Patogeneza zapalenia płuc

Do rozwoju pozaszpitalnego lub szpitalnego zapalenia płuc dochodzi w wyniku zaistnienia kilku mechanizmów patogenetycznych, z których najważniejsze to:

• zaburzenie złożonego, wielostopniowego systemu ochrony narządów oddechowych przed wnikaniem drobnoustrojów do odcinków oddechowych płuc;
• mechanizmy rozwoju miejscowego zapalenia tkanki płucnej;
• powstawanie ogólnoustrojowych objawów choroby;
• powstawanie powikłań.

W każdym konkretnym przypadku cechy patogenu i przebieg kliniczny zapalenia płuc zależą od właściwości patogenu i stanu poszczególnych układów makroorganizmu biorącego udział w procesie zapalnym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Drogi wnikania drobnoustrojów do części oddechowych płuc

Istnieją trzy główne sposoby przedostawania się mikroorganizmów do dróg oddechowych płuc:

Droga oskrzelowa jest najczęstszą drogą zakażenia tkanki płucnej. W większości przypadków rozprzestrzenianie się drobnoustrojów drogą oskrzelową następuje w wyniku mikroaspiracji zawartości gardła środkowego. Wiadomo, że u zdrowej osoby mikroflorę gardła środkowego reprezentuje duża liczba bakterii tlenowych i beztlenowych. Znajdują się tu pneumokoki, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, bakterie beztlenowe, a nawet gram-ujemne Escherichia coli, pałeczka Friedlandera i Proteus.

Wiadomo, że mikroaspiracja treści ustno-gardłowej występuje u zdrowych osób, na przykład podczas snu. Jednak normalnie drogi oddechowe położone dystalnie od strun głosowych (krtani) zawsze pozostają jałowe lub zawierają niewielką ilość flory bakteryjnej. Dzieje się tak w wyniku normalnego funkcjonowania układu obronnego (oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, odruch kaszlu, układy obronne humoralne i komórkowe).

Pod wpływem tych mechanizmów wydzielina gardłowo-ustna zostaje skutecznie usunięta, a nie dochodzi do kolonizacji dolnych dróg oddechowych przez mikroorganizmy.

Bardziej masywne zasysanie do dolnych dróg oddechowych występuje, gdy mechanizmy samooczyszczania są upośledzone. Jest to częściej obserwowane u pacjentów w podeszłym wieku, u osób z zaburzeniami świadomości, w tym u osób w stanie upojenia alkoholowego, w przypadku przedawkowania tabletek nasennych lub leków, w przypadku metabolicznej encefalopatii dyscyrkulacyjnej, zespołu drgawkowego itp. W takich przypadkach często obserwuje się tłumienie odruchu kaszlu i odruchu zapewniającego odruchowy skurcz głośni (JV Hirschman).

Prawdopodobieństwo wystąpienia dysfagii i zachłyśnięcia treścią ustno-gardłową znacznie wzrasta u chorych ze schorzeniami przewodu pokarmowego - achalazją przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym, przepukliną przeponową, obniżonym napięciem przełyku i żołądka z hipo- i achlorhydrią.

Zaburzenia połykania i duże prawdopodobieństwo zachłyśnięcia obserwuje się również u chorych na układowe choroby tkanki łącznej: zapalenie wielomięśniowe, twardzinę układową, mieszaną chorobę tkanki łącznej (zespół Sharpa) itp.

Jednym z najważniejszych mechanizmów rozwoju szpitalnego zapalenia płuc jest stosowanie rurki intubacyjnej u pacjentów na sztucznej wentylacji płuc (ALV). Sam moment intubacji charakteryzuje się najwyższym ryzykiem aspiracji i jest głównym patogenetycznym mechanizmem rozwoju szpitalnego zapalenia płuc z aspiracji w pierwszych 48 godzinach ALV. Jednak sama rurka intubacyjna, uniemożliwiając zamknięcie głośni, przyczynia się do rozwoju mikroaspiracji. Podczas obracania głowy i ciała nieuchronnie występują ruchy rurki intubacyjnej, przyczyniając się do przenikania wydzieliny do dystalnych części dróg oddechowych i zasiedlania tkanki płucnej (RG Wunderink).

Ważnym mechanizmem kolonizacji dróg oddechowych przez drobnoustroje jest zaburzenie transportu śluzowo-rzęskowego, do którego dochodzi pod wpływem palenia tytoniu, alkoholu, wirusowych infekcji dróg oddechowych, narażenia na zimne lub gorące powietrze, a także u chorych na przewlekłe zapalenie oskrzeli i u osób starszych.

Należy pamiętać, że pneumokoki, Haemophilus influenzae i inne mikroorganizmy kolonizujące dystalne odcinki dróg oddechowych, po przyklejeniu się do powierzchni komórek nabłonkowych, same są zdolne do wytwarzania czynników uszkadzających nabłonek rzęskowy i jeszcze bardziej spowalniających ich ruch. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli błona śluzowa tchawicy i oskrzeli jest zawsze skolonizowana przez mikroorganizmy, przede wszystkim pneumokoki i Haemophilus influenzae.

Ważnym czynnikiem kolonizacji odcinków oddechowych płuc jest dysfunkcja limfocytów, makrofagów i neutrofili, a także humoralnego ogniwa obronnego, w szczególności produkcja IgA. Zaburzenia te mogą być również zaostrzone przez hipotermię, palenie, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, niedotlenienie, anemię, głodowanie i różne choroby przewlekłe prowadzące do tłumienia odporności komórkowej i humoralnej.

