Przewlekła niewydolność nerek - przyczyny i patogeneza

Głównymi przyczynami przewlekłej niewydolności nerek są choroby endokrynologiczne i naczyniowe. Odsetek pacjentów z nefropatią cukrzycową, miażdżycą i nadciśnieniowym nefroangiosklerozą wśród wszystkich pacjentów na przewlekłej dializie stale rośnie.

Przyczyny przewlekłej niewydolności nerek:

• Zapalne: przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, uszkodzenie nerek w układowych chorobach tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina skóry, martwicze zapalenie naczyń, krwotoczne zapalenie naczyń), gruźlica, nefropatia wywołana przez HIV, zapalenie nerek wywołane przez HCV, zapalenie nerek wywołane przez HBV, nefropatia malaryczna, nefropatia schistosomalna.
• Metaboliczne i endokrynologiczne: cukrzyca typu 1 i 2, dna moczanowa, amyloidoza (AA, AL), idiopatyczna hiperkalciuria, oksaloza, cystynoza.
• Choroby naczyniowe: nadciśnienie złośliwe, niedokrwienna choroba nerek, nadciśnienie tętnicze.
• Choroby dziedziczne i wrodzone: choroba wielotorbielowata, hipoplazja segmentarna, zespół Alporta, nefropatia refluksowa, nefronoftyza Fanconiego, dziedziczne zwyrodnienie stawów paznokci, choroba Fabry'ego.
• Nefropatia obturacyjna: kamica nerkowa, guzy układu moczowego, wodonercze, schistosomatoza układu moczowo-płciowego.
• Nefropatia toksyczna i polekowa: leki przeciwbólowe, cyklosporyna, kokaina, heroina, alkohol, ołów, kadm, promieniowanie, wywołana przez dwutlenek germanu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza przewlekłej niewydolności nerek

Przewlekła niewydolność nerek jest spowodowana przede wszystkim zatrzymaniem wody i substancji niskocząsteczkowych w nerkach, co zakłóca homeostazę. Do najważniejszych zaburzeń homeostazy należą:

• hiperhydratacja;
• retencja sodu;
• nadciśnienie tętnicze zależne od objętości Ca ^+;
• hiperkaliemia;
• hiperfosfatemia;
• hipermagnezemia;
• kwasica metaboliczna;
• azotemia z hiperurykemią.

Jednocześnie przewlekła niewydolność nerek powoduje gromadzenie się toksyn mocznicowych z frakcji „cząsteczek średnich” powodujących encefalopatię mocznicową i polineuropatię, a także beta ₂ -mikroglobuliny, białek glikozylowanych i wielu cytokin. W odpowiedzi na zmniejszenie funkcji filtracji z zatrzymaniem sodu, potasu, fosforu i jonów H ⁺ w organizmie, wzrasta produkcja aldosteronu, hormonów antydiuretycznych (ADH), natriuretycznych i przytarczyc (PTH), nabywając właściwości toksyn mocznicowych.

Kurczenie się miąższu nerkowego prowadzi do niedoboru erytropoetyny (epoetyny), metabolitów witaminy D3 _, prostaglandyn wazodepresyjnych i aktywacji nerkowego układu RAA, co powoduje rozwój anemii, nadciśnienia zależnego od reniny i mocznicowej nadczynności przytarczyc. Patogeneza nadciśnienia w przewlekłej niewydolności nerek wynika również z aktywacji układu współczulnego nerek, gromadzenia się mocznicowych inhibitorów NO-syntetazy (asymetrycznej dimetyloargininy) i metabolitów podobnych do digoksyny, a także oporności na insulinę i leptynę. Brak nocnego spadku ciśnienia krwi w nadciśnieniu nerkowym wiąże się z polineuropatią mocznicową.

Objawy przewlekłej niewydolności nerek spowodowanej zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej i hormonalnej

Systemy	Objawy kliniczne
Sercowo-naczyniowy	Nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory, kardiomiopatia, przewlekła niewydolność serca, ostry zespół wieńcowy
Śródbłonkowy	Postępująca miażdżyca układowa
Hematopoeza	Niedokrwistość, zespół krwotoczny
Kość	Zapalenie kości, osteomalacja
Gastroenterologiczny	Wrzody żołądka, angiodysplazja błony śluzowej przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania
Odporny	Nosicielstwo wirusów i bakterii, choroby zakaźne i onkologiczne, dysbakterioza
Seksualny	Hipogonadyzm, ginekomastia
Metabolizm białek	Hiperkatabolizm, zespół niedożywienia*
Metabolizm lipidów	Hiperlipidemia, stres oksydacyjny
Metabolizm węglowodanów	Insulinooporność. cukrzyca de novo

* Niedożywienie - zespół niedoboru białka i energii.

Najczęstszą przyczyną zgonów w przewlekłej niewydolności nerek są patologie układu sercowo-naczyniowego.

• Kardiomiopatia mocznicowa spowodowana nadciśnieniem jest reprezentowana przez koncentryczny przerost lewej komory (LVH). W kardiomiopatii mocznicowej spowodowanej przeciążeniem objętościowym (hiperwolemia, anemia) rozwija się ekscentryczny przerost lewej komory z jej stałym stopniowym rozszerzeniem. Ciężka kardiomiopatia mocznicowa charakteryzuje się dysfunkcją skurczową lub rozkurczową z przewlekłą niewydolnością serca (CHF).
• Postęp miażdżycy w przewlekłej niewydolności nerek jest spowodowany uogólnioną dysfunkcją śródbłonka, nadciśnieniem, hiperfosfatemią, aterogenną hiperlipidemią, hiperinsulinemią, zaburzeniami równowagi aminokwasów (niedobór argininy, nadmiar homocysteiny). Hiperfosfatemia nie tylko przyspiesza postęp przewlekłej niewydolności nerek i wywołuje hiperplazję przytarczyc, ale także działa jako czynnik ryzyka śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych przewlekłej niewydolności nerek, niezależnie od mocznicowej nadczynności przytarczyc.

