raka jajnika obejmuje nie tylko markery białkowe we krwi, ale także molekularne profilowanie guza. BRCA1, BRCA2, niedobór rekombinacji homologicznej i receptor kwasu foliowego alfa już wpływają na wybór terapii podtrzymującej i ukierunkowanej, dlatego dziś „markery nowotworowe” należy rozumieć szerzej niż tylko jako badanie krwi na obecność antygenu nowotworowego 125. [98]