W ten sposób spadek funkcji drenażowej oskrzeli i inne opisane zaburzenia w układzie samooczyszczania dróg oddechowych, łącznie z mikroaspiracją treści gardła środkowego, stwarzają warunki do zasiedlenia oskrzeli drogą oddechową płuc drobnoustrojami chorobotwórczymi i oportunistycznymi.

Należy pamiętać, że pod wpływem niektórych czynników endogennych i egzogennych skład mikroflory gardła może ulec znacznej zmianie. Przykładowo u pacjentów z cukrzycą, alkoholizmem i innymi chorobami współistniejącymi znacząco wzrasta udział drobnoustrojów Gram-ujemnych, w szczególności E. coli, Proteus. Długi pobyt pacjenta w szpitalu, zwłaszcza na oddziale intensywnej terapii, również ma taki wpływ.

Najważniejszymi czynnikami sprzyjającymi przedostawaniu się drobnoustrojów chorobotwórczych drogą oskrzelową do dróg oddechowych płuc są:

1. Mikroaspiracja treści gardłowo-ustnej, także w przypadku stosowania rurki intubacyjnej u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej.
2. Zaburzenia funkcji drenażowej dróg oddechowych w wyniku przewlekłych procesów zapalnych w oskrzelach u chorych na przewlekłe zapalenie oskrzeli, nawracające infekcje wirusowe dróg oddechowych, pod wpływem palenia tytoniu, nadużywania alkoholu, ciężkiej hipotermii, narażenia na zimne lub gorące powietrze, drażniące substancje chemiczne, a także u osób starszych i niedołężnych.
3. Uszkodzenie nieswoistych mechanizmów obronnych (w tym lokalnej odporności komórkowej i humoralnej).
4. Zmiany w składzie mikroflory górnych dróg oddechowych.

Droga powietrzna zakażenia dróg oddechowych płuc wiąże się z rozprzestrzenianiem patogenów z wdychanym powietrzem. Ta droga wnikania drobnoustrojów do tkanki płucnej ma wiele wspólnego z drogą oskrzelowo-płucną, ponieważ w dużej mierze zależy od stanu układu obronnego oskrzeli i płuc. Podstawowa różnica polega na tym, że to nie oportunistyczna mikroflora zawarta w aspirowanej wydzielinie jamy ustnej (pneumokoki, Haemophilus influenzae, Moraxella, paciorkowce, beztlenowce itp.) dostaje się do płuc drogą kropelkową, ale patogeny, które zwykle nie występują w jamie ustnej (Legionella, mykoplazma, chlamydia, wirusy itp.).

Droga krwiotwórcza wnikania mikroorganizmów do tkanki płuc staje się ważna w obecności odległych ognisk septycznych i bakteriemii. Tę drogę zakażenia obserwuje się w sepsie, infekcyjnym zapaleniu wsierdzia, septycznym zakrzepowym zapaleniu żył miednicy itp.

Droga zakaźna zakażenia tkanki płucnej związana jest z bezpośrednim rozprzestrzenianiem się patogenów z zakażonych narządów sąsiadujących z płucami, np. przy zapaleniu śródpiersia, ropniu wątroby, w wyniku penetrującej rany klatki piersiowej itp.

Bronchogeniczne i powietrzne drogi przenikania mikroflory do części oddechowych płuc mają największe znaczenie dla rozwoju pozaszpitalnego zapalenia płuc i prawie zawsze wiążą się z poważnymi zaburzeniami funkcji barierowej dróg oddechowych. Drogi hematogenne i zakaźne są znacznie rzadsze i są uważane za dodatkowe drogi zakażenia płuc i rozwoju głównie szpitalnego (szpitalnego) zapalenia płuc.

Mechanizmy rozwoju miejscowego stanu zapalnego tkanki płucnej

Zapalenie to uniwersalna reakcja organizmu na wszelkie wpływy zakłócające homeostazę, której celem jest zneutralizowanie czynnika uszkadzającego (w tym wypadku mikroorganizmu) lub/i oddzielenie uszkodzonego obszaru tkanki od sąsiednich obszarów i całego organizmu jako całości.

Proces powstawania stanu zapalnego, jak wiadomo, obejmuje 3 etapy:

1. zmiana (uszkodzenie tkanek);
2. zaburzenia mikrokrążenia z wysiękiem i emigracją krwinek;
3. proliferacja.

Zmiana

Pierwszym i najważniejszym składnikiem stanu zapalnego jest zmiana (uszkodzenie) tkanki płucnej. Pierwotna zmiana jest związana z wpływem mikroorganizmów na pęcherzyki płucne lub komórki nabłonkowe dróg oddechowych i jest determinowana przede wszystkim przez właściwości biologiczne samego patogenu. Bakterie przylegające do powierzchni pęcherzyków płucnych typu II wydzielają endotoksyny, proteazy (hialuronidazę, metaloproteinazę), nadtlenek wodoru i inne substancje, które uszkadzają tkankę płucną.

Masywne zanieczyszczenie bakteryjne i uszkodzenie tkanki płucnej (zmiana pierwotna) przyciąga do strefy zapalenia dużą liczbę neutrofili, monocytów, limfocytów i innych elementów komórkowych, których zadaniem jest neutralizacja patogenu i zapobieganie uszkodzeniom lub obumieraniu samej komórki.