Progresja: wiodąca rola mechanizmów niespecyficznych

Szybkość postępu przewlekłej niewydolności nerek jest proporcjonalna do szybkości stwardnienia miąższu nerkowego i jest w dużym stopniu zdeterminowana przez etiologię nefropatii.

• Postęp przewlekłej niewydolności nerek w przewlekłym zapaleniu nerek zależy od jej odmiany klinicznej i typu morfologicznego (patrz „Kłębuszkowe zapalenie nerek”). Przewlekła niewydolność nerek w nerczycowym lub mieszanym zapaleniu nerek (FSGS lub mezangiokapilarne) rozwija się z reguły w 3–5 roku trwania choroby.
• Przewlekła niewydolność nerek w amyloidozie AA jest porównywalna pod względem szybkości postępu do rozlanego zapalenia nerek. Rozwija się na tle przewlekłego zespołu nerczycowego w ramach zespołu wątrobowo-śledzionowego, zespołu złego wchłaniania, niewydolności nadnerczy. Czasami występuje ostra zakrzepica żył nerkowych.
• Przewlekła niewydolność nerek w nefropatii cukrzycowej postępuje szybciej niż w utajonym zapaleniu nerek i przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniu nerek. Miesięczne tempo spadku funkcji filtracji w nefropatii cukrzycowej jest wprost proporcjonalne do stopnia hiperglikemii, nasilenia nadciśnienia i ilości białkomoczu. U 20% pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwuje się szczególnie szybki rozwój przewlekłej niewydolności nerek z powodu rozwoju nieodwracalnej ostrej niewydolności nerek: przednerkowej, nerkowej, pozanerkowej (patrz „ostra niewydolność nerek”).
• Przewlekła niewydolność nerek w przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniu nerek i zwyrodnieniu wielotorbielowatym postępuje powoli, dlatego osteodystrofia i polineuropatia mocznicowa występują czasami nawet w zachowawczym stadium przewlekłej niewydolności nerek, a pierwszymi objawami klinicznymi przewlekłej niewydolności nerek są wielomocz i zespół nerek z utratą soli.

Niespecyficzne, niezapalne mechanizmy zaangażowane w postęp przewlekłej niewydolności nerek:

• nadciśnienie;
• białkomocz (ponad 1 g/l);
• obustronna miażdżyca zwężająca tętnice nerkowe;
• przeładowanie pożywieniem zawierającym białko, fosfor, sod;

Czynniki wpływające na przyspieszenie postępu przewlekłej niewydolności nerek

Zaburzenie autoregulacji przepływu krwi w kłębuszkach nerkowych	Spowodowanie uszkodzenia kłębuszków nerkowych i rozwoju stwardnienia kłębuszków nerkowych
Zmniejszona czynność miąższu nerkowego Ładowanie chlorku sodu Aktywacja nerkowego układu RAA Hiperglikemia, ketonemia Nadprodukcja NO, prostaglandyn, hormonu wzrostu Palenie Używanie alkoholu, kokainy Stres oksydacyjny	Nadciśnienie tętnicze z zaburzeniami rytmu dobowego Ładowanie białkiem, fosforanami Nadmierna produkcja angiotensyny II, aldosteronu Glikozylacja albuminy, białka błony podstawnej kłębuszków nerkowych Nadczynność przytarczyc (CachP >60) Miażdżyca tętnic nerkowych Białkomocz > 1 g/l Hiperlipidemia

• palenie;
• uzależnienie;
• nadczynność przytarczyc;
• aktywacja układu RAA;
• hiperaldosteronizm;
• glikozylacja białek tkankowych (w nefropatii cukrzycowej).

Do czynników zaostrzających przebieg przewlekłej niewydolności nerek zalicza się również współistniejące ostre infekcje (w tym zakażenie dróg moczowych), ostrą niedrożność moczowodu, ciążę. Ponadto w warunkach mocznicowego defektu autoregulacji kłębuszkowego przepływu krwi zaburzenia wodno-elektrolitowe łatwo wywołują skurcz tętniczki doprowadzającej. Dlatego w przewlekłej niewydolności nerek szczególnie często rozwija się przednerkowa ostra niewydolność nerek. W przewlekłej niewydolności nerek ryzyko uszkodzenia nerek wywołanego lekami wraz z rozwojem nerkowej ostrej niewydolności nerek jest znacznie zwiększone.

W odpowiedzi na postępującą redukcję czynnościowego miąższu nerkowego, skurcz tętniczki kłębuszkowej odpływowej zależny od angiotensyny II występuje razem z zależnym od prostaglandyn rozszerzeniem tętniczki aferentnej, co sprzyja hiperfiltracji. Uporczywa hiperfiltracja i nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe prowadzą do przerostu kłębuszków nerkowych z uszkodzeniem kłębuszków, stwardnieniem kłębuszków nerkowych i postępem przewlekłej niewydolności nerek.