Mukopolisacharydoza typu I: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Mukopolisacharydoza typu I (synonimy: niedobór lizosomalnej aL-iduronidazy, zespół Hurlera, zespół Hurlera-Scheiego i zespół Scheiego).

Mukopolisacharydoza typu I jest autosomalnym recesywnym schorzeniem wynikającym ze zmniejszonej aktywności lizosomalnej aL-iduronidazy, która bierze udział w metabolizmie glikozaminoglikanów. Choroba charakteryzuje się postępującymi zaburzeniami narządów wewnętrznych, układu kostnego, zaburzeniami psychoneurologicznymi i sercowo-płucnymi.

Kod ICD-10

• E76 Zaburzenia metabolizmu glikozaminoglikanów.
• E76.0 Mukopolisacharydoza typu I.

Epidemiologia

Mukopolisacharydoza I jest chorobą panetniczną, której średnia częstość występowania w populacji wynosi 1 na 90 000 żywych urodzeń. Średnia częstość występowania zespołu Hurlera w Kanadzie wynosi 1 na 100 000 żywych urodzeń, zespołu Hurlera-Scheiego wynosi 1 na 115 000, a zespołu Scheiego wynosi 1 na 500 000.

Klasyfikacja

W zależności od nasilenia objawów klinicznych choroby rozróżnia się trzy postacie mukopolisacharydozy I: zespół Hurlera, zespół Hurlera-Scheiego oraz zespół Scheiego.

Przyczyny mukopolisacharydozy typu I

Mukopolisacharydoza typu I jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, która powstaje w wyniku mutacji w genie strukturalnym lizosomalnej alfa-L-iduronidazy.

Gen alfa-L-iduronidazy - IDUA - znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 4 w locus 4p16.3. Obecnie znanych jest ponad 100 różnych mutacji w genie IDUA . Przeważająca liczba znanych mutacji to mutacje punktowe w różnych eksonach genu IDUA . Dwie powszechne mutacje są charakterystyczne dla rasy białej: Q70X i W402X.

Najczęstszą mutacją wśród pacjentów z populacji rosyjskiej jest mutacja Q70X. Jej częstość występowania wynosi 57%, co jest porównywalne z częstością występowania Q70X w populacji skandynawskiej (62%). Częstość występowania mutacji W402X, która występuje w 48% przypadków mukopolisacharydozy I w wielu populacjach europejskich, wynosi 5,3% w populacji rosyjskiej.

Patogeneza mukopolisacharydozy typu I

Enzym aL-iduronidaza bierze udział w metabolizmie dwóch glikozaminoglikanów - siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny. Ponieważ kwas iduronowy jest częścią siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny, w tej chorobie upośledzony jest wewnątrzlizosomalny rozkład tych glikozaminoglikanów, które gromadzą się w lizosomach wszędzie: w chrząstce, ścięgnach, okostnej, wsierdziu i ścianie naczyń, wątrobie, śledzionie i tkance nerwowej. Obrzęk opony miękkiej powoduje częściową niedrożność przestrzeni podpajęczynówkowych, co prowadzi do postępującego wodogłowia wewnętrznego i zewnętrznego.

Dotknięte są komórki kory mózgowej, wzgórza, tułowia i rogów przednich. Sztywność stawów jest wynikiem deformacji metafizycznej, a pogrubienie torebki stawowej jest wtórne do odkładania się glikozaminoglikanów i włóknienia. Niedrożność dróg oddechowych jest wynikiem zwężenia tchawicy, pogrubienia strun głosowych i nadmiaru obrzękniętej tkanki w górnych drogach oddechowych.

