Rak pęcherzyka żółciowego

Spośród wszystkich nowotworów złośliwych narządów wewnętrznych, rak pęcherzyka żółciowego, przewodów zewnątrzwątrobowych i trzustki stanowią szczególną grupę. Ich zjednoczenie wynika z lokalizacji w jednej strefie anatomicznej, jednorodności zmian funkcjonalnych i strukturalnych, jakie powodują, a także podobieństwa mechanizmów patogenetycznych, objawów klinicznych, powikłań i metod leczenia.

W ogólnej strukturze patologii onkologicznej rak pęcherzyka żółciowego nie jest częsty i stanowi nie więcej niż 4-6%. W związku z tym wielu lekarzy, a zwłaszcza studentów, nie zna specyfiki jego wykrywania i leczenia.

Rak pęcherzyka żółciowego zajmuje 5-6 miejsce pod względem struktury nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego, a jego udział w strukturze wszystkich nowotworów złośliwych nie przekracza 0,6%.

Rak pęcherzyka żółciowego występuje najczęściej u kobiet po 40 roku życia na tle kamicy żółciowej.

Nowotwory złośliwe przewodów zewnątrzwątrobowych i brodawki dwunastnicy dużej są rzadkie, ale częstsze niż rak pęcherzyka żółciowego. Stanowią 7-8% wszystkich nowotworów złośliwych strefy okołobrodawkowej i 1% wszystkich nowotworów. Rak pęcherzyka żółciowego może być zlokalizowany w dowolnej części przewodów: od wrót wątroby - guza Klatskina (56,3% przypadków) do końcowej części przewodu wspólnego (43,7% przypadków).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Jakie są przyczyny raka pęcherzyka żółciowego?

Postępujące pogorszenie sytuacji środowiskowej, brak racjonalnego systemu żywienia, wzrost zagrożeń domowych, w tym palenia tytoniu i spożywania alkoholu, przyczyniają się do stałego wzrostu liczby chorych w tej grupie.

Przyczyny raka pęcherzyka żółciowego wciąż nie są znane. Obecnie trudno jest zidentyfikować czynnik etiologiczny u każdego pacjenta, dlatego poszukując osób o zwiększonym ryzyku rozwoju procesu nowotworowego, bierze się pod uwagę te stany, które najczęściej przyczyniają się do wdrożenia onkogenu. Należą do nich następujące parametry ryzyka:

• istnieją jednoznaczne opinie na temat roli produktów spożywczych w rozwoju nowotworów, w szczególności spożycia białek zwierzęcych i mięsa, a także zawartości kwasów tłuszczowych nasyconych i nienasyconych;
• w sporze o rolę alkoholu w powstawaniu raka prostaty zapadają orzeczenia kompromisowe – o odpowiedzialności alkoholu za rozwój przewlekłego zapalenia trzustki, które predysponuje do powstania nowotworu;
• duża grupa szkodliwych czynników chemicznych i fizycznych zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu przy długotrwałym kontakcie przemysłowym i domowym;
• predyspozycje genetyczne – występowanie nowotworów u krewnych;
• inwazja pasożytnicza (opistorchoza, klonorchoza), nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Do wystąpienia raka pęcherzyka żółciowego i przewodów zewnątrzwątrobowych predysponują następujące choroby:

• wiodącym czynnikiem w rozwoju takich chorób jak rak pęcherzyka żółciowego i, w pewnym stopniu, guzy przewodów zewnątrzwątrobowych jest długotrwała kamica żółciowa. Najwyraźniej częsty uraz błony śluzowej i przewlekły stan zapalny są mechanizmem wyzwalającym w dysplazji nabłonka;
• U około 14% pacjentów pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych współistnieje z nowotworami przewodowymi;
• polipy gruczolakowate, zwłaszcza te o średnicy większej niż 1 cm, często ulegają zezłośliwieniu;
• przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego jako powikłanie zakażenia duru brzusznego i duru przytłumnego może być podłożem rozwoju tej choroby;
• Szczególne znaczenie w powstawaniu guza Klatskina ma marskość żółciowa wątroby, wrodzone włóknienie oraz wielotorbielowatość wątroby.

