Niedobór białka S

Niedobór białka S to rzadkie zaburzenie charakteryzujące się zmniejszoną aktywnością białka S, serynowej proteazy osocza o złożonej roli w krzepnięciu, zapaleniu i apoptozie. [ 1 ] Białko S to białko przeciwzakrzepowe odkryte w Seattle w stanie Waszyngton w 1979 roku i nazwane na cześć miasta. Białko S ułatwia działanie aktywowanego białka C (APC) na aktywowany czynnik 5 (F5a) i aktywowany czynnik 8 (F8a). Niedobór białka S charakteryzuje się niezdolnością do kontrolowania krzepnięcia krwi, co prowadzi do nadmiernego tworzenia się skrzepów krwi (trombofilia) i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). [ 2 ] Niedobór białka S może być dziedziczny lub nabyty. Nabyty niedobór jest zwykle spowodowany chorobą wątroby, zespołem nerczycowym lub niedoborem witaminy K. Dziedziczny niedobór białka S jest cechą autosomalną dominującą. Zakrzepicę obserwuje się zarówno w przypadku heterozygotycznego, jak i homozygotycznego genetycznego niedoboru białka S.

Epidemiologia

Wrodzony niedobór białka S jest autosomalny dominujący ze zmienną penetracją. Roczna częstość występowania zakrzepicy żylnej wynosi 1,90%, a średni wiek wystąpienia objawów to 29 lat. Niedobór białka S może wystąpić w stanie homozygotycznym, a u tych osób rozwija się purpura fulminans. Purpura fulminans pojawia się w okresie noworodkowym i charakteryzuje się zakrzepicą małych naczyń z martwicą skóry i tkanki podskórnej. Częstość występowania łagodnego wrodzonego niedoboru białka S szacuje się na 1 na 500 osób. Ciężki niedobór białka S jest rzadki, a jego częstość występowania w populacji ogólnej pozostaje nieznana ze względu na trudności w diagnozowaniu tego schorzenia.

Niedobór białka S jest rzadki u zdrowych osób bez historii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W badaniu zdrowych dawców krwi stwierdzono, że częstość występowania rodzinnej postaci niedoboru białka S wynosiła od 0,03 do 0,13%. [ 3 ] Gdy zbadano wybraną grupę pacjentów z historią nawracającej zakrzepicy lub historią rodzinną istotną dla zakrzepicy, częstość występowania niedoboru białka S wzrosła do 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Badania raportujące kliniczne znaczenie związku między poziomami białka S a ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej sugerują obniżenie progowego poziomu białka S wymaganego do postawienia diagnozy. To z kolei zmieniłoby częstość występowania choroby. [ 6 ] Dane z badań amerykańskich i europejskich nie ujawniły różnic w częstości występowania niedoboru białka S. Jednak częstość występowania niedoboru białka S jest wyższa w populacji japońskiej: wynosi 12,7% u pacjentów z ŻChZZ i około 0,48-0,63% w populacji ogólnej. [ 7 ]

Niedobór białka S jest rzadki w zdrowej populacji. W badaniu 3788 osób częstość występowania rodzinnego niedoboru białka S wynosiła od 0,03 do 0,13%. U pacjentów z historią rodzinną zakrzepicy lub nawracającej zakrzepicy częstość występowania niedoboru białka S wzrasta do 3 do 5%.

Przyczyny niedoboru białka S

Niedobór białka S może być wrodzony lub nabyty. Mutacje w genie PROS1 powodują wrodzony niedobór białka S. [ 8 ] Większość mutacji PROS to mutacje punktowe, takie jak mutacje transwersyjne, które powodują przedwczesny kodon stopu i w rezultacie skróconą cząsteczkę białka S. [ 9 ], [ 10 ] Opisano ponad 200 mutacji PROS, które mogą prowadzić do trzech różnych postaci niedoboru białka S:

• Typ 1: Defekt ilościowy charakteryzujący się niskim poziomem całkowitego białka S (TPS) i wolnego białka S (FPS) przy obniżonym poziomie aktywności białka S.
• Typ 2 (znany również jako typ 2b): zmniejszona aktywność białka S przy prawidłowym poziomie antygenów TPS i FPS.
• Typ 3 (znany również jako typ 2a): defekt ilościowy charakteryzujący się prawidłowym poziomem TPS, ale obniżonym poziomem FPS i aktywnością białka S.

Niedobór białka S jest chorobą autosomalną dominującą. Mutacje w jednej kopii u osób heterozygotycznych powodują łagodny niedobór białka S, podczas gdy osoby z mutacjami homozygotycznymi mają poważny niedobór białka S.

Przyczynami nabytych wahań poziomu białka S mogą być:

• Terapia antagonistami witaminy K.
• Zakażenia przewlekłe.
• Ciężka choroba wątroby.
• Toczeń rumieniowaty układowy.
• Choroby mieloproliferacyjne.
• Zespół nerczycowy.
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC). [ 11 ]
• Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest również większe u pacjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne oraz u kobiet w ciąży.[ 12 ],[ 13 ]

Patogeneza

Białko S jest nieenzymatycznym kofaktorem białka C w inaktywacji czynników Va i VIIIa i ma własną aktywność przeciwzakrzepową niezależną od białka C.