Objawy mukopolisacharydozy typu I

Mukopolisacharydoza typu IH (zespół Hurlera)

U pacjentów z zespołem Hurlera pierwsze objawy kliniczne choroby pojawiają się w pierwszym roku życia, a szczyt objawów przypada na okres od 6 do 12 miesięcy. W niektórych przypadkach od urodzenia obserwuje się niewielkie powiększenie wątroby, przepuklinę pępkową lub pachwinowo-mosznową. Diagnozę ustala się zazwyczaj między 6 a 24 miesiącem życia. Charakterystyczne zmiany w rysach twarzy zgodnie z typem gargoyilizmu stają się oczywiste pod koniec pierwszego roku życia: duża głowa, wystające guzki czołowe, szeroki grzbiet nosa, krótkie przewody nosowe z odwróconymi na zewnątrz nozdrzami, półotwarte usta, duży język, grube wargi, przerost dziąseł, nieregularne zęby. Inne częste objawy to sztywność małych i dużych stawów, kifoza kręgosłupa lędźwiowego (garb lędźwiowy), przewlekłe zapalenie ucha środkowego i częste choroby zakaźne górnych dróg oddechowych. Prawie wszyscy pacjenci z zespołem Hurlera, jak i z innymi typami mukopolisacharydozy, mają gęstą skórę w dotyku. Częsta jest hipertrichoza. U pacjentów izolowanych poniżej 1 roku życia choroba zadebiutowała wraz z rozwojem ostrej niewydolności serca spowodowanej fibroelastozą wsierdzia. W miarę postępu choroby dołączają się objawy wskazujące na zaangażowanie w proces patologiczny narządów wewnętrznych, układu sercowo-płucnego, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wiodącymi objawami neurologicznymi są obniżona inteligencja, opóźniony rozwój mowy, zmiany napięcia mięśniowego, odruchów ścięgnistych, uszkodzenie nerwów czaszkowych, mieszany niedosłuch przewodzeniowy i odbiorczy. Postępująca komoromegalia często prowadzi do rozwoju wodogłowia komunikującego. Pod koniec pierwszego i na początku drugiego roku życia pojawiają się szmery serca, później powstają nabyte wady serca aorty i zastawki mitralnej. Pod koniec drugiego roku życia stwierdza się hepatosplenomegalię i charakterystyczne nieprawidłowości szkieletowe typu wielopostaciowej dysostozy: krótką szyję, zahamowanie wzrostu, całkowitą platyspondylię, garb lędźwiowy, sztywność małych i dużych stawów, dysplazję stawu biodrowego, koślawe deformacje stawów, zmiany w rękach typu „łapa szponiasta”, deformację klatki piersiowej w kształcie beczki lub dzwonka. Często obserwuje się postępujące zmętnienie rogówki, megalocornea, jaskrę, zastoinowe tarcze nerwów wzrokowych i/lub ich częściowy zanik.

Wczesne objawy radiologiczne to deformacja żeber (typu „wiosłowego”) i jajowata deformacja trzonów kręgowych, nadmierne beleczkowanie trzonów długich kości rurkowatych w połączeniu z ich niewydolnością w obszarze przynasad i nasady. W miarę postępu choroby tworzy się makrocefalia z pogrubieniem kości sklepienia czaszki, przedwczesnym zamknięciem szwów węgłowych i strzałkowych czaszki, redukcją oczodołów i poszerzeniem tylnej części siodła tureckiego. Pacjenci zwykle umierają przed ukończeniem 10 roku życia z powodu niedrożności dróg oddechowych, infekcji dróg oddechowych i niewydolności serca.

Mukopolisacharydoza, typ IH/S (zespół Hurlera-Scheiego) Fenotyp kliniczny zespołu Hurlera-Scheiego jest pośredni między zespołami Hurlera i Scheiego, charakteryzuje się powoli postępującymi zaburzeniami narządów wewnętrznych, układu kostnego, łagodną niepełnosprawnością intelektualną lub jej brakiem. Choroba zwykle ujawnia się w wieku 2-4 lat. Głównymi zaburzeniami klinicznymi są uszkodzenie serca i rozwój zespołu obturacyjnego górnych dróg oddechowych. U niektórych pacjentów występuje całkowita spondyloliza, która może prowadzić do ucisku rdzenia kręgowego. Większość pacjentów przeżywa do trzeciej dekady życia. Główną przyczyną śmierci jest ostra niewydolność sercowo-naczyniowa i płucna.

