Mukopolisacharydoza typu I: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Typ I Mukopolisacharydoza (synonimy: niedobór enzymu lizosomalnego Al-iduronidazy, zespół Hurler, Hurlera-Sheye i Sheye).

Mukopolisacharydoza, typ I - jest autosomalną chorobą recesywną wynikającą ze zmniejszenia aktywności lizosomalnej aL-iduronidazy, która bierze udział w metabolizmie glikozoaminoglikanów. Choroba charakteryzuje się postępującymi zaburzeniami z narządów wewnętrznych, układu kostnego, zaburzeń psychoneurologicznych i sercowo-płucnych.

Kod ICD-10

• E76 Zaburzenia metabolizmu glikozoaminoglikanów.
• E76.0 Mukopolisacharydoza, typ I.

Epidemiologia

Mukopolisacharydoza I - choroba panetnicza występująca z częstością występowania w populacji wynoszącej średnio 1 na 90 000 żywych urodzeń. Średnia częstość występowania zespołu Hurlera w Kanadzie wynosi 1 na 100 000 żywych urodzeń, zespół Hurlera-Scheye'a wynosi 1 na 115 000, a zespół Scheye'a na 1 na 500 000.

Klasyfikacja

W zależności od nasilenia klinicznych objawów choroby, istnieją trzy formy mukopolisacharydozy I: zespoły Hurlera, Gurlera-Scheye'a i Sheie.

Przyczyny mukopolisacharydozy typu I

Mukopolisacharydoza I jest autosomalną chorobą recesywną, która występuje w wyniku mutacji w genie strukturalnym lizosomalnej alfa-L-iduronidazy.

Gen ID -L-iduronidazy- IDUA- znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 4 w locus 4p16.3. Do chwili obecnej istnieje więcej niż 100 różnych mutacji w genie IDUA. Przeważająca liczba znanych mutacji jest punktowana w różnych eksonach genu IDUA. Dla rasy białej charakterystyczne są dwie częste mutacje Q70X i W402X.

Najczęstszą mutacją wśród pacjentów z rosyjskiej populacji jest mutacja Q70X. Jego częstotliwość wynosi 57%, co jest porównywalne z częstotliwością Q70X w populacji skandynawskiej (62%). Częstotliwość mutacji W402X, która występuje w 48% przypadków mukopolisacharydozy I w wielu populacjach europejskich, w rosyjskiej populacji wynosi 5,3%.

Patogeneza mukopolisacharydozy typu I.

Enzym Al-iduronidaza udział w metabolizmie dwóch glikozaminoglikanów - siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Ponieważ kwas iduronowy jest członkiem siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu, w tym choroby przerywaną rozpadu vnutrilizosomny tych glikozaminoglikanów, które gromadzą się w lizosomach wszędzie w chrząstce, ścięgien, okostnej, wsierdzia a ścianą naczynia, wątroby, śledziony i tkanki nerwowej. Obrzęk pial powoduje częściowe zatkanie przestrzeni podpajęczynówkowej, co prowadzi do wewnętrznej i zewnętrznej wodogłowie progresywnym.

Wpływa to na komórki kory mózgowej, wzgórza, tułowia i przednich rogów. Sztywność stawów jest wynikiem odkształcenia się metafizy, zagęszczenie torebki stawowej jest wtórne w stosunku do odkładania się glikozoaminoglikanów i zwłóknienia. Niedrożność dróg oddechowych jest konsekwencją zwężenia tchawicy, zgrubienia strun głosowych, nadmiarowych obrzęków w górnych drogach oddechowych.