Wiodącą rolę w tym procesie odgrywają neutrofile, które zapewniają fagocytozę bakterii i ich zniszczenie dzięki aktywacji hydrolaz i peroksydacji lipidów. Podczas fagocytozy bakterii w neutrofilach znacznie wzrasta tempo wszystkich procesów metabolicznych i intensywność oddychania, a tlen jest zużywany głównie do tworzenia związków nadtlenkowych - nadtlenku wodoru (H2O2). rodników jonu wodorotlenkowego (HO+), tlenu singletowego (O2) i innych, które mają wyraźne działanie bakteriobójcze. Ponadto neutrofile, które migrowały do miejsca zapalenia, tworzą wysokie stężenie jonów (kwasica), co zapewnia korzystne warunki do działania hydrolaz, które eliminują martwe ciała drobnoustrojów.

Monocyty mają również zdolność szybkiego gromadzenia się w centrum stanu zapalnego, przeprowadzając endocytozę w formie pinocytozy i fagocytozy różnych cząsteczek o wielkości od 0,1 do 10 µm, w tym mikroorganizmów i wirusów, stopniowo przekształcając się w makrofagi.

Limfocyty i komórki limfoidalne wytwarzają immunoglobuliny IgA i IgG, których działanie ma na celu aglutynację bakterii i neutralizację ich toksyn.

W ten sposób neutrofile i inne elementy komórkowe pełnią najważniejszą funkcję ochronną, ukierunkowaną przede wszystkim na eliminację mikroorganizmów i ich toksyn. Jednocześnie wszystkie opisane czynniki agresji przeciwdrobnoustrojowej leukocytów, w tym uwolnione enzymy lizosomalne, proteazy, aktywne metabolity tlenu, mają wyraźny szkodliwy cytotoksyczny wpływ na pęcherzyki płucne, nabłonek dróg oddechowych, mikronaczynia i elementy tkanki łącznej. Takie uszkodzenie tkanki płucnej spowodowane przez własne czynniki obronne komórkowe i humoralne i nazywane „wtórną zmianą” jest naturalną reakcją organizmu na wprowadzenie patogenu do miąższu płucnego. Ma ona na celu ograniczenie (lokalizację) czynników zakaźnych i uszkodzonej przez nie tkanki płucnej z całego organizmu. Wtórna zmiana jest zatem integralną częścią każdego procesu zapalnego.

Wtórna zmiana tkanki płucnej, która rozpoczęła się w ognisku zapalnym, spowodowana działaniem neutrofili i innych elementów komórkowych migrujących do ogniska zapalnego, nie jest już zależna od czynnika zakaźnego, a do jej rozwoju nie jest konieczna dalsza obecność mikroorganizmu w ognisku zapalnym. Innymi słowy, wtórna zmiana i kolejne fazy zapalenia rozwijają się według własnych praw, niezależnie od tego, czy czynnik wywołujący zapalenie płuc jest dalej obecny w tkance płucnej, czy też został już zneutralizowany.

Naturalnie, morfologiczne i funkcjonalne przejawy pierwotnej i wtórnej zmiany tkanki płucnej jako całości zależą zarówno od właściwości biologicznych patogenu zapalenia płuc, jak i zdolności elementów odporności komórkowej i humoralnej makroorganizmu do opierania się zakażeniu. Zmiany te są bardzo zróżnicowane: od drobnych zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych tkanki płucnej do jej zniszczenia (martwicy) i śmierci (martwicy). Najważniejszą rolę w tym procesie odgrywa stan mediatora zapalenia.

W wyniku pierwotnych i wtórnych zmian tkanki płucnej w ognisku zapalnym gwałtownie wzrasta tempo procesów metabolicznych, co wraz z rozpadem tkanek prowadzi do 1) gromadzenia się kwaśnych produktów w ognisku zapalnym (kwasica), 2) wzrostu ciśnienia osmotycznego w tym miejscu (hiperosmia), 3) wzrostu ciśnienia koloidowo-osmotycznego z powodu rozpadu białek i aminokwasów. Zmiany te, z podobnych przyczyn, przyczyniają się do przemieszczania się płynu z łożyska naczyniowego do ogniska zapalnego (wysięk) i rozwoju obrzęku zapalnego tkanki płucnej.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Mediatory zapalne

Podczas procesu pierwotnej i wtórnej zmiany uwalniane są duże ilości humoralnych i komórkowych mediatorów zapalnych, które zasadniczo determinują wszystkie późniejsze zdarzenia zachodzące w ognisku zapalnym. Mediatory humoralne powstają w płynnym środowisku (osocze i płyn tkankowy), mediatory komórkowe uwalniane są podczas niszczenia struktur elementów komórkowych uczestniczących w zapaleniu lub powstają ponownie w komórkach podczas procesu zapalnego.

Do mediatorów humoralnych stanu zapalnego zalicza się niektóre pochodne dopełniacza (C5a, C3a, C3b i kompleks C5-C9), a także kininy (bradykinina, kalidyna).

Układ dopełniacza składa się z około 25 białek (składników dopełniacza) znajdujących się w osoczu i płynie tkankowym. Niektóre z tych składników odgrywają rolę w ochronie tkanki płucnej przed obcymi mikroorganizmami. Niszczą komórki bakteryjne, a także własne komórki organizmu zainfekowane wirusami. Fragment C3b bierze udział w opsopizacji bakterii, co ułatwia ich fagocytozę przez makrofagi.

Kluczowym fragmentem dopełniacza jest składnik C3, który jest aktywowany przez dwie ścieżki – klasyczną i alternatywną. Klasyczna ścieżka aktywacji dopełniacza jest „uruchamiana” przez kompleksy immunologiczne IgG, IgM, a alternatywna – bezpośrednio przez polisacharydy bakteryjne i agregaty IgG, IgA i IgE.

