Patogeneza glikogenoz

Glikogenoza typu 0

Syntaza glikogenu jest kluczowym enzymem w syntezie glikogenu. U pacjentów stężenie glikogenu w wątrobie jest zmniejszone, co prowadzi do hipoglikemii na czczo, ketonemii i umiarkowanej hiperlipidemii. Stężenie mleczanu na czczo nie jest zwiększone. Po obciążeniu pokarmem często występuje odwrotny profil metaboliczny z hiperglikemią i podwyższonym poziomem mleczanu.

Glikogenoza typu I

Glukozo-6-fosfataza katalizuje końcową reakcję zarówno glukoneogenezy, jak i hydrolizy glikogenu i hydrolizuje glukozo-6-fosforan do glukozy i nieorganicznego fosforanu. Glukozo-6-fosfataza jest szczególnym enzymem wśród tych zaangażowanych w metabolizm glikogenu wątrobowego. Aktywne centrum glukozo-6-fosfatazy znajduje się w świetle siateczki śródplazmatycznej, co wymaga transportu wszystkich substratów i produktów reakcji przez błonę. Dlatego niedobór enzymu lub białka nośnika substratu prowadzi do podobnych konsekwencji klinicznych i biochemicznych: hipoglikemii nawet przy najmniejszym głodowaniu z powodu blokady glikogenolizy i glukoneogenezy oraz do gromadzenia się glikogenu w wątrobie, nerkach i błonie śluzowej jelit, co prowadzi do dysfunkcji tych narządów. Wzrost poziomu mleczanu we krwi wiąże się z nadmiarem glukozo-6-fosforanu, który nie może być metabolizowany do glukozy i dlatego wchodzi w glikolizę, której produktami końcowymi są pirogronian i mleczan. Proces ten jest dodatkowo stymulowany przez hormony, ponieważ glukoza nie dostaje się do krwi. Inne substraty, takie jak galaktoza, fruktoza i glicerol, również wymagają glukozo-6-fosfatazy do przemiany w glukozę. W związku z tym spożycie sacharozy i laktozy prowadzi również do wzrostu poziomu mleczanu we krwi, zwiększając jedynie nieznacznie poziom glukozy. Stymulacja glikolizy prowadzi do wzrostu syntezy glicerolu i acetylo-CoA - ważnych substratów i kofaktorów do syntezy trójglicerydów w wątrobie. Mleczan jest konkurencyjnym inhibitorem wydzielania moczanów przez kanaliki nerkowe, więc wzrost jego zawartości prowadzi do hiperurykemii i hipourykozurii. Ponadto w wyniku wyczerpania wewnątrzwątrobowego fosforanu i przyspieszonej degradacji nukleotydów adeninowych następuje nadprodukcja kwasu moczowego.

Glikogenoza typu II

Lizosomalna α-D-glukozydaza bierze udział w hydrolizie glikogenu w mięśniach i wątrobie; jej niedobór prowadzi do odkładania się niezhydrolizowanego glikogenu w lizosomach mięśni - serca i szkieletowych, stopniowo zaburzając metabolizm komórek mięśniowych i doprowadzając do ich obumierania, czemu towarzyszy obraz postępującej dystrofii mięśniowej.

Glikogenoza typu III

Amylo-1,6-glukozydaza bierze udział w metabolizmie glikogenu w punktach rozgałęzień „drzewa” glikogenu, przekształcając rozgałęzioną strukturę w liniową. Enzym jest bifunkcyjny: z jednej strony przenosi blok reszt glikozylowych z jednej zewnętrznej gałęzi na drugą (aktywność oligo-1,4-»1,4-glukantransferazy), a z drugiej strony hydrolizuje wiązanie α-1,6-glukozydowe. Spadek aktywności enzymu wiąże się z naruszeniem procesu glikogenolizy, co prowadzi do gromadzenia się cząsteczek glikogenu o nieprawidłowej strukturze w tkankach (mięśniach, wątrobie). Badania morfologiczne wątroby ujawniają, oprócz złogów glikogenu, niewielkie ilości tłuszczu i zwłóknienie. Zaburzeniu procesu glikogenolizy towarzyszy hipoglikemia i hiperketonemia, na które najbardziej wrażliwe są dzieci poniżej 1 roku życia. Mechanizmy powstawania hipoglikemii i hiperlipidemii są takie same jak w glikogenozie typu I. W przeciwieństwie do glikogenozy typu I, w glikogenozie typu III stężenie mleczanu u wielu pacjentów mieści się w zakresie normy.