Objawy mukopolisacharydozy typu I

Mukopolisacharydoza, typ IH (zespół Hurlera)

U pacjentów z zespołem hurler pierwsze kliniczne objawy choroby pojawiają się w pierwszym roku życia, ze szczytem manifestacji od 6 do 12 miesięcy. W niektórych przypadkach, od urodzenia nie było nieznaczne powiększenie wątroby, przepukliny pępowinowej lub pachwinowej-moszny. Zwykle diagnozę ustala się na 6 do 24 miesięcy. Charakterystyczne zmiany w obliczu cech typu gargoilizma staną się widoczne pod koniec pierwszego roku życia: duże głowy, wystające przednie kopce, szeroki grzbiet nosa, krótkie nosowych z nozdrzy inside-out, rozchylone wargi, duży język, grube wargi, przerost dziąseł, nieregularne zęby. Inne typowe objawy manifestnye - sztywność małych i dużych stawów, kifozę kręgosłupa lędźwiowego (lędźwiowego Cylinder), przewlekłe zapalenie ucha środkowego i częste infekcje górnych choroby dróg oddechowych. Prawie wszyscy pacjenci z zespołem hurler, jak również w innych typach Mukopolisacharydozę, Skin Tight czuję. Hypertrichoza jest powszechna. W poszczególnych pacjentów w wieku poniżej 1 roku, choroba zadebiutowała wraz z rozwojem niewydolności serca spowodowanej wsierdzia fibroelastosis. W miarę postępu choroby połączone objawów wskazujących na udział w procesie patologicznym narządów wewnętrznych, chorób sercowo-naczyniowych, płuc, centralnego i obwodowego układu nerwowego. Prowadząc objawy neurologiczne - zmniejszyły inteligencji, opóźniony rozwój mowy, zmiany napięcia mięśni, ścięgien, nerwów czaszkowych odruchów, połączonej przewodzącego i niedosłuchem odbiorczym. Progressive ventriculomegaly często prowadzi do rozwoju komunikacji wodogłowie. Pod koniec pierwszej i na początku drugiego roku życia pojawiają się szmery w sercu, a potem tworzą nabyte wady aortalnej i dwudzielnej serca. Pod koniec drugiego roku życia ujawniają powiększenie wątroby i śledziony oraz charakterystyczne szkieletowego według rodzaju stwardnienia dysostosis: krótka szyja, opóźnienie wzrostu, całkowita platispondiliyu, lędźwiowego Gibus, sztywności małych i dużych stawów, dysplazja stawu biodrowego, koślawego deformacji stawów, zmiana ze szczotek typu „pazury łapa ", deformacja klatki piersiowej w kształcie beczki lub dzwonka. Często jest postępującą zmętnienie rogówki megalocornea, jaskry, zastoinową tarczy nerwu wzrokowego i / lub ich częściowe atrofii.

Wczesne objawy radiologiczne - krawędzie deformacji (podobny do „wiosłowania”) i jajowate deformacja trzonów kręgów, nadmierne trzonu beleczkowanie kości długich, w połączeniu z jego awarii w przynasadowych i nasadowej. W miarę postępu choroby utworzone makrocefalię zgrubienie calvarial kości lyambdovidnogo przedwczesnego zamknięcia szwów czaszkowych i strzałkowej, zmniejszenie rozszerzalności orbity siodła oparcie. Pacjenci umierają zwykle w wieku do 10 lat od niedrożności dróg oddechowych, infekcji dróg oddechowych, niewydolności serca.

Mukopolisacharydoza typu H / S (Hurlera-Scheie zespół) kliniczne fenotyp, zespół Hurler Sheye zajmuje położenie pośrednie pomiędzy zespół Hurler i Sheye, charakteryzuje się zaburzeniami postępuje powoli trzewi, kości, płuc, redukcję lub brak inteligencji. Choroba zazwyczaj debiutuje w wieku 2-4 lat. Poważne zaburzenia kliniczne - niewydolność serca i rozwój zespołu obturacyjnych dróg oddechowych. Górny Niektórzy pacjenci doświadczają całkowitej spondylolisthesis, co może prowadzić do ucisku rdzenia kręgowego. Większość pacjentów żyje w trzeciej dekadzie życia. Główną przyczyną śmierci - ostrej niewydolności sercowo-naczyniowych i płucnych.