Najczęstszymi postaciami histologicznymi są gruczolakorak i scyntygrafia.

Rak pęcherzyka żółciowego: objawy

Rak pęcherzyka żółciowego ma objawy, zwłaszcza we wczesnych stadiach, które na ogół charakteryzują się brakiem specyficznych oznak. Przez dość długi czas, w szczególności, poza objawami chorób tła, nie występują żadne inne objawy. Około 10% pacjentów ma zespół paraneoplastyczny Trousseau - wędrujące zapalenie żył zakrzepowych.

W przebiegu choroby tej grupy odnotowuje się okresy przedżółtaczkowe i żółtaczkowe o różnym czasie trwania. Wczesne objawy w okresie przedżółtaczkowym są zupełnie niespecyficzne. Chorzy mogą skarżyć się na wzdęcia nadbrzusza, uczucie ciężkości w prawym podżebrzu, nudności, zaburzenia wypróżnień, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, utratę masy ciała. Czas trwania okresu przedżółtaczkowego jest bezpośrednio zależny od lokalizacji ogniska patologicznego i bliskości dróg żółciowych. Tak więc w przypadku nowotworów przewodów zewnątrzwątrobowych, dużej brodawki dwunastnicy, głowy trzustki okres ten jest znacznie krótszy niż w przypadku lokalizacji ogniska patologicznego w trzonie i ogonie trzustki.

Wiodącym, a w niektórych przypadkach pierwszym, ale nie najwcześniejszym, zespołem objawów jest żółtaczka mechaniczna. Występuje ona z powodu kiełkowania lub ucisku przewodu wspólnego i zaburzenia odpływu żółci do dwunastnicy. Okres żółtaczkowy charakteryzuje się uporczywą i intensywną żółtaczką mechaniczną, zwiększeniem wielkości wątroby (objaw Courvoisiera), pojawieniem się przebarwionych stolców i ciemnobrązowego moczu.

Żółtaczka mechaniczna występuje w 90-100% przypadków z guzami przewodów zewnątrzwątrobowych, w 50-90% przypadków z nowotworami głowy trzustki i w 50% przypadków z patologią strefy przybrodawkowej dwunastnicy. Towarzyszy jej zespół zatrucia endogennego, niewydolność wątrobowo-nerkowa, zahamowanie układu krzepnięcia, obniżony stan immunologiczny, zaburzenia metaboliczne, zapalenie przewodów itp.

Przerzuty implantacyjne w nowotworach strefy żółciowo-trzustkowo-dwunastniczej nie są częste i powstają na skutek kontaktowego przeniesienia komórek nowotworowych wzdłuż otrzewnej, co prowadzi do rozwoju karcynomatozy i nowotworowego wodobrzusza.

W wyniku uogólnienia procesu nowotworowego większość pacjentów trafia do onkologa w zaawansowanych stadiach terminalnych i nie ma realnych szans na wyleczenie.

[ 4 ], [ 5 ]

Jak rozpoznać raka pęcherzyka żółciowego?

Rak pęcherzyka żółciowego jest trudny do zdiagnozowania. Wynika to z faktu, że błędy często popełniane są na etapie diagnostyki ambulatoryjnej, a większość pacjentów trafia do onkologa, gdy szanse na wyzdrowienie są minimalne.

Błędy diagnostyczne i taktyczne na etapie przedszpitalnym często wiążą się z niską wiedzą onkologiczną lekarzy pierwszego kontaktu, ich niedostateczną znajomością tej śmiertelnej patologii, trudnościami w diagnostyce różnicowej i innymi czynnikami.