Glikogenoza typu IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferaza, czyli enzym rozgałęziający, bierze udział w metabolizmie glikogenu w punktach rozgałęzień „drzewa” glikogenu. Łączy on segment co najmniej sześciu reszt glikozydowych α-1,4-połączonych zewnętrznych łańcuchów glikogenu z „drzewem” glikogenu wiązaniem α-1,6-glikozydowym. Mutacja enzymu zaburza syntezę glikogenu o prawidłowej strukturze – stosunkowo rozpuszczalnych kulistych cząsteczek. Przy niedoborze enzymu w komórkach wątroby i mięśni odkłada się stosunkowo nierozpuszczalna amylopektyna, co prowadzi do uszkodzenia komórek. Aktywność właściwa enzymu w wątrobie jest wyższa niż w mięśniach, dlatego przy jego niedoborze przeważają objawy uszkodzenia komórek wątroby. Hipoglikemia w tej postaci glikogenozy jest niezwykle rzadka i została opisana tylko w terminalnym stadium choroby w klasycznej postaci wątrobowej.

Glikogenoza typu V

Znane są trzy izoformy fosforylazy glikogenu - ekspresowane w tkance sercowej/nerwowej, wątrobie i tkance mięśniowej; są one kodowane przez różne geny. Glikogenoza typu V jest związana z niedoborem izoformy mięśniowej enzymu - miofosforylazy. Niedobór tego enzymu prowadzi do zmniejszonej syntezy ATP w mięśniach z powodu upośledzonej glikogenolizy.

Glikogenoza typu VII

PFK to tetrameryczny enzym kontrolowany przez trzy geny. Gen PFK-M jest mapowany na chromosomie 12 i koduje podjednostkę mięśniową; gen PFK-L jest mapowany na chromosomie 21 i koduje podjednostkę wątroby; a gen PFK-P na chromosomie 10 koduje podjednostkę czerwonych krwinek. W mięśniach ludzkich ekspresjonowana jest tylko podjednostka M, a izoforma PFK jest homotetramerem (M4), podczas gdy w erytrocytach, które zawierają zarówno podjednostki M, jak i L, występuje pięć izoform: dwa homotetramery (M4 i L4) i trzy hybrydowe izoformy (M1L3; M2L2; M3L1). U pacjentów z klasycznym niedoborem PFK mutacje w PFK-M prowadzą do globalnego spadku aktywności enzymu w mięśniach i częściowego spadku aktywności w czerwonych krwinkach.

Glikogenoza typu IX

Rozpad glikogenu jest kontrolowany w tkance mięśniowej i wątrobie przez kaskadę reakcji biochemicznych, które prowadzą do aktywacji fosforylazy. Ta kaskada obejmuje enzymy cyklazę adenylową i kinazę fosforylazy (RNA). RNA jest białkiem dekaheksamerycznym składającym się z podjednostek a, beta, gamma, sigma; podjednostki alfa i beta są regulacyjne, podjednostki gamma są katalityczne, podjednostki sigma (kalmodulina) odpowiadają za wrażliwość enzymu na jony wapnia. Procesy glikogenolizy w wątrobie są regulowane przez glukagon, a w mięśniach - przez adrenalinę. Aktywują one związaną z błoną cyklazę adenylową, która przekształca ATP w cAMP i oddziałuje z podjednostką regulacyjną kinazy białkowej zależnej od cAMP, co prowadzi do fosforylacji kinazy fosforylazy. Aktywowana kinaza fosforylazy przekształca następnie fosforylazę glikogenu w jej aktywną konformację. Proces ten ulega zaburzeniu w glikogenozie typu IX.