Obie ścieżki aktywacji skutkują rozszczepieniem składnika C3 i powstaniem fragmentu C3b, który pełni wiele funkcji: aktywuje wszystkie pozostałe składniki dopełniacza, opsonizuje bakterie itp. Główne działanie bakteriobójcze wykonuje tzw. kompleks atakujący błonę, składający się z kilku składników dopełniacza (C5-C9), który jest utrwalony na błonie obcej komórki, osadza się w błonie komórkowej i narusza jej integralność. Woda i elektrolity przedostają się do komórki przez powstałe kanały, co prowadzi do jej śmierci. Jednak ten sam los czeka uszkodzone komórki samej tkanki płucnej, jeśli nabędą właściwości obcego czynnika.

Inne składniki dopełniacza (C3a, C5a) mają zdolność zwiększania przepuszczalności naczyń włosowatych i postkapilarnych, działają na komórki tuczne i w ten sposób zwiększają uwalnianie histaminy, a także „przyciągają” neutrofile do miejsca zapalenia (C5a), pełniąc funkcję chemotaksji.

Kininy to grupa polipeptydów o wysokiej aktywności biologicznej. Powstają z nieaktywnych prekursorów obecnych w osoczu krwi i tkankach. Aktywacja układu kalikreina-kinina następuje przy uszkodzeniu dowolnej tkanki, na przykład śródbłonka naczyń włosowatych. Pod wpływem aktywowanego czynnika Chagemala (czynnika krzepnięcia krwi XII) prekalikreiny przekształcają się w enzym kalikreinę, który z kolei, działając na białko kininogen, prowadzi do powstania bradykininy, głównego efektora układu kalikreina-kinina. Jednocześnie z kininogenu powstaje kalidyna-10, która różni się od bradykininy obecnością dodatkowej reszty lizyny w cząsteczce.

Głównym efektem biologicznym bradykininy jest wyraźne rozszerzenie tętniczek i zwiększenie przepuszczalności mikronaczyń. Ponadto bradykinina:

• hamuje emigrację neutrofili do miejsca zapalenia;
• pobudzają migrację limfocytów i wydzielanie niektórych cytokin;
• zwiększa proliferację fibroblastów i syntezę kolagenu;
• obniża próg wrażliwości receptorów bólowych, jeżeli znajdują się one w miejscu stanu zapalnego, przyczyniając się tym samym do wystąpienia zespołu bólowego;
• działa na komórki tuczne, zwiększając uwalnianie histaminy;
• zwiększa syntezę prostaglandyn przez różne typy komórek.

Główne prozapalne efekty bradykininy, która jest produkowana w nadmiarze podczas uszkodzeń tkanek, to:

• rozszerzenie naczyń krwionośnych;
• zwiększona przepuszczalność naczyń;
• przyspieszenie migracji limfocytów do miejsca zapalenia i wytwarzania niektórych cytokin;
• zwiększona wrażliwość receptorów bólowych;
• wzmacniając procesy proliferacji fibroblastów i syntezy kolagenu.

Działanie bradykininy jest całkowicie blokowane przez kininazy zlokalizowane w różnych tkankach. Należy pamiętać, że zdolność do niszczenia bradykininy posiada również enzym konwertujący angiotensynę (ACE), zwany czasami „kininazą-II”.

Wśród licznych mediatorów komórkowych stanu zapalnego znajdują się aminy naczyniowo-aktywne, metabolity kwasu arachidonowego, enzymy lizosomalne, cytokiny, metabolity aktywnego tlenu, neuropeptydy itp.

Histamina jest najważniejszym komórkowym mediatorem stanu zapalnego. Powstaje z L-histydyny przez enzym dekarboksylazę histydyny. Głównym źródłem histaminy są komórki tuczne, a w mniejszym stopniu bazofile i trombocyty. Efekty histaminy są realizowane poprzez dwa obecnie znane typy receptorów błonowych: H1- H2. Stymulacja receptorów H1 powoduje skurcz mięśni gładkich oskrzeli, zwiększoną przepuszczalność naczyń i zwężenie żyłek, a stymulacja receptorów H2 zwiększa wydzielanie przez gruczoły oskrzelowe, zwiększa przepuszczalność naczyń i rozszerza tętniczki.

W rozwoju stanu zapalnego najbardziej znaczące są naczyniowe efekty histaminy. Ponieważ szczyt jej działania występuje w ciągu 1-2 minut po uwolnieniu z komórek tucznych, a czas działania nie przekracza 10 minut, histamina, a także neuroprzekaźnik serotonina, są uważane za głównych mediatorów początkowych zaburzeń mikrokrążenia w ognisku zapalnym i szybkiego wzrostu przepuszczalności naczyń. Co ciekawe, histamina, działając na receptory ściany naczyniowej, powoduje rozszerzenie tętniczek, a poprzez receptory H1 - zwężenie żyłek, czemu towarzyszy wzrost ciśnienia wewnątrzwłośniczkowego i wzrost przepuszczalności naczyń.

Ponadto, działając na receptory H2 neutrofili, histamina w pewnym stopniu ogranicza ich aktywność funkcjonalną (działanie przeciwzapalne). Działając na receptory H1 monocytów, histamina natomiast stymuluje ich aktywność prozapalną.

Główne efekty histaminy uwalnianej z granulek komórek tucznych po aktywacji to:

• zwężenie oskrzeli;
• rozszerzenie tętniczek;
• zwiększona przepuszczalność naczyń;
• pobudzenie czynności wydzielniczej gruczołów oskrzelowych;
• stymulacja czynnościowej aktywności monocytów w czasie stanu zapalnego i hamowanie funkcji neutrofili.