Rak pęcherzyka żółciowego, podobnie jak inne nowotwory złośliwe, powinien być diagnozowany kompleksowo i wieloetapowo. Należy wziąć pod uwagę dane z wywiadu, wyniki obiektywnego badania, stosować rutynowe i zaawansowane technologicznie instrumentalne metody diagnostyczne oraz koniecznie uzyskać morfologiczną weryfikację procesu patologicznego.

W przypadku raka pęcherzyka żółciowego wyróżnia się następujące stadia diagnostyczne:

1. diagnostyka podstawowa;
2. weryfikacja procesu nowotworowego;
3. definicja inscenizacji;
4. charakterystyka zdolności funkcjonalnych narządów i układów.

Diagnostyka podstawowa

Duże znaczenie na tym etapie diagnostycznym mają dane z wywiadu wskazujące na obecność czynników ryzyka, chorób przednowotworowych. Przed przyjęciem pacjenta do szpitala konieczne jest zbadanie dynamiki procesu patologicznego: objawów okresu przedżółtaczkowego i żółtaczkowego itp.

Metody laboratoryjne

Spośród metod laboratoryjnych powszechnie stosowane jest oznaczanie markerów nowotworowych: CA-19-9, CEA, CA-50 i innych.

Marker CA-19-9 nie jest całkowicie specyficzny, ale ma ważną wartość prognostyczną. Marker jest prawie zawsze dodatni dla guzów większych niż 3 cm, a jego poziom wzrasta w miarę postępu procesu nowotworowego.

U prawie połowy pacjentów z rakiem pęcherzyka żółciowego stwierdza się obecność antygenu karcinoembrionalnego CEA, co pozwala na odróżnienie nowotworów łagodnych od złośliwych.

Badania krwi wykazują anemię, leukopenię, podwyższone OB, zwiększoną aktywność lipazy i amylazy, fosfatazy alkalicznej i inhibitorów trypsyny.

Diagnostyka instrumentalna

Ta grupa metod diagnostycznych dzieli się na nieinwazyjne i inwazyjne. Do tych pierwszych zalicza się badanie rentgenowskie i ultrasonograficzne, tomografię komputerową oraz diagnostykę z wykorzystaniem jądrowego rezonansu magnetycznego. Do metod inwazyjnych zalicza się różne rodzaje diagnostyki endoskopowej, laparoskopię i diagnostykę morfologiczną.

Diagnostyka rentgenowska obejmuje:

• Badanie rentgenowskie żołądka i dwunastnicy. Ta rutynowa metoda może ujawnić różne deformacje narządów spowodowane uciskiem lub naciekaniem przez nowotwór i upośledzoną motoryką dwunastnicy;
• Duodenografia relaksacyjna pozwala na identyfikację deformacji jelita, jego przemieszczeń i poszerzenia „podkowy”;
• W niektórych przypadkach irygoskopia pozwala wykryć ucisk lub naciek na okrężnicę poprzeczną.

Rutynowe badanie ultrasonograficzne pozwala wykluczyć kamicę żółciową i ustalić raka pęcherzyka żółciowego. Badanie pozwala ujawnić zwiększenie wielkości gruczołu i jego głowy, zatarcie konturów, stan miąższu gruczołu i obecność niejednorodnych echostruktur. Objawy nadciśnienia wątrobowego można określić: poszerzenie przewodów wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych.

Tomografia komputerowa jest dokładniejsza i stabilniejsza niż USG, ujawnia raka pęcherzyka żółciowego, stan strefy wątrobowo-żółciowej i pozwala prawidłowo określić stadium choroby. U 90% pacjentów określa się pośredni objaw - rozszerzenie przewodów z żółtaczką mechaniczną.

Metody rezonansu magnetycznego jądra atomowego i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) są wciąż trudno dostępne dla placówek medycznych, pozwalają jednak na wykrywanie małych rozmiarów raka pęcherzyka żółciowego, miejscowego naciekania naczyń i przeprowadzenie diagnostyki różnicowej.

