Restenoza

Restenoza to rozwój nawracającego zwężenia o 50% lub więcej w miejscu przezskórnej interwencji wieńcowej. Restenoza zwykle towarzyszy nawracającej dławicy piersiowej, która często wymaga powtarzanych interwencji. Wraz z rozwojem PCI częstość występowania restenozy zmniejszyła się, a jej charakter również uległ zmianie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Restenoza po przeznaczyniowej angioplastyce balonowej naczyń wieńcowych (TBCA)

Po TBCA częstość restenozy w pierwszych 6 miesiącach wynosi 30-40%. Głównym mechanizmem jej rozwoju jest miejscowa negatywna przebudowa naczynia, która w istocie jest elastycznym zapadnięciem światła tętnicy, rozszerzonego przez balon w trakcie zabiegu. Miejscowe tworzenie się skrzepu i wzrost neointimy również odgrywają względną rolę. Istnieją kliniczne (cukrzyca typu 2, ostry zespół wieńcowy (ACS), historia restenozy), angiograficzne (uszkodzenie LAD, mała średnica naczynia, przewlekła całkowita okluzja (CTO), długie uszkodzenie, zdegenerowane pomosty żylne) i proceduralne (duże zwężenie resztkowe, niewielki wzrost średnicy naczynia w wyniku napompowania balonu) czynniki ryzyka restenozy po TBCA. W przypadku restenozy zwykle wykonuje się powtórną interwencję. Sukces powtórnej TBCA w miejscu restenozy jest porównywalny z pierwszym zabiegiem. Jednak z każdym kolejnym TBCA w przypadku restenozy ryzyko nawrotowej restenozy znacznie wzrasta. Po 3 próbie sięga 50-53%. Ponadto przy każdym powtórzeniu TBCA rozwijająca się restenoza jest bardziej wyraźna niż przy pierwszym. Czynnikami ryzyka restenozy po drugim TBCA w przypadku restenozy są wczesne pojawienie się pierwszej restenozy (60-90 dni po zabiegu), uszkodzenie LAD, uszkodzenie wielonaczyniowe, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna i wielokrotne nadmuchania balonu podczas pierwszego zabiegu. Biorąc pod uwagę wysoką częstość restenozy i mechanizm jej rozwoju, do praktyki klinicznej wprowadzono stenty wieńcowe, które teoretycznie powinny były wyeliminować negatywną przebudowę naczyń po TBCA.

Pierwszymi badaniami wykazującymi skuteczność stentowania były badania STRESS i BENESTENT opublikowane w 1993 r. Badanie BENESTENT objęło 516 pacjentów ze świeżo zdiagnozowanym zwężeniem tętnic wieńcowych o średnicy większej niż 3 mm, których przydzielono losowo do dwóch grup: konwencjonalnej TBCA (n = 257) i TBCA ze stentowaniem (n = 259). Po 3 latach częstość restenozy podczas angiografii wynosiła 32% w grupie konwencjonalnej TBCA i 22% w grupie stentowania. Względna redukcja częstości restenozy wynosiła 31% (p < 0,01). Grupa ze stentowaniem miała również mniejszą potrzebę ponownej rewaskularyzacji mięśnia sercowego (10 vs. 20,6% w grupie konwencjonalnej TBCA; p < 0,01), co wiązało się z niższą częstością nawrotu dławicy piersiowej w grupie ze stentowaniem.

Według badania STRESS (n = 407) częstość restenozy była również niższa w grupie ze stentowaniem (n ~ 205) niż w grupie konwencjonalnej PTCA (n = 202) - 31,6 vs. 42,1% (p < 0,01). Przewaga stosowania stentów nad konwencjonalną angioplastyką w przypadku restenozy w miejscu PTCA została wykazana w badaniu REST, w którym 383 pacjentów z restenozą zostało zrandomizowanych do stentowania lub ponownej przezskórnej angioplastyki wieńcowej. Wykryte angiograficznie ponowne restenozy były o 18% niższe w grupie ze stentowaniem (18 vs. 5,32%; p < 0,03). Powtórna rewaskularyzacja mięśnia sercowego, która jest wskaźnikiem klinicznie istotnej restenozy, była również wymagana istotnie rzadziej w grupie pacjentów, u których wykonano stentowanie (10 vs. 27%; p < 0,001). W związku z tym lepsze wyniki przy zastosowaniu stentów wykazano nie tylko w przypadku tętnic rodzimych, ale również w przypadku interwencji w przypadku restenozy powstałej po zabiegu TBCA.