Należy również pamiętać o ogólnoustrojowych skutkach podwyższonego poziomu histaminy: niedociśnieniu, tachykardii, rozszerzeniu naczyń krwionośnych, zaczerwienieniu twarzy, bólu głowy, swędzeniu skóry, itp.

Eikozanoidy są centralnym ogniwem mediatora reakcji zapalnej. Powstają w procesie metabolizmu kwasu arohidonowego przez niemal wszystkie typy komórek jądrowych (komórki tuczne, monocyty, bazofile, neutrofile, trombocyty, eozynofile, limfocyty, komórki nabłonkowe i śródbłonkowe) po ich stymulacji.

Kwas arachidonowy powstaje z fosfolipidów błon komórkowych pod wpływem fosfolipazy A2. Dalszy metabolizm kwasu arachidonowego odbywa się na dwa sposoby: cyklooksygenaza i lipooksygenaza. Szlak cyklooksygenazy prowadzi do powstawania prostaglandyn (PG) i tromboksanu A2g (TXA2), szlak lipooksygenazy prowadzi do powstawania leukotrienów (LT). Głównym źródłem prostaglandyn i leukotrienów są komórki tuczne, monocyty, neutrofile i limfocyty, które migrowały do miejsca zapalenia. Bazofile uczestniczą wyłącznie w tworzeniu leukotrienów.

Pod wpływem prostaglandyn PGD2, PGE2 i leukotrienów LTC4, LTD4 i LTE4 dochodzi do znacznego rozszerzenia tętniczek i zwiększenia przepuszczalności naczyń, co przyczynia się do rozwoju przekrwienia zapalnego i obrzęku. Ponadto PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksan A2 i leukotrieny LTQ, LTD4 i LTE4, wraz z histaminą i acetylocholiną, powodują skurcz mięśni gładkich oskrzeli i skurcz oskrzeli, a leukotrieny LTC4, LTD4 i LTE4 - wzrost wydzielania śluzu. Prostaglandyna PGE2 zwiększa wrażliwość receptorów bólowych na bradykininę i histaminę,

Główne efekty prostaglandyn i leukotrienów w stanach zapalnych skupiają się

Metabolity kwasu arachidonowego	Główne efekty w ognisku zapalnym
Prostaglandyny i tromboksan A 2
PGD2	Skurcz oskrzeli Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń Hamowanie aktywności wydzielniczej i proliferacyjnej limfocytów
PGE 2	Skurcz oskrzeli Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń Podwyższona temperatura ciała Zwiększona wrażliwość receptorów bólowych na bradykininę i histaminę
PGF -2a	Skurcz oskrzeli Zwężenie naczyń płucnych
IOG	Zwężenie naczyń płucnych Hamowanie aktywności wydzielniczej i proliferacyjnej limfocytów
TXA2	Skurcz mięśni gładkich, skurcz oskrzeli Zwężenie naczyń płucnych Chemotaksja i adhezja leukocytów Zwiększona agregacja i aktywacja płytek krwi
Leukotrieny
LTB4	Chemotaksja i adhezja leukocytów Hamowanie aktywności wydzielniczej i proliferacyjnej limfocytów
LTC4	Skurcz oskrzeli Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń Zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach
SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ 4	Skurcz oskrzeli Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń Zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach
LTE4	Skurcz oskrzeli Rozszerzenie naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń Zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach Nadreaktywność oskrzeli

Ciekawe jest to, że prostaglandyny PGF2a, PGI i tromboksan A2 nie powodują rozszerzenia naczyń krwionośnych, ale ich zwężenie i w związku z tym zapobiegają rozwojowi obrzęku zapalnego. Wskazuje to, że eikozanoidy mają zdolność modulowania głównych procesów patofizjologicznych charakterystycznych dla stanu zapalnego. Przykładowo, niektóre metabolity kwasu arachidonowego stymulują chemotaksję leukocytów, zwiększając ich migrację do miejsca zapalenia (LTB4, TXA2, PGE2), podczas gdy inne, wręcz przeciwnie, hamują aktywność neutrofili i limfocytów (PGF2b).

Główne patofizjologiczne skutki większości metabolitów kwasu arachidonowego (prostaglandyn i leukotrienów) w miejscu zapalenia to:

• rozszerzenie naczyń krwionośnych;
• zwiększona przepuszczalność naczyń;
• zwiększone wydzielanie śluzu;
• skurcz mięśni gładkich oskrzeli;
• zwiększona wrażliwość receptorów bólowych;
• zwiększona migracja leukocytów do miejsca zapalenia.

Niektóre eikozanoidy mają przeciwne działanie, co dowodzi istotnej roli regulacyjnej prostaglandyn i leukotrienów w procesie zapalnym.

Cytokiny to grupa polipeptydów powstających podczas stymulacji leukocytów, komórek śródbłonka i innych komórek i determinujących nie tylko wiele lokalnych zmian patofizjologicznych zachodzących w ognisku zapalnym, ale także szereg ogólnych (systemowych) objawów zapalenia. Obecnie znanych jest około 20 cytokin, z których najważniejsze to interleukiny 1-8 (IL 1-8), czynnik martwicy nowotworu (TNFa) i interferony. Głównymi źródłami cytokin są makrofagi, limfocyty T, monocyty i niektóre inne komórki.