W diagnostyce nowotworów przewodów zewnątrzwątrobowych stosuje się obecnie zaawansowane technologicznie i informatywne techniki rentgenowskiej endoskopii i chirurgii rentgenowskiej:

• Wsteczna endoskopowa cholangiopankreatoskopia i cholangiopankreatografia pozwalają na wizualne określenie raka pęcherzyka żółciowego i jego lokalizacji. Główną zaletą metody jest możliwość morfologicznej weryfikacji nowotworu brodawki dwunastnicy dużej i przewodów zewnątrzwątrobowych;
• Przezskórna cholangiografia przezwątrobowa (PTC) jest nie tylko zabiegiem diagnostycznym, ale i leczniczym: pozwala ustalić poziom i stopień niedrożności przewodów, a przy ich drenażu likwiduje nadciśnienie i łagodzi obrzęk zapalny w okolicy zwężenia guza;
• Badanie ultrasonograficzne endoskopowe pozwala na dokładną miejscową diagnostykę guza i określenie stanu regionalnych węzłów chłonnych.

Rak pęcherzyka żółciowego jest trudny do potwierdzenia morfologicznie i w niektórych przypadkach jest problemem nierozwiązywalnym na etapie przedoperacyjnym.

Dzięki wprowadzeniu metod high-tech możliwe stało się uzyskanie materiału do badania morfologicznego poprzez przezskórną biopsję nowotworów trzustki i węzłów chłonnych pod kontrolą przezbrzusznego i endoskopowego badania ultrasonograficznego. Wsteczna endoskopowa cholangiopankreatoskopia umożliwia biopsję nowotworów przewodów zewnątrzwątrobowych.

Metody te nie są jeszcze powszechnie stosowane w ogólnej sieci medycznej i stosuje się je w szpitalach specjalistycznych.

Określenie stadium choroby

Celem tego etapu diagnostyki, podobnie jak w przypadku innych lokalizacji nowotworów, jest stwierdzenie lokalnego rozprzestrzenienia się procesu patologicznego i obecności przerzutów do odległych narządów.

Aby rozwiązać pierwszy problem, w praktyce wykorzystuje się takie metody informacyjne i technologiczne, jak proste i endoskopowe badanie ultrasonograficzne, rentgenowska tomografia komputerowa, które pozwalają na uzyskanie obrazu przestrzennego, jego relacji z otaczającymi tkankami, dużymi naczyniami i pniami nerwowymi; dostarczają informacji o stanie regionalnych węzłów chłonnych i umożliwiają wykonanie celowanej biopsji punkcyjnej.

W rozpoznawaniu przerzutów do odległych narządów, prześwietlenie klatki piersiowej, USG i TK płuc i wątroby oraz diagnostyka radioizotopowa mają duże znaczenie. Scyntygrafia kości, jeśli jest wskazana, pozwala na wykrycie przerzutów śródkostnych znacznie wcześniej niż prześwietlenie rentgenowskie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Określenie zdolności funkcjonalnych narządów i układów

Pod wpływem rozwoju nowotworu złośliwego w organizmie pacjenta powstają różne zaburzenia mechanizmów kompensacyjnych, zdolności funkcjonalnych głównych układów podtrzymujących życie i stanu immunologicznego. Zadaniem tego etapu jest identyfikacja i korekcja tych zaburzeń, zwłaszcza żółtaczki mechanicznej.

W wyniku badania ustala się szczegółową diagnozę, określając charakterystykę guza pierwotnego i stopień zaawansowania procesu nowotworowego.

[ 11 ], [ 12 ]

Jak leczy się raka pęcherzyka żółciowego?

Leczenie pacjentów z rakiem pęcherzyka żółciowego jest złożonym, wieloetapowym, zaawansowanym technologicznie procesem. Leczenie przeprowadza się w następujących celach:

• leczenie radykalne polega, jeśli to możliwe, na całkowitym usunięciu nowotworu i istniejących mikroognisk satelitarnych oraz na zapobieganiu powstawaniu przerzutów i nawrotów;
• Celem leczenia paliatywnego i objawowego jest wyeliminowanie poważnych powikłań nowotworu takich jak żółtaczka mechaniczna, zapalenie dróg żółciowych oraz poprawa jakości i długości życia.