Białko S, podobnie jak białko C, jest zależne od witaminy K i jest syntetyzowane w wątrobie. W krwiobiegu występuje w dwóch formach: wolnego białka S i białka S związanego ze składnikiem dopełniacza C4. Zwykle 60–70% białka S jest związane ze składnikiem dopełniacza C4, regulatorem klasycznej ścieżki dopełniacza. Poziom wiązania białka S ze składnikiem dopełniacza C4 determinuje zawartość wolnego białka S. Tylko wolna forma białka S służy jako kofaktor dla aktywowanego białka C (APC).

Prawidłowo poziom białka S w osoczu wynosi 80–120%. W czasie ciąży poziom zarówno wolnego, jak i związanego białka S ulega obniżeniu i wynosi 60–80% i jest niższy w okresie pooperacyjnym.

Niedobór białka S dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący. Nosiciele mutacji genu są często heterozygotyczni, nosiciele homozygotyczni są rzadcy. Odkryto, że gen białka S znajduje się na chromosomie 3. Obecnie znanych jest do 70 mutacji genu białka S. Dziedziczny niedobór białka S może być dwojakiego rodzaju:

• Typ I – spadek poziomu wolnego białka S związanego ze składnikiem C4 dopełniacza, w granicach normy;
• Typ II – obniżony poziom wolnego i związanego białka S. Według badaczy, częstość poronień wynosi 16,5%. Urodzenia martwych dzieci zdarzają się częściej niż wczesne poronienia.

Heterozygotyczny niedobór białka osocza S predysponuje do żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i jest podobny do niedoboru białka C pod względem genetycznym, częstości występowania, badań laboratoryjnych, leczenia i zapobiegania. Homozygotyczny niedobór białka S może powodować noworodkową plamicę piorunującą, która jest klinicznie nieodróżnialna od homozygotycznego niedoboru białka C. Nabyty niedobór białka S (i białka C) występuje w przypadku rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, terapii warfaryną i podawania L-asparaginazy. Diagnozę stawia się na podstawie wykrycia całkowitego i wolnego antygenu białka S. (Wolne białko S to forma niezwiązana z białkiem C4b.)

Objawy niedoboru białka S

Objawy u pacjentów z heterozygotycznym niedoborem białka S i łagodnie obniżoną aktywnością białka S mogą mieć różne nasilenie. U prawie połowy wszystkich osób z niedoborem białka S objawy rozwijają się przed ukończeniem 55 roku życia. [ 14 ] Zdarzenia zakrzepowe żył (VTE), w tym zakrzepy miąższowe, zakrzepica żył głębokich (DVT), zatorowość płucna (PE) i predyspozycja do DIC, są częstymi objawami klinicznymi, przy czym u niektórych pacjentów występuje również zakrzepica żył mózgowych, trzewnych lub pachowych. U niektórych kobiet utrata płodu może być jedynym objawem niedoboru białka S. Około połowa tych nawracających epizodów VTE występuje przy braku ogólnych czynników ryzyka zakrzepicy. Zmienność ryzyka zdarzeń zakrzepowych u nosicieli mutacji białka S może wynikać z różnych konsekwencji funkcjonalnych mutacji PROS1, niepełnej penetracji genu, narażenia na czynniki ryzyka zakrzepowego oraz wpływów środowiskowych lub innych czynników genetycznych. [ 15 ] Wywiad rodzinny w kierunku zakrzepicy sugeruje dziedziczną trombofilię. Zakrzepica przed ukończeniem 55. roku życia lub nawracająca zakrzepica sugeruje dziedziczną chorobę trombofilową, taką jak niedobór białka S.

Ciężki niedobór białka S, który jest wynikiem wrodzonych mutacji homozygotycznych, objawia się u noworodków wkrótce po urodzeniu i ma charakterystyczny wzór purpura fulminans. Dotknięte osoby rzadko przeżywają dzieciństwo bez wczesnej diagnozy i leczenia.

Diagnostyka niedoboru białka S

Badania diagnostyczne niedoboru białka S wykonuje się przy użyciu testów funkcjonalnych, w tym testów krzepnięcia i testu immunoenzymatycznego (ELISA), w celu określenia poziomu aktywności białka S.[ 16 ]

Białko antygenu S

Antygen białka S można wykryć jako całkowity antygen lub wolny antygen białka S. Wolna forma białka S jest funkcjonalnie aktywna. Zarówno wolne, jak i całkowite białko S można zmierzyć metodą ELISA.

Funkcjonalne białko S

Badania czynnościowe białka S są pośrednie i opierają się na wydłużeniu krzepnięcia krwi dzięki tworzeniu się aktywowanego białka C (APC) i jego funkcji w badaniu.