Restenoza po implantacji stentu gołego (BSI)

Chociaż odsłonięte stenty wieńcowe zmniejszyły częstość restenozy o 30-40% w porównaniu z TBCA, u 17-32% pacjentów rozwija się restenoza w stencie nawet po wszczepieniu stentu, wymagając ponownej rewaskularyzacji. Mechanizm rozwoju stenozy w stencie (ISS) różni się od mechanizmu w TBCA. Po wszczepieniu stentu głównym czynnikiem przyczyniającym się do restenozy jest tworzenie się neointimy, a nie negatywna przebudowa, jak w TBCA, która jest praktycznie nieobecna w miejscu implantacji stentu. Neointima powstaje w wyniku migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich wytwarzających macierz zewnątrzkomórkową, która wraz z komórkami tworzy neointimę. Ponadto, utrzymywanie się zakrzepu w miejscu wszczepienia stentu jest również ważne u pacjentów z cukrzycą.

Główną klasyfikacją zwężeń w stencie (ISS) jest klasyfikacja zaproponowana przez Mehrаna, która obejmuje cztery typy w zależności od rozległości i ciężkości zmiany: I typ ISS - miejscowy (< 10 mm długości), II typ - rozproszony (> 10 mm długości), III typ - proliferacyjny (> 10 mm i wykraczający poza stent) i IV typ - ISS prowadzący do niedrożności. Pierwszy typ dzieli się na podtypy w zależności od lokalizacji w stencie: 1a - na zagięciu lub między stentami, 1b - brzeżny, 1c - wewnątrz stentu, 1d - wieloogniskowy.

Czynnikami ryzyka rozwoju VRS są interwencje na pomostach żylnych, przewlekłe niedrożności, zmiany ostialne, mała średnica naczynia, obecność resztkowego zwężenia, stentowanie w celu VRS, mała średnica naczynia po zabiegu, zmiana LAD, duża długość stentu, obecność cukrzycy, implantacja kilku stentów w jednej zmianie. Istnieją przesłanki wskazujące na wpływ czynników genetycznych, w szczególności polimorfizmu genu glikoproteiny IIIa i mutacji genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej - genu kodującego interleukinę-1. W przypadku rozwoju restenozy stentu brzeżnego głównym czynnikiem ryzyka jest wyraźna zmiana miażdżycowa w odcinku stentu.

Restenoza występuje głównie w ciągu pierwszych 6-8 miesięcy po przezskórnej interwencji wieńcowej. U większości pacjentów objawy kliniczne pojawiają się mniej więcej w tym samym czasie. VRS zwykle objawia się nawracającą dławicą piersiową. Niestabilna dławica piersiowa występuje rzadziej (11-41% przypadków). AMI rozwija się u 1-6% pacjentów. Tak więc najczęstszą przyczyną dławicy piersiowej w okresie 1-6 miesięcy po stentowaniu jest rozwój VRS, który z reguły wymaga ponownej rewaskularyzacji. Istnieje kilka metod leczenia VRS. Można wykonać konwencjonalną TBCA, która prowadzi do dalszej ekspansji stentu (56% udziału w końcowym wzroście średnicy naczynia) i przepycha neointimę przez komórki stentu (44% udziału w końcowym wzroście średnicy). Jednak resztkowa restenoza jest obserwowana w większości przypadków w miejscu interwencji (średnio 18%). Ponadto po TBCA ponowna rewaskularyzacja jest wymagana w 11% przypadków, częściej u pacjentów z chorobą wielonaczyniową, niską LVEF, w przypadku interwencji na pomostach żylnych lub wczesnego wystąpienia pierwszego VRS. Ryzyko wystąpienia powtórnego VRS po TBCA zależy również od rodzaju zmiany i waha się od 10% w przypadku miejscowej restenozy do 80% w przypadku niedrożności śródstentu. Implantacja LES w miejscu VRS nie zmniejsza ryzyka jego nawrotu w porównaniu z samym TBCA.

Drugą metodą leczenia VRS jest brachyterapia, która polega na wprowadzeniu źródła radioaktywnego do światła tętnicy wieńcowej, zapobiegając proliferacji komórek mięśni gładkich i, co za tym idzie, zmniejszając ryzyko restenozy. Jednak wysoki koszt sprzętu, techniczna złożoność procedury i zwiększona częstość występowania późnej zakrzepicy w stencie (LT) niemal całkowicie wykluczyły brachyterapię z zastosowania klinicznego.

Przełomowym momentem w leczeniu VRS było wprowadzenie stentów uwalniających lek. W porównaniu z LES w tętnicach natywnych zmniejszają one ryzyko VRS o 70-80%. Pierwsze dane dotyczące skuteczności DES u pacjentów z już rozwiniętym VRS uzyskano w rejestrze pacjentów TAXUS III, w którym przy zastosowaniu SPG1 u takich pacjentów częstość nawrotu VRS wynosiła zaledwie 16% po 6 miesiącach, co jest wartością niższą niż we wcześniej wspomnianych badaniach z TBCA. W rejