Przyczyny i patogeneza uszkodzenia nerek w ziarniniakowatości Wegenera

Dokładna przyczyna ziarniniakowatości Wegenera nie została ustalona. Przypuszcza się, że istnieje związek między rozwojem ziarniniakowatości Wegenera a zakażeniem, co pośrednio potwierdzają fakty częstego występowania i zaostrzania się choroby w okresie zimowo-wiosennym, głównie po zakażeniach dróg oddechowych, co wiąże się z przedostaniem się antygenu (prawdopodobnie pochodzenia wirusowego lub bakteryjnego) przez drogi oddechowe. Większą częstość zaostrzeń choroby obserwuje się również u nosicieli Staphylococcus aureus.

W ostatnich latach kluczową rolę w patogenezie ziarniniaka Wegenera przypisuje się przeciwciałom przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA). W 1985 roku FJ Van der Woude i in. po raz pierwszy wykazali, że przeciwciała ANCA są wykrywane z dużą częstością u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera i zasugerowali ich znaczenie diagnostyczne w tej postaci układowego zapalenia naczyń. Później przeciwciała ANCA wykryto w innych postaciach zapalenia naczyń małych naczyń (mikroskopowe zapalenie naczyń i zespół Churga-Straussa), dlatego tę grupę chorób zaczęto nazywać zapaleniem naczyń związanym z ANCA. Oprócz wymienionych chorób, do tej grupy należy również pozawłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek z półksiężycami, które występuje bez objawów pozanerkowych, a które jest dziś uważane za miejscowe zapalenie naczyń naczyń nerkowych. Ich charakterystyczną cechą jest brak lub niedobór złogów odpornościowych w ścianie naczyń, co doprowadziło do pojawienia się terminu „zapalenie naczyń o niskiej odporności”.

ANCA to heterogenna populacja przeciwciał, które reagują z zawartością pierwotnych granulek neutrofili i lizosomów monocytów: proteinazą-3, mieloperoksydazą i, rzadziej, innymi enzymami (laktoferyną, katepsyną, elastazą). Istnieją dwa typy ANCA, zróżnicowane na podstawie rodzaju luminescencji podczas pośredniej immunofluorescencji neutrofili utrwalonych etanolem: cytoplazmatyczne (c-ANCA) i okołojądrowe (p-ANCA).

Cytoplazmatyczne ANCA są skierowane głównie przeciwko proteinazie-3 i częściej występują u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, chociaż nie są uważane za specyficzne dla tej choroby. Okołojądrowe ANCA są skierowane przeciwko mieloperoksydazie w 90% przypadków i są wykrywane głównie w mikroskopowym zapaleniu naczyń, chociaż można je również wykryć w ziarniniaku Wegenera.

Częstotliwość wykrywania różnych typów przeciwciał ANCA w uszkodzeniu nerek u chorych na ziarniniakowatość Wegenera i mikroskopowe zapalenie naczyń.

Wynik badań	Ziarniniak Wegenera, %	Mikroskopowe zapalenie naczyń, %
C-ANCA (ANCA dla proteinazy-3) dodatni	65-70	35-45
Pozytywny p-ANCA (ANCA dla mieloperoksydazy)	15-25	45-55
ANCA ujemna	10-20	10-20

Do tej pory zgromadzono dane wskazujące, że przeciwciała ANCA nie tylko stanowią marker serologiczny ziarniniaka Wegenera i mikroskopowego zapalenia naczyń, ale także odgrywają ważną rolę patogenetyczną.

• Ustalono, że przeciwciała ANCA aktywują neutrofile, powodując ich przyleganie do śródbłonka naczyniowego, degranulację z uwolnieniem enzymów proteolitycznych i wytwarzanie wysoce aktywnych metabolitów tlenu, co prowadzi do uszkodzenia ściany naczynia.
• Wykazano, że przeciwciała ANCA mają zdolność przyspieszania apoptozy neutrofili, co w połączeniu z zaburzonym usuwaniem tych komórek przez fagocyty może prowadzić do postępu zmian martwiczych w ścianie naczyń krwionośnych.
• Sugeruje się, że ANCA może wchodzić w interakcje ze swoimi celami (proteinazą-3 i mieloperoksydazą) na powierzchni śródbłonka, co również przyczynia się do jego uszkodzenia. Ta interakcja jest możliwa w wyniku translokacji antygenów ANCA po uwolnieniu z neutrofili aktywowanych cytokinami do błony komórkowej śródbłonka lub syntezy proteinazy-3 przez komórki śródbłonka po stymulacji cytokinami prozapalnymi. Te dwa ostatnie mechanizmy praktycznie prowadzą do tworzenia kompleksów immunologicznych składających się z ANCA i ich antygenów in situ w ścianie naczyniowej, co na pierwszy rzut oka przeczy idei „niskoimmunologicznej” natury procesu. Jest prawdopodobne, że poziom tych kompleksów immunologicznych jest tak niski, że nie można ich wykryć standardowymi metodami immunohistochemicznymi, ale jest wystarczający, aby uszkodzić ścianę naczyniową. Obecnie uzyskano dowody potwierdzające to założenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologia ziarniniaka Wegenera