W ognisku zapalnym cytokiny regulują interakcję makrofagów, neutrofili, limfocytów i innych elementów komórkowych i wraz z innymi mediatorami określają charakter reakcji zapalnej jako całości. Cytokiny zwiększają przepuszczalność naczyń, promują migrację leukocytów do ogniska zapalnego i ich adhezję, wzmacniają fagocytozę mikroorganizmów, a także procesy naprawcze w ognisku uszkodzenia. Cytokiny stymulują proliferację limfocytów T i B, a także syntezę przeciwciał różnych klas.

Taka stymulacja limfocytów B zachodzi przy obowiązkowym udziale interleukin IL-4, IL-5, IL-6, uwalnianych przez limfocyty T. W rezultacie pod wpływem cytokin następuje proliferacja limfocytów B, produkujących. Te ostatnie są utrwalane na błonach komórek tucznych, które są do tego „przygotowywane” dzięki działaniu interleukiny IL-3.

W momencie, gdy mastocyt pokryty IgG napotka odpowiedni antygen, a ten zwiąże się z przeciwciałem znajdującym się na jego powierzchni, następuje degranulacja mastocytu, z której uwalnia się duża liczba mediatorów zapalnych (histamina, prostaglandyny, leukotrieny, proteazy, cytokiny, czynnik aktywujący płytki krwi itp.), co rozpoczyna proces zapalny.

Oprócz miejscowych efektów obserwowanych bezpośrednio w miejscu zapalenia, cytokiny uczestniczą w ogólnych ogólnoustrojowych objawach zapalenia. Pobudzają hepatocyty do produkcji białek ostrej fazy zapalenia (IL-1, IL-6, IL-11, TNF itp.), oddziałują na szpik kostny, stymulując wszystkie kiełki hematopoezy (IL-3, IL-11), aktywują układ krzepnięcia krwi (TNFa), uczestniczą w pojawieniu się gorączki itp.

W ognisku zapalnym cytokiny zwiększają przepuszczalność naczyń, wspomagają migrację leukocytów do ogniska zapalnego, nasilają fagocytozę mikroorganizmów, procesy naprawcze w ognisku uszkodzenia, stymulują syntezę przeciwciał, a także uczestniczą w ogólnych ogólnoustrojowych objawach zapalenia.

Czynnik aktywujący płytki krwi (PAF) jest wytwarzany w komórkach tucznych, neutrofilach, monocytach, makrofagach, eozynofilach i trombocytach. Jest silnym stymulatorem agregacji płytek krwi i późniejszej aktywacji czynnika krzepnięcia krwi XII (czynnik Hagemana), który z kolei stymuluje powstawanie kinin. Ponadto PAF powoduje wyraźne nacieki komórkowe błony śluzowej dróg oddechowych, a także nadreaktywność oskrzeli, której towarzyszy tendencja do skurczu oskrzeli.

Białka kationowe uwalniane ze specyficznych granulek neutrofili mają wysokie właściwości bakteriobójcze. Na skutek oddziaływania elektrostatycznego są one adsorbowane na ujemnie naładowanej błonie komórki bakteryjnej, zaburzając jej strukturę, co skutkuje śmiercią komórki bakteryjnej. Należy jednak pamiętać, że białka kationowe, oprócz funkcji ochronnej, mają zdolność uszkadzania własnych komórek śródbłonka, co znacznie zwiększa przepuszczalność naczyń.

Enzymy lizosomalne zapewniają głównie zniszczenie (lizę) resztek komórek bakteryjnych, a także uszkodzonych i martwych komórek samej tkanki płucnej. Głównym źródłem proteaz lizosomalnych (elastazy, katepsyny G i kolagenaz) są neutrofile, monocyty i makrofagi. W miejscu zapalenia proteazy wywołują szereg efektów: uszkadzają błonę podstawną naczyń, zwiększają przepuszczalność naczyń i niszczą resztki komórek.

W niektórych przypadkach uszkodzenie macierzy tkanki łącznej śródbłonka naczyniowego przez proteazy prowadzi do poważnej fragmentacji komórek śródbłonka, co może skutkować rozwojem krwotoków i zakrzepów. Ponadto enzymy lizosomalne aktywują układ dopełniacza, układ kalikreiny-kininy, układ krzepnięcia i fibrynolizę oraz uwalniają cytokiny z komórek, co podtrzymuje stan zapalny.

Aktywne metabolity tlenu

Wzrostowi intensywności wszystkich procesów metabolicznych w miejscu zapalenia, „eksplozji oddechowej” fagocytów podczas ich stymulacji, aktywacji metabolizmu kwasu arachidonowego i innych procesów enzymatycznych w komórce towarzyszy nadmierne tworzenie się wolnorodnikowych form tlenu:

• anion ponadtlenkowy (O');
• rodnik wodorotlenkowy (HO');
• tlen singletowy (O'3);.
• nadtlenek wodoru (H2O2) itp.

Ze względu na fakt, że zewnętrzne orbitale atomowe lub molekularne metabolitów aktywnego tlenu zawierają jeden lub więcej niesparowanych elektronów, mają one zwiększoną reaktywność w oddziaływaniu z innymi cząsteczkami, powodując tzw. utlenianie wolnorodnikowe (lub nadtlenkowe) biocząsteczek. Szczególnie ważne jest utlenianie wolnorodnikowe lipidów, takich jak fosfolipidy, które są częścią błon komórkowych. W wyniku utleniania wolnorodnikowego nienasycone lipidy są szybko niszczone, struktura i funkcja błony komórkowej zostają zaburzone, a ostatecznie komórka umiera.

Oczywiste jest, że wysoki potencjał destrukcyjny metabolitów tlenu wolnorodnikowego przejawia się zarówno w odniesieniu do komórek bakteryjnych, jak i w odniesieniu do własnych komórek tkanki płucnej i fagocytów. Ta ostatnia okoliczność wskazuje na udział utleniania wolnorodnikowego w procesie zapalnym.

