Przyczyny i patogeneza niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Główną wadą tej patologii jest produkcja HbS w wyniku spontanicznej mutacji i usunięcia genu β-globiny na chromosomie 11, co prowadzi do zastąpienia waliny kwasem glutaminowym w pozycji VIP łańcucha polipeptydowego (a ₂, β ₂, 6 val). Deoksygenacja powoduje odkładanie się odtlenionych cząsteczek nieprawidłowej hemoglobiny w postaci monofilamentów, które w wyniku agregacji zamieniają się w kryształy, zmieniając w ten sposób błonę erytrocytów, czemu ostatecznie towarzyszy powstawanie krwinek sierpowatych. Uważa się, że obecność genu krwinek sierpowatych w organizmie daje pacjentowi pewien stopień odporności na malarię.

Nosiciel cechy sierpowatości krwinek (forma heterozygotyczna,AS)

Obecność genu sierpowatości w stanie heterozygotycznym u człowieka zwykle wiąże się z łagodnym przebiegiem choroby. Wśród Afroamerykanów około 8% to heterozygoci dla HbS. Poszczególne czerwone krwinki nosicieli nieprawidłowej cechy zawierają mieszaninę hemoglobiny prawidłowej (HbA) i hemoglobiny sierpowatej (HbS). Proporcja HbS wynosi od 20 do 45%. Przy takiej proporcji proces „sierpowatości” nie występuje w warunkach fizjologicznych. Stan nosicielstwa cechy sierpowatości nie wpływa na długość życia. Nosiciele powinni unikać sytuacji, którym może towarzyszyć niedotlenienie (latanie samolotami, nurkowanie).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Podstawienie kwasu glutaminowego waliną powoduje, że HbS uzyskuje ładunek neutralny przy pH 8,6 zamiast ujemnego ładunku elektrycznego charakterystycznego dla HbA, co wzmacnia wiązanie między jedną cząsteczką hemoglobiny a drugą. Zmiana ładunku powoduje niestabilność strukturalną całej cząsteczki HbS i zmniejszenie rozpuszczalności zredukowanej (uwalniającej tlen) formy HbS. Ustalono, że HbA, która uwolniła tlen, jest mniej rozpuszczalna w wodzie niż HbA nasycona tlenem. Rozpuszczalność HbS, która uwolniła tlen, zmniejsza się 100-krotnie. Wewnątrz erytrocytu hemoglobina staje się żelem, a przy obniżonym ciśnieniu parcjalnym tlenu wytrąca się w postaci taktoidów - wrzecionowatych spiczastych kryształów. Taktoidy rozciągają erytrocyty, nadając im sierpowaty kształt i sprzyjając ich zniszczeniu. Pojawienie się erytrocytów o kształcie sierpa znacznie zwiększa lepkość krwi, co z kolei zmniejsza szybkość przepływu krwi i prowadzi do zablokowania małych naczyń włosowatych. Oprócz niedotlenienia, kwasica (obniżenie pH z 8,5 do 6,5 zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu) i wzrost temperatury (do 37,0 °C) przyczyniają się do tworzenia żelu wewnątrz erytrocytu.

Powstawanie krwinek sierpowatych jest ważne w dalszej patogenezie choroby. Erytrocyt S traci swoją plastyczność, ulegając hemolizie, lepkość krwi wzrasta, występują zaburzenia reologiczne, ponieważ erytrocyty sierpowate utykają w naczyniach włosowatych z następową zakrzepicą (okluzją) naczyń. W ukrwionych obszarach tkanki, w wyniku zakrzepicy, dochodzi do zawałów, którym towarzyszy niedotlenienie, co z kolei przyczynia się do powstawania nowych erytrocytów sierpowatych i hemolizy.

Patofizjologia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Mutacja punktowa w 6. kodonie genu β-globiny (zastąpienie waliny kwasem glutaminowym) prowadzi do zmiany właściwości cząsteczki białka globiny.

• HbS ma bardziej ujemny ładunek niż HbA i w związku z tym inną ruchliwość elektroforetyczną.
• Deoksyrybonukleotydowa forma HbS jest mniej rozpuszczalna, tzn. po przeniesieniu atomu tlenu HbS polimeryzuje, zmieniając kształt erytrocytów (w kształt sierpa); proces polimeryzacji HbS jest częściowo odwracalny.
• Sierpowate erytrocyty zlepiają się ze sobą, przylegają do powierzchni śródbłonka naczyniowego, co zaburza właściwości reologiczne krwi, powodując kryzysy naczyniowo-okluzyjne i udary; ulegają szybkiemu zniszczeniu, co prowadzi do hemolizy.

Objawy hematologiczne niedokrwistości sierpowatokrwinkowej:

• niedokrwistość - umiarkowana do ciężkiej, normochromiczna, normocytarna;
• wynik testu na obecność anemii sierpowatej jest pozytywny;
• retikulocytoza;
• neutrofilia (dość powszechna);
• liczba płytek krwi jest często podwyższona;
• morfologia erytrocytów krwi obwodowej:
  • anemie sierpowate;
  • wysoka polichromia;
  • normoblasty;
  • docelowe czerwone krwinki;
  • Wesołe ciała (być może);
• OB jest niskie (krwinki czerwone o kształcie sierpowatym nie mogą tworzyć rulonów);
• elektroforeza hemoglobiny - Hb S porusza się wolniej niż Hb A.