Mukopolisacharydoza typu IS (zespół Scheiego)

W pierwotnej klasyfikacji mukopolisacharydoz, przed odkryciem pierwotnego defektu biochemicznego w zespole Scheiego, klasyfikowano go jako odrębny typ - mukopolisacharydozę V. Zespół Scheiego ma najłagodniejszy przebieg w przebiegu choroby spośród innych postaci mukopolisacharydozy I, charakteryzuje się sztywnością stawów, wadami aorty serca, zmętnieniem rogówki i objawami mnogiej dysostozy kostnej. Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj w wieku od 5 do 15 lat. Wiodącymi objawami klinicznymi są zaburzenia szkieletowe w postaci sztywności stawów z rozwojem zespołu cieśni nadgarstka. Zaburzenia okulistyczne obejmują zmętnienie rogówki, jaskrę i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Odbiorcza utrata słuchu jest późnym powikłaniem choroby. Zespół obturacyjny górnych dróg oddechowych często prowadzi do rozwoju bezdechu sennego, który w niektórych przypadkach wymaga założenia tracheostomii. Mielopatia szyjna jest mniej powszechna niż w zespole Hurlera-Scheiego. Często obserwuje się zwężenie aorty z niewydolnością krążenia i hepatosplenomegalią. W tym zespole inteligencja nie jest zaburzona lub obserwuje się łagodne upośledzenie funkcji poznawczych.

Diagnostyka mukopolisacharydozy typu I

Badania laboratoryjne

Potwierdzająca diagnostyka biochemiczna mukopolisacharydozy I obejmuje określenie poziomu wydalania glikozaminoglikanów z moczem i pomiar aktywności lizosomalnej aL-iduronidazy. Całkowite wydalanie glikozaminoglikanów z moczem wzrasta. Obserwuje się również nadmierne wydalanie siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny. Aktywność aL-iduronidazy mierzy się w leukocytach lub hodowli fibroblastów skóry przy użyciu sztucznych substratów fluorogennych lub chromogennych.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa poprzez pomiar aktywności aL-iduronidazy w biopsji kosmówki w 9-11 tygodniu ciąży i/lub określenie widma GAG w płynie owodniowym w 20-22 tygodniu ciąży. W przypadku rodzin o znanym genotypie możliwa jest diagnostyka DNA.

Badania funkcjonalne

Badanie rentgenowskie pacjentów z zespołem Hurlera ujawnia typowe objawy tzw. wielopostaciowej dysostozy kostnej. MRI mózgu ujawnia liczne torbiele w okołokomorowych obszarach istoty białej mózgu, w ciele modzelowatym, a rzadziej w jądrach podstawy, objawy wodogłowia; w rzadkich przypadkach wady mózgu, takie jak lissencephalia i malformacja Dandy'ego-Walkera.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową prowadzi się zarówno w obrębie grupy mukopolisacharydoz, jak i z innymi lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi: mukolipidozami, galaktosialidozą, sialidozą, mannozydozą, fukozydozą, gangliozydozą GM1.

Leczenie mukopolisacharydozy typu I

W przypadku zespołu Hurlera wskazany jest przeszczep szpiku kostnego, który może radykalnie zmienić przebieg choroby i poprawić jej rokowanie, jednak zabieg ten ma wiele powikłań i przeprowadza się go we wczesnych stadiach choroby, głównie w wieku do 1,5 roku. Obecnie opracowano lek do enzymatycznej terapii zastępczej mukopolisacharydozy I - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), który jest zarejestrowany w Europie, USA, Japonii; jest stosowany w leczeniu zaburzeń pozaneuralnych w mukopolisacharydozie I. Lek jest wskazany do korekcji łagodnych postaci mukopolisacharydozy I (zespoły Hurlera-Scheiego i Scheiego). Lek podaje się co tydzień, dożylnie, kroplowo, powoli, w dawce 100 U/kg. W leczeniu zespołu Hurlera z ciężkimi powikłaniami neurologicznymi lek jest mniej skuteczny, ponieważ enzym nie przenika przez barierę krew-mózg.

[ 1 ], [ 2 ]