Należy również pamiętać, że intensywność utleniania wolnorodnikowego lipidów, węglowodanów i białek jest normalnie regulowana przez system obrony antyoksydacyjnej, który hamuje powstawanie wolnych rodników lub dezaktywuje produkty peroksydacji. Do najważniejszych przeciwutleniaczy należą: dysmutaza ponadtlenkowa; peroksydaza glutationowa; tokoferole (witamina E); kwas askorbinowy (witamina C).

Przykładowo, spadek ochrony antyoksydacyjnej u pacjentów nadużywających tytoniu lub przyjmujących niewystarczającą ilość tokoferolu, kwasu askorbinowego i selenu przyczynia się do dalszego postępu choroby i przedłużającego się stanu zapalnego.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Zaburzenia mikrokrążenia z wysiękiem i emigracją leukocytów

Różne zaburzenia naczyniowe, które rozwijają się w ognisku zapalnym po narażeniu na czynnik zakaźny, mają decydujące znaczenie w rozwoju przekrwienia zapalnego, obrzęku i wysięku i w dużej mierze determinują obraz kliniczny choroby. Reakcje zapalne naczyń obejmują:

1. Krótkotrwały skurcz naczyń krwionośnych występujący odruchowo, bezpośrednio po szkodliwym działaniu czynnika zakaźnego na tkankę płucną.
2. Przekrwienie tętnicze jest wynikiem działania licznych mediatorów zapalnych na napięcie tętniczek i powoduje dwa charakterystyczne objawy stanu zapalnego: zaczerwienienie i miejscowy wzrost temperatury tkanek.
3. Przekrwienie żylne, które towarzyszy całemu przebiegowi procesu zapalnego i stanowi podstawę głównych zaburzeń patologicznych mikrokrążenia w miejscu zapalenia.

Niepełna lub prawdziwa hiperemia zapalna charakteryzuje się znacznym wzrostem wypełnienia krwią zapalonego obszaru płuca i jednocześnie wyraźnymi zaburzeniami mikrokrążenia z powodu zwiększonej lepkości krwi, agregacji erytrocytów i płytek krwi, tendencją do zakrzepicy, spowolnienia przepływu krwi, a nawet zastoju krwi w niektórych gałęziach mikronaczyń. W rezultacie dochodzi do obrzęku śródbłonka naczyniowego i wzrostu jego adhezji. Stwarza to warunki do przylegania neutrofili, monocytów i innych elementów komórkowych do śródbłonka. Komórki śródbłonka pęcznieją i stają się okrągłe, czemu towarzyszy wzrost szczelin międzynabłonkowych, przez które dochodzi do wysięku i masowej migracji leukocytów do zapalonej tkanki.

Wysięk to wysięk płynnej części krwi zawierającej białko (wysięk) przez ścianę naczynia do tkanki objętej stanem zapalnym. Trzy główne mechanizmy determinują proces wysięku.

1. Zwiększona przepuszczalność ściany naczyń (głównie żyłek i naczyń włosowatych), spowodowana przede wszystkim wpływem samego patogenu zapalenia płuc, licznych mediatorów zapalnych, a także zaburzeń mikrokrążenia
2. Wzrost ciśnienia filtracji krwi w naczyniach zlokalizowanych w miejscu stanu zapalnego, będący bezpośrednim następstwem przekrwienia zapalnego.
3. Zwiększone ciśnienie osmotyczne i onkotyczne w zapalonej tkance, spowodowane zniszczeniem elementów komórkowych zapalonej tkanki i zniszczeniem składników wielkocząsteczkowych uwolnionych z komórki. Zwiększa to przepływ wody do miejsca zapalenia i zwiększa obrzęk tkanki.

Wszystkie trzy mechanizmy zapewniają wyjście płynnej części krwi z naczynia i jej zatrzymanie w ognisku zapalnym. Wysięk odbywa się nie tylko przez poszerzone szczeliny międzynabłonkowe, ale także aktywnie przez same komórki śródbłonka. Te ostatnie wychwytują mikropęcherzyki osocza i transportują je w kierunku błony podstawnej, a następnie wyrzucają do tkanki.

Należy pamiętać, że wysięk zapalny różni się znacząco składem od przesięku pochodzenia niezapalnego. Wynika to przede wszystkim z faktu, że podczas stanu zapalnego zaburzenie przepuszczalności naczyń jest spowodowane działaniem licznych czynników leukocytarnych, które uszkadzają ścianę naczynia. W obrzęku niezapalnym (np. w obrzęku hemodynamicznym lub toksycznym płuc) czynniki leukocytarne praktycznie nie mają wpływu na ścianę naczynia, a zaburzenie przepuszczalności naczyń jest wyrażone w mniejszym stopniu.

Znaczne upośledzenie przepuszczalności naczyń w stanie zapalnym tłumaczy się tym, że wysięk wyróżnia się przede wszystkim bardzo wysoką zawartością białka (>30 g/l). Ponadto przy niewielkim upośledzeniu przepuszczalności w wysięku dominują albuminy, a przy większym uszkodzeniu ściany naczyniowej – globuliny, a nawet fibrynogen.

Drugą różnicą między wysiękiem a przesiękiem jest skład komórkowy wysięku patologicznego. Wysięk charakteryzuje się znaczną zawartością leukocytów, głównie neutrofili, monocytów, makrofagów, a w przypadku długotrwałego stanu zapalnego limfocytów T. Przesięk nie charakteryzuje się wysoką zawartością elementów komórkowych.