Mukopolisacharydoza, typ IS (zespół Scheye'a)

Wstępna klasyfikacja mukopolisacharydozy przed otwarciem głównego biochemicznej zespół wad Sheye, wydziela się w postaci oddzielnego - V. Zespół Mukopolisacharydoza Sheye - najłagodniejsze oczywiście choroby wśród innych form mukopolisacharydozy I Charakteryzuje się sztywność stawów, wadami aorty serca, zmętnieniem rogówki, a objawy wielostawowej dysostozy kości. Pierwsze objawy pojawiają się zwykle w wieku od 5 do 15 lat. Prowadząc objawy kliniczne - szkieletowego w postaci sztywności stawów w rozwój zespołu cieśni nadgarstka. Zaburzenia oczne obejmują przezroczystość rogówki, jaskry i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki. Niedosłuch odbiorczy jest późniejszym powikłaniem choroby. Obturacyjny zespół górnych dróg oddechowych często prowadzi do bezdech senny, który w niektórych przypadkach wymaga ustanowienia tracheotomii. Mielopatia szyjnego rdzenia kręgowego jest mniej powszechne niż w hurler syndrom Sheye. Często zwężenie aorty oznaczyć z niewydolnością krążenia krwi i hepatosplenomegalią. Intelekt w tym zespole nie cierpi ani nie obserwuje łagodnych zaburzeń poznawczych.

Rozpoznanie mukopolisacharydozy typu I.

Badania laboratoryjne

Potwierdzająca biochemiczna diagnoza mukopolisacharydozy I polega na określeniu poziomu wydalania glikozoaminoglikanu w moczu i pomiaru aktywności lizosomalnej aL-iduronidazy. Całkowite wydalanie glikozaminoglikanów w moczu wzrasta. Obserwuje się także nadmierną wydzielanie siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Aktywność aL-iduronidazy mierzy się w leukocytach lub w hodowli fibroblastów skóry, stosując sztuczne fluorogenne lub chromogenne substraty.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa poprzez pomiar aktywności a-iduronidazy w tkankowej próbce kosmicznej w 9-11 tygodniu ciąży i / lub określenie spektrum GAG w płynie owodniowym w 20-22 tygodniu ciąży. Dla rodzin o znanym genotypie możliwe jest przeprowadzenie diagnostyki DNA.

Badania funkcjonalne

Na zdjęciu rentgenowskim u pacjentów z zespołem Hurler wykazuje typowe objawy tak zwanej wielostronnej dysostozy kości. Przy MRI mózgu, wiele torbieli znajduje się w okołokomorowych obszarach istoty białej mózgu, ciału modzelowatym, rzadziej zwojach podstawy, objawach wodogłowia; w rzadkich przypadkach - malformacje mózgu w postaci lissencephaly, zniekształcenia Dandy Walker.

Diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie różnicowe jest wykonywane w grupie mukopolisacharydozie i inne zaburzenia lizosomalne przechowywania: mukolipi poddawki galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidosis.

Leczenie mukopolisacharydozy typu I

Kiedy zespół hurler jest przeszczep szpiku kostnego, które mogą dramatycznie zmienić przebieg choroby i poprawić rokowanie, ale procedura ta ma wiele komplikacji i odbywa się we wczesnych stadiach choroby, głównie w wieku 1,5 lat. Obecnie opracowano lek do enzymatycznej terapii zastępczej mukopolisacharydozy I-aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), która jest zarejestrowana w Europie, USA, Japonii; jest on stosowany w leczeniu zaburzeń w zewnątrzneuronalnej mukopolisacharydozie I. Lek jest wskazany do korekcji łagodnych postaciach mukopolisacharydozy I (zespół Hurler i Sheye Sheye). Lek podaje się co tydzień, dożylnie, kroplówkę, powoli, w dawce 100 jednostek / kg. W leczeniu zespołu Hurlera z ciężkimi powikłaniami neurologicznymi lek jest mniej skuteczny, ponieważ enzym nie przenika przez barierę krew-mózg.

[1], [2]