Na wybór metody leczenia strefy trzustkowo-dwunastniczej istotny wpływ ma wiele czynników:

• cechy kliniczne, biologiczne i morfologiczne nowotworu;
• umiejscowienie guza w danym narządzie i stopień jego złośliwości;
• stopień wrażliwości nowotworu na różne rodzaje leczenia;
• ciężkość stanu pacjenta, spowodowana powikłaniami choroby i zaburzeniami w układzie homeostazy itp.

Przy ustalaniu planu leczenia pacjenta z nowotworami strefy dwudzielno-trzustkowo-dwunastniczej należy ściśle przestrzegać następujących zasad:

• po zakończeniu etapu diagnostycznego ostateczną decyzję o taktyce leczenia powinna podjąć rada złożona z chirurga onkologa, radiologa i chemioterapeuty;
• leczenie najczęściej musi być wieloetapowe i wieloskładnikowe;
• leczenie przy użyciu nowoczesnych metod i technologii powinno odbywać się w wyspecjalizowanej placówce medycznej;
• Stosowanie dość agresywnych i stresujących metod leczenia dyktuje konieczność rozwiązania ważnego problemu: leczenie nie powinno być bardziej dotkliwe niż choroba i powinno przyczyniać się do poprawy jakości życia.

Wybór optymalnej i indywidualnej opcji leczenia jest wyjątkowo trudny, ponieważ duży odsetek pacjentów trafia do szpitala w zaawansowanym stadium przerzutów.

Podstawą leczenia chorych z guzami trzustki i przewodów wyprowadzających, podobnie jak w przypadku innych nowotworów, jest skojarzone, konsekwentne stosowanie metod oddziaływania miejscowego, lokoregionalnego i systemowego.

Pewien optymizm w kwestii poprawy wyników leczenia chorych z tą złożoną i niekiedy śmiertelną patologią wywołuje stosowanie metod wysokotechnologicznych:

• przezskórny przezwątrobowy drenaż dróg żółciowych (PTEBD);
• Metoda wewnątrzprzewodowej radioterapii kontaktowej nićmi Ir-191.

Podstawową metodą leczenia chorych w tej grupie pozostaje leczenie chirurgiczne w różnych formach: od paliatywnego, ukierunkowanego głównie na odpływ żółci, po rozszerzone operacje skojarzone.

Mimo wysokiej śmiertelności i niezadowalających wyników długoterminowych, paliatywne zabiegi drenażu żółci mają prawo istnieć w przypadku ciężkich stanów pacjentów i jako pierwszy etap przed radykalną interwencją chirurgiczną.

W przypadku guzów głowy trzustki, dużej brodawki dwunastnicy i końcowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego za interwencje paliatywne uważa się różne zespolenia żółciowo-żółciowe. Stosuje się również metody „bezkrwawego drenażu żółci”: przezskórną przezwątrobową rekanalizację hepaticocholedochus z protezą wewnątrzżółciową lub stentowaniem, drenaż przewodów zewnętrzny lub zewnętrzno-wewnętrzny.

Interwencja chirurgiczna zawsze powinna być poprzedzona terapią detoksykacyjną, a w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby stosuje się pozaustrojowe metody detoksykacji: hemo- i limfosorpcję, wewnątrznaczyniowe napromieniowanie krwi promieniowaniem ultrafioletowym i laserowym itp.

W przypadku nowotworów odcinka bliższego przewodu żółciowego wspólnego (Klatskina) zakres operacji uważa się za radykalny: resekcję wątroby z wycięciem płata kwadratowego lub hemihepatektomię. Takie operacje są wykonywane tylko w wyspecjalizowanych oddziałach przez wysoko wykwalifikowanych chirurgów. Jednak nawet one nie dają jeszcze zachęcających rezultatów: odsetek powikłań pooperacyjnych jest bardzo wysoki (do 56%), a pięcioletnie przeżycie sięga zaledwie 17%.

