Przyczyny tocznia rumieniowatego układowego

Przyczyny rozwoju tocznia rumieniowatego układowego do dziś pozostają niejasne, co utrudnia diagnostykę i leczenie. Przypuszcza się, że na rozwój choroby wpływają różne czynniki endogenne i egzogenne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) to przewlekła choroba zapalna o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzująca się uszkodzeniem tkanki łącznej i wielu układów organizmu. Etiopatogeneza SLE pozostaje przedmiotem aktywnych badań, jednak zgromadzone dane pozwalają stwierdzić, że choroba ma charakter polietiologiczny, czyli jej rozwój jest uwarunkowany interakcją wielu czynników – genetycznych, epigenetycznych, immunologicznych, hormonalnych i środowiskowych.

I. Predyspozycje genetyczne

Za genetycznym podłożem SLE przemawia wysoki stopień agregacji rodzinnej, zwiększone ryzyko zachorowania u bliźniąt jednojajowych oraz wykrycie specyficznych markerów genetycznych. Wśród najważniejszych czynników genetycznych należy wyróżnić:

1. Geny głównego układu zgodności tkankowej (HLA)
   Szczególnie istotne są allele HLA klasy II, zwłaszcza HLA-DR2 i HLA-DR3, które są powiązane z upośledzoną prezentacją autoantygenów i zmniejszoną tolerancją na nie.

2. Geny układu dopełniacza
   Mutacje lub niedobory C1q, C2 i C4 upośledzają skuteczne usuwanie komórek apoptotycznych, co sprzyja gromadzeniu się materiału wewnątrzkomórkowego i rozwojowi odpowiedzi autoimmunologicznej.

3. Geny cząsteczek sygnałowych i czynników transkrypcyjnych
   Polimorfizmy w IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, a także mutacje w receptorach TLR (szczególnie TLR7 i TLR9) nasilają aktywację wrodzonej odporności, produkcję interferonów i przyczyniają się do rozwoju autoagresji.

Predyspozycje dziedziczne nie są obligatoryjną przyczyną SLE, ale tworzą podłoże biologiczne, na którym pod wpływem innych czynników realizują się mechanizmy patologiczne.

II. Mechanizmy epigenetyczne

W ostatnich latach zaburzenia epigenetyczne uznano za kluczowe czynniki aktywacji reakcji autoimmunologicznych w SLE, zwłaszcza przy braku mutacji dziedzicznych. Główne mechanizmy epigenetyczne obejmują:

1. Hipometylacja DNA
   limfocytów T CD4⁺ u pacjentów z SLE wykazała zmniejszoną metylację genów kontrolujących ekspresję receptorów powierzchniowych i cytokin, takich jak CD11a, CD70 i CD40L. Prowadzi to do nieprawidłowej aktywacji i proliferacji komórek autoagresywnych.

2. Zaburzenia w modyfikacji histonów.
   Acetylacja i metylacja histonów regulują dostęp do materiału genetycznego. Zmiany w tych procesach zmieniają ekspresję kluczowych genów odpornościowych, w tym tych regulujących produkcję interferonów i innych cząsteczek prozapalnych.

3. MikroRNA (miRNA)
   Nierównowaga między różnymi miRNA może wpływać na stabilność i translację mRNA zaangażowanych w regulację odpowiedzi immunologicznej. Szczególnie ważne są miR-146a, miR-155, miR-21, które biorą udział w regulacji sygnalizacji TLR i aktywacji limfocytów B.

Modyfikacje epigenetyczne są w dużej mierze wywoływane przez czynniki zewnętrzne, co sprawia, że stanowią kluczowe ogniwo we wdrażaniu bodźców środowiskowych na glebie o predyspozycjach genetycznych.

III. Naruszenie tolerancji immunologicznej

Kluczowym elementem rozwoju SLE jest utrata tolerancji immunologicznej na własne antygeny komórkowe. Utrata ta przebiega w następujący sposób:

1. Aktywacja autoagresywnych limfocytów T

W warunkach obniżonej funkcji limfocytów T regulatorowych (Treg), autoaktywne limfocyty CD4⁺ rozpoznają własne antygeny i indukują odpowiedź limfocytów B.

2. Nadmierna aktywacja limfocytów B i powstawanie autoprzeciwciał

Limfocyty B, otrzymawszy sygnał od komórek T i komórek dendrytycznych, różnicują się w komórki plazmatyczne i zaczynają produkować autoprzeciwciała przeciwko DNA, histonom, rybonukleoproteinom i innym składnikom jądra komórkowego.

3. Aktywacja odporności wrodzonej poprzez interferony

Komórki dendrytyczne plazmacytoidalne (pDC), aktywowane przez kompleksy immunologiczne zawierające DNA i RNA, produkują interferony typu I, które nasilają kaskadę zapalną i wspomagają aktywację autoimmunologicznych komórek T i B.

IV. Wpływy hormonalne i płciowe

Wysoka częstość występowania SLE wśród kobiet (stosunek do 9:1) wskazuje na istotną rolę czynników hormonalnych w patogenezie. Kluczowe obserwacje:

• Estrogeny wzmacniają odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie produkcji przeciwciał i aktywację komórek T pomocniczych.
• Wahania hormonalne w okresie dojrzewania, cyklu menstruacyjnego, ciąży lub terapii hormonalnej mogą wywołać pojawienie się objawów lub zaostrzenie choroby.
• U mężczyzn choroba ma cięższy przebieg, co tłumaczy się kompensacyjną hiperreakcją przy braku ochronnej regulacji estrogenów.

V. Czynniki środowiskowe

Pomimo predyspozycji genetycznych, choroba często jest inicjowana przez czynniki zewnętrzne. Wśród nich znajdują się:

• Promieniowanie ultrafioletowe - powoduje uszkodzenie keratynocytów, apoptozę i uwolnienie antygenów jądrowych.
• Zakażenia wirusowe — wirus Epsteina-Barr, cytomegalowirus, wirus opryszczki typu 6 — aktywują wrodzoną odporność i mogą sprzyjać mimikrze molekularnej.
• Leki takie jak hydralazyna, prokainamid, izoniazyd, chloropromazyna itp. mogą wywołać toczeń polekowy.
• Zanieczyszczenie powietrza - przewlekłe wdychanie drobnych cząstek (PM2,5, NO₂) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na SLE z powodu zwiększonego stresu oksydacyjnego i mutacji epigenetycznych.
• Stres psychoemocjonalny może modulować regulację neuroendokrynną układu odpornościowego i działać jako katalizator objawów klinicznych.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Wniosek

Zatem toczeń rumieniowaty układowy jest wynikiem interakcji wielu czynników przyczynowych. Uwarunkowania genetyczne leżą u podłoża zaburzeń regulacji immunologicznej, jednak kliniczne rozpoznanie choroby w większości przypadków wymaga ekspozycji na czynniki zewnętrzne, które powodują modyfikacje epigenetyczne, aktywację odporności wrodzonej i produkcję autoprzeciwciał. Zrozumienie tych przyczyn otwiera perspektywy wczesnej diagnostyki, rokowania i spersonalizowanego podejścia do leczenia SLE.