Ziarniniakowatość Wegenera charakteryzuje się rozległym martwiczym zapaleniem naczyń krwionośnych łożyska mikrokrążenia i tętnic mięśniowych. W ostrej fazie procesu stwierdza się segmentową martwicę włóknikową ściany naczyniowej i jej naciekanie przez neutrofile. Często obserwuje się zjawisko kariorrhexis. W miarę ustępowania ostrego stanu zapalnego neutrofile są zastępowane przez komórki jednojądrowe, a martwica ustępuje miejsca włóknieniu. Charakterystyczną cechą ziarniniakowatości Wegenera jest powstawanie martwiczych ziarniniaków głównie w narządach komunikujących się ze środowiskiem zewnętrznym - w górnych drogach oddechowych i płucach. Skład komórkowy ziarniniaków jest polimorficzny: w świeżych ziarniniakach przeważają neutrofile, limfocyty, histiocyty nabłonkowe, komórki olbrzymie przypominające komórki Pirogowa-Langhansa, a w dojrzewających fibroblasty. Świeże ziarniniaki w płucach mają tendencję do łączenia się, a następnie rozpadu.

Uszkodzenie nerek jest trzecim głównym objawem ziarniniaka Wegenera, obserwowanym u 80-90% pacjentów. Jednocześnie na początku choroby objawy patologii nerek występują u mniej niż 20% pacjentów. Charakter procesu nerkowego w zapaleniu naczyń związanym z ANCA jest determinowany przez ich cechy patomorfologiczne: martwicze zapalenie małych naczyń w nerce objawia się rozwojem martwiczego kłębuszkowego zapalenia nerek.

W ostrej fazie choroby nerki są normalnej wielkości lub nieznacznie powiększone, ich powierzchnia często ma drobne krwotoki; miąższ jest blady i obrzękły. W autopsji martwica brodawek jest zauważana w około 20% przypadków, co nie zostało zdiagnozowane klinicznie.

• Ostra faza ziarniniakowatości Wegenera charakteryzuje się obrazem ogniskowego segmentowego martwiczego kłębuszkowego zapalenia nerek z półksiężycami. W najcięższych przypadkach dotknięte są prawie wszystkie kłębuszki nerkowe, w których z reguły stwierdza się martwicę segmentową, obejmującą poszczególne pętle naczyń włosowatych, chociaż możliwa jest również całkowita martwica naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Liczba kłębuszków z półksiężycami waha się w zależności od ciężkości procesu od 10 do 100%. Ze względu na charakter ich umiejscowienia w kłębuszku półksiężyce mogą być segmentowe, zajmujące mniej niż 50% obwodu torebki, lub okrągłe. U 15-50% pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera z uszkodzeniem nerek, według różnych autorów, w próbkach biopsyjnych stwierdza się półksiężyce ziarniniakowe zawierające liczne komórki nabłonkowe i olbrzymie. U niektórych pacjentów półksiężyce ziarniniakowe łączą się z normalnymi komórkowymi. W przewlekłym stadium procesu patologicznego obserwuje się segmentowe lub rozlane stwardnienie kłębuszków nerkowych i półksiężyce włókniste. Ze względu na szybką ewolucję zmian morfologicznych, zjawiska stwardnienia kłębuszków nerkowych mogą współistnieć z aktywnym zapaleniem kłębuszków nerkowych.
• Zmiany cewkowo-śródmiąższowe w ziarniniaku Wegenera u niewielkiej liczby pacjentów mogą być reprezentowane przez typowe ziarniniaki śródmiąższowe. Badania autopsyjne ujawniają zapalenie naczyń wstępujących vasa recta z rozwojem martwicy brodawkowatej w około 20% przypadków, co jest prawie niemożliwe do wykrycia za pomocą przezskórnej nefrobiopsji nakłuciowej i co najwyraźniej rozwija się częściej niż jest diagnozowane. Przewlekły etap procesu charakteryzuje się zanikiem cewkowym i włóknieniem śródmiąższowym. Badania immunohistochemiczne nie ujawniają złogów immunoglobulin w naczyniach i kłębuszkach nerkowych, co jest charakterystyczną cechą pauciimmunologicznego zapalenia naczyń i kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z obecnością ANCA (typ III według klasyfikacji R. Glassocka, 1997).