Przyczyny tocznia rumieniowatego układowego

Przyczyny rozwoju tocznia rumieniowatego układowego pozostają do dziś niejasne, co powoduje trudności w diagnozie i leczeniu. Zakłada się, że na rozwój choroby wpływają różne czynniki endo- i egzogenne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Predyspozycje genetyczne i toczeń rumieniowaty układowy

Rola dziedziczności jest widoczna w:

• wysoka zapadalność na toczeń rumieniowaty układowy w rodzinach chorych (7-12% przypadków u krewnych I i II stopnia);
• wyższa zgodność (częstość okazywania uczuć przez obojga partnerów pary bliźniąt) wśród bliźniąt jednojajowych (69%) w porównaniu do bliźniąt dwujajowych (2%);
• wykrywanie przeciwciał przeciwjądrowych, hipergammaglobulinemii, fałszywie dodatnich wyników reakcji Wassermana itp. u klinicznie bezobjawowych krewnych pacjentów.

Genetyczna predyspozycja do rozwoju tocznia rumieniowatego układowego jest prawdopodobnie spowodowana dziedziczeniem genów predysponujących, z których każdy determinuje pewien aspekt odpowiedzi immunologicznej, oczyszczanie kompleksu immunologicznego, apoptozę, regulację stanu zapalnego itp. Różne kombinacje tych niezależnie segregujących wadliwych genów powodują różne zaburzenia odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do procesów patologicznych i pojawienia się niektórych objawów klinicznych choroby.

U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym częstość występowania specyficznych markerów genetycznych jest wysoka. Samoistne występowanie HLA-DR2 lub HLA-DR3 zwiększa ryzyko wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego 2-3-krotnie, a obecność haplotypu Al, B8, DR3 determinuje 10-krotny wzrost ryzyka u przedstawicieli rasy białej. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym stwierdzono powiązania niektórych alleli genów locus DQ z obecnością specyficznych przeciwciał, w szczególności przeciwciał przeciwko DNA, AT przeciwko antygenowi Sm, przeciwciał przeciwko antygenom Ro i La itp.

Zauważono związek między rozwojem tocznia rumieniowatego układowego a genetycznie uwarunkowanym niedoborem różnych składników dopełniacza (Clq, C2, C4), który jest związany z upośledzonym oczyszczaniem kompleksu immunologicznego. Obecność „allelu zerowego C4A” w większości przypadków jest związana z usunięciem segmentu regionu HLA klasy III, w tym genów C4A i CYP21A. Całkowity brak C4 (wynik homozygotyczności w obu loci) determinuje 17-krotny wzrost ryzyka rozwoju tocznia rumieniowatego układowego.

Stwierdzono związek między toczniem rumieniowatym układowym a polimorfizmem genów cytokin, w szczególności TNF-a, genu IL-1Ra (antagonisty receptora IL-1), genu promotora IL-10 itp.

Wykazano, że pewne allele genów receptorów FcyRIIa i FcyIIIA, które wiążą podklasy IgG, są powiązane z upośledzonym oczyszczaniem i rozwojem objawów tocznia rumieniowatego układowego, a w szczególności zapalenia nerek toczniowego, zależnych od kompleksów immunologicznych.

Odkryto mutacje punktowe w strukturze genu, który wpływa na stężenie lektyny w surowicy, niezbędnej do skutecznej aktywacji dopełniacza.

Cechy metaboliczne prawdopodobnie odgrywają pewną rolę; w szczególności stwierdzono związek między toczniem rumieniowatym układowym a „allelami zerowymi” genu enzymu glutationu-S-transferazy.

Czynniki hormonalne w rozwoju tocznia rumieniowatego układowego

Rola hormonów płciowych w etiologii tocznia rumieniowatego układowego wynika z ich wpływu na odpowiedź immunologiczną: estrogeny promują immunologiczną nadreaktywność z powodu poliklonalnej aktywacji komórek B i zwiększonej syntezy AT, podczas gdy androgeny, przeciwnie, działają immunosupresyjnie, zmniejszając powstawanie przeciwciał i tłumiąc reakcje komórkowe. Jest to związane z przewagą kobiet wśród pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, związkiem między początkiem choroby a początkiem menarche u dziewcząt w okresie dojrzewania oraz wzrostem aktywności choroby w czasie ciąży i po porodzie.

U kobiet w wieku rozrodczym chorych na toczeń rumieniowaty układowy obserwuje się niskie stężenie testosteronu i progesteronu, a wysokie stężenie estrogenu; u pacjentów obu płci obserwuje się podwyższone stężenie prolaktyny i niskie stężenie dehydroepiandrosteronu.

Czynniki środowiskowe

Pierwszorzędne znaczenie ma nasłonecznienie, którego wpływ często prowokuje początek i późniejsze zaostrzenia tocznia rumieniowatego układowego. Promieniowanie UV prowadzi do degradacji DNA w komórkach skóry, które zaczynają wykazywać determinację antygenową, stymuluje apoptozę keratynocytów, której towarzyszy ekspresja rybonukleoprotein na ich powierzchni, zaburza metabolizm fosfolipidów błony komórkowej, stymulując limfocyty B i wywołując reakcje autoimmunologiczne u osób predysponowanych. Promieniowanie UV zwiększa uwalnianie IL-1, IL-3, IL-6 i TNF-alfa, przyczyniając się do rozwoju miejscowego stanu zapalnego, a także zwiększa ogólny poziom odpowiedzi immunologicznej.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zakażenie

U pacjentów często występują wysokie miana przeciwciał przeciwko wirusowi Epsteina-Barr, retrowirusom i innym, w tym AT do regionów białkowych homologicznych do ludzkich antygenów HLA, przy braku jawnej infekcji, co sugeruje ich możliwą rolę jako czynników wyzwalających toczeń rumieniowaty układowy. Najprawdopodobniej podwyższone miana przeciwciał przeciwko wirusom są wynikiem poliklonalnej aktywacji komórek B, a nie dowodem ich konkretnej roli w genezie choroby.

Pośrednimi dowodami na rolę zakażenia bakteryjnego są m.in. zdolność DNA niektórych bakterii do stymulowania syntezy autoprzeciwciał przeciwjądrowych, częste występowanie zaostrzeń tocznia rumieniowatego układowego po zakażeniu bakteryjnym itp.