Wiele stanów obniża poziom białka S we krwi, zarówno w testach antygenowych, jak i funkcjonalnych. Należą do nich:

• Niedobór witaminy K.
• Choroba wątroby.
• Antagonizm z warfaryną powoduje obniżenie poziomu białka S.
• Ostra zakrzepica.
• Ciąża.

Poziomy białka S w osoczu zmieniają się w zależności od wieku, płci oraz czynników genetycznych lub nabytych, takich jak stan hormonalny lub metabolizm lipidów. [ 17 ] Całkowite i wolne poziomy białka S są niższe u kobiet niż u mężczyzn, chociaż całkowite poziomy białka S rosną wraz z wiekiem, a jest to bardziej widoczne u kobiet z powodu nieprawidłowości hormonalnych. Poziomy wolnego białka S nie są zmieniane przez wiek. Co najważniejsze, fałszywie niskie funkcjonalne białko S można zaobserwować u pacjentów z czynnikiem V Leiden, zaburzeniem, które upośledza funkcję białka C. Dostępnych jest kilka nowych komercyjnych testów umożliwiających dokładne wykrywanie niedoboru białka S w czynniku V Leiden po rozcieńczeniu osocza testowego. [ 18 ], [ 19 ]

Niedobór białka S jest klasyfikowany przez Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) na trzy fenotypy w oparciu o obecność wolnego i całkowitego antygenu białka S oraz funkcjonalnej aktywności białka S, jak omówiono w części poświęconej etiologii.

Niedobór typu 2 jest rzadki. Typy 1 i 3 są najczęstsze.

Całkowite testy białka S dają doskonałe wyniki, ale nie mogą wykryć niedoboru białka S typu 2 i 3. Testy wolnego białka S mogą być przydatną alternatywą, chociaż brakuje im powtarzalności. Pomiar aktywności kofaktora APC może być stosowany jako pośredni wskaźnik niedoboru białka S, chociaż testy te mają wysoki wskaźnik fałszywie dodatnich wyników.

Analiza mutacji genu PROS1 może okazać się istotna w diagnozie niedoboru białka S. ISTH prowadzi rejestr udokumentowanych mutacji.

Analiza hemostazy (zgodnie z ISTH): Diagnozę mutacji PROS1 przeprowadza się za pomocą sekwencjonowania DNA lub amplifikacji i analizy za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a następnie elektroforezy żelowej.

Leczenie niedoboru białka S

Pacjenci z niedoborem białka C i S są oporni na heparynę sodową i leki przeciwpłytkowe. Jednak w ostrych powikłaniach zakrzepowych uzasadnione jest stosowanie heparyny sodowej, a następnie heparyn drobnocząsteczkowych. Świeżo mrożone osocze w połączeniu z heparyną sodową jest stosowane jako źródło białek C i S. Warfaryna jest stosowana przez długi czas poza ciążą w trombofilii.

Niedobór białka S leczy się w przypadku ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. U bezobjawowych nosicieli bez zdarzeń zakrzepowych można stosować profilaktykę. Leczenie ostrej zakrzepicy jest takie samo jak w przypadku wszystkich ostrych epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w zależności od ciężkości choroby i stabilności hemodynamicznej. Leczenie VTE polega na stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna (heparyna drobnocząsteczkowa lub niefrakcjonowana), antagonista witaminy K lub bezpośredni doustny antykoagulant (DOAC). Początkowe leczenie heparyną może obejmować dożylną heparynę niefrakcjonowaną lub podskórną heparynę drobnocząsteczkową (LMWH). Heparynę należy podawać przez co najmniej pięć dni, a następnie antagonistę witaminy K lub bezpośredni doustny antykoagulant (DOAC). [ 20 ]

Pacjenci z wrodzonym niedoborem białka S zazwyczaj otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe przez dłuższy okres, aż aktywność krzepnięcia ustabilizuje się przez co najmniej dwa kolejne dni. Profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną jest kontynuowane przez 3–6 miesięcy po incydencie zakrzepowym i powinno być przedłużone u pacjentów z towarzyszącymi zaburzeniami krzepnięcia. [ 21 ] Zaleca się dożywotnią terapię, jeśli pierwszy epizod zakrzepowy zagraża życiu lub występuje w wielu lub nietypowych miejscach (np. żyły mózgowe, żyły krezkowe). Dożywotnia terapia przeciwzakrzepowa nie jest zalecana, jeśli incydent zakrzepowy został wywołany przez poważne zdarzenie (uraz, zabieg chirurgiczny), a zakrzepica nie zagraża życiu lub obejmuje wiele lub nietypowe miejsca.

Leczenie profilaktyczne należy również stosować u pacjentów z niedoborem białka S, którzy są narażeni na czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowych, takie jak podróże lotnicze, operacja, ciąża lub długotrwałe okresy unieruchomienia. W czasie ciąży pacjentki w pierwszym trymestrze lub po 36. tygodniu powinny być leczone heparyną drobnocząsteczkową, a nie warfaryną, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia u płodu i matki.[ 22 ]