W przypadku guzów dużej brodawki dwunastniczej i bliższego odcinka przewodu żółciowego wspólnego za metodę radykalną uważa się resekcję trzustki i dwunastnicy z następową radioterapią.

Nadal trwają debaty na temat skuteczności stosowania radioterapii i chemioterapii w złożonym leczeniu nowotworów tej lokalizacji. Wielu onkologów uważa chemioterapię za nieskuteczną.

Z praktycznego punktu widzenia stosuje się różne źródła promieniowania: zdalną terapię gamma, promieniowanie hamowania, szybkie elektrony.

Napromieniowanie stosuje się przed operacją (niezwykle rzadko), śródoperacyjnie i po operacji.

Śródoperacyjne napromieniowanie wykonuje się dawką 20-25 Gy i jako składnik leczenia złożonego może być łączone z napromieniowaniem zewnętrznym, co poprawia wyniki miejscowej kontroli choroby: mediana przeżycia wynosi 12 miesięcy.

Obecnie jako składnik radioterapii w okresie pooperacyjnym w przypadku guzów przewodów zewnątrzwątrobowych stosuje się następujące zaawansowane technologie:

• radioterapia wewnątrznaczyniowa zwężeń nowotworowych przewodu wątrobowego wspólnego i stref zespoleń po resekcji przewodu wątrobowego wspólnego;
• Radioterapia kontaktowa wewnątrzprzewodowa nićmi Ir-191.

Takie metody leczenia chorych na raka miejscowo zaawansowanego, realizowane z wykorzystaniem dużych całkowitych dawek promieniowania ogniskowego, są skutecznym sposobem leczenia, prowadzącym do poprawy jakości życia chorych i wydłużenia czasu jego trwania.

Naukowcy prowadzą badania mające na celu sprawdzenie wyników stosowania chemioterapii neoadjuwantowej i adiuwantowej w leczeniu nowotworów strefy trzustkowo-dwunastniczej, jednak jak dotąd wyniki te nie są przekonujące.

Stosuje się stare, sprawdzone leki, takie jak fluorouracyl, doksorubicyna, ifosfamid i nitrozomoczniki.

Podejmowane są próby dostarczenia leków do miejsca występowania nowotworu przy użyciu ferromagnetyków (mikrokapsułek) w kontrolowanym polu magnetycznym, a w złożonym leczeniu nowotworów w tym miejscu stosuje się przeciwciała monoklonalne.

Jakie są rokowania w przypadku raka pęcherzyka żółciowego?

Rak pęcherzyka żółciowego charakteryzuje się wyjątkowo niepomyślnym rokowaniem i wynika przede wszystkim z zaawansowanego stadium procesu nowotworowego, widocznego już podczas pierwszej wizyty pacjenta u onkologa.

Leczenie chirurgiczne jest radykalne tylko w 5-10% przypadków, rak pęcherzyka żółciowego nawraca u 50% pacjentów, a przerzuty odległe rozwijają się u 90-95% pacjentów, którzy przeszli resekcję trzustki i dwunastnicy w ciągu pierwszego roku. Pacjenci najczęściej umierają z powodu szybko narastającego zatrucia guza, wyniszczenia, żółtaczki mechanicznej i innych poważnych powikłań.

Nawet stosowanie łączonych i złożonych metod leczenia nieznacznie poprawia długoterminowe wyniki: pięcioletnie przeżycie pacjentów z rakiem pęcherzyka żółciowego wynosi około 5%, większość pacjentów umiera w ciągu 1,0-1,5 roku po operacji. Nawet po radykalnych operacjach tylko 10% pacjentów żyje 5 lat.

Poprawa wyników leczenia tej skomplikowanej patologii wiąże się przede wszystkim z rozwojem wczesnych metod diagnostycznych oraz elementów złożonego, wysoko zaawansowanego technologicznie leczenia.