W zależności od składu białkowego i komórkowego wyróżnia się kilka rodzajów wysięku:

1. surowiczy;
2. fibrynowy;
3. ropny;
4. gnilny;
5. krwotoczny;
6. mieszany.

Wysięk surowiczy charakteryzuje się umiarkowanym wzrostem (30-50 g/l) głównie drobno rozproszonego białka (albuminy), niewielkim wzrostem gęstości właściwej płynu (do 1,015-1,020) i stosunkowo niską zawartością elementów komórkowych (leukocytów polimorfonuklearnych).

Wysięk włóknikowy wskazuje na znaczne zaburzenie przepuszczalności naczyń w ognisku zapalnym. Charakteryzuje się bardzo wysoką zawartością fibrynogenu, który łatwo przekształca się w fibrynę po zetknięciu z uszkodzonymi tkankami. Nitki fibrynowe nadają wysiękowi niepowtarzalny wygląd, przypominający błonę kosmków zlokalizowaną powierzchownie na błonie śluzowej dróg oddechowych lub ścianach pęcherzyków płucnych. Warstwa fibrynowa łatwo się oddziela, nie naruszając błony śluzowej pęcherzyków płucnych. Wysięk włóknikowy jest charakterystycznym objawem tzw. zapalenia krupowego (w tym zapalenia płuc krupowego).

Wysięk ropny charakteryzuje się bardzo wysoką zawartością białka i leukocytów polimorfonuklearnych. Jest on typowy dla ropnych chorób płuc (ropień, rozstrzenie oskrzeli itp.) i często towarzyszy stanom zapalnym wywołanym przez paciorkowce. Jeśli do tej mikroflory bakteryjnej dołączą chorobotwórcze beztlenowce, wysięk nabiera charakteru gnilnego - ma brudnozieloną barwę i bardzo nieprzyjemny, ostry zapach.

Wysięk krwotoczny charakteryzuje się wysoką zawartością erytrocytów, co nadaje wysiękowi różowy lub czerwony kolor. Pojawienie się erytrocytów w wysięku wskazuje na znaczne uszkodzenie ściany naczyniowej i upośledzenie przepuszczalności.

Jeśli ostry stan zapalny jest wywołany przez mikroby ropotwórcze, w wysięku dominują neutrofile. W przewlekłym zapaleniu wysięk zawiera głównie monocyty i limfocyty, a neutrofile występują tutaj w niewielkich ilościach.

Centralnym wydarzeniem w patogenezie zapalenia jest uwolnienie leukocytów do miejsca zapalenia. Proces ten jest inicjowany przez różne czynniki chemotaktyczne uwalniane przez mikroorganizmy, fagocyty i uszkodzone komórki samej tkanki płucnej: peptydy bakteryjne, niektóre fragmenty dopełniacza, metabolity kwasu arachidonowego, cytokiny, produkty rozpadu granulocytów itp.

W wyniku interakcji czynników chemotaktycznych z receptorami fagocytów dochodzi do aktywacji tych ostatnich, a wszystkie procesy metaboliczne w fagocytach ulegają nasileniu. Następuje tzw. „eksplozja oddechowa”, charakteryzująca się rzadkim wzrostem zużycia tlenu i powstawaniem jego aktywnych metabolitów.

Przyczynia się to do wzrostu adhezyjności leukocytów i ich przyklejania do śródbłonka - rozwija się zjawisko brzeżnego stania leukocytów. Leukocyty uwalniają pseudopodia, które wnikają w szczeliny międzyśródbłonkowe. Dostając się do przestrzeni między warstwą śródbłonka a błoną podstawną, leukocyty wydzielają proteinazy lizosomalne, które rozpuszczają błonę podstawną. W efekcie leukocyty dostają się do miejsca zapalenia i „amebowato” przemieszczają się do jego centrum.

W ciągu pierwszych 4-6 godzin od początku stanu zapalnego z łożyska naczyniowego do miejsca zapalenia wnikają neutrofile, po 16-24 godzinach – monocyty, które tu przekształcają się w makrofagi, a dopiero potem w limfocyty.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferacja

Proliferację zapalną rozumie się jako rozmnażanie się określonych elementów komórkowych tkanki utraconych w wyniku stanu zapalnego. Procesy proliferacyjne zaczynają przeważać w późniejszych stadiach stanu zapalnego, gdy w ognisku osiągnięto wystarczający stopień „oczyszczenia” tkanki z drobnoustrojów wywołujących zapalenie płuc, a także z martwych leukocytów i produktów przemiany samej tkanki płucnej. Zadanie „oczyszczenia” ogniska ze stanu zapalnego wykonują neutrofile, monocyty i makrofagi pęcherzykowe, przy pomocy uwolnionych enzymów lizosomalnych (proteinaz) i cytokin.

Proliferacja tkanki płucnej zachodzi dzięki elementom mezenchymalnym podścieliska i elementom miąższu płucnego. Ważną rolę w tym procesie odgrywają fibroblasty, syntetyzujące kolagen i elastynę oraz wydzielające główną substancję międzykomórkową - glikozaminoglikany. Ponadto pod wpływem makrofagów w ognisku zapalnym dochodzi do proliferacji komórek śródbłonka i mięśni gładkich oraz nowotworu naczyń włosowatych.

Przy znacznym uszkodzeniu tkanki jej defekty są zastępowane przez proliferującą tkankę łączną. Proces ten leży u podstaw powstawania pneumosklerozy, jako jednego z możliwych skutków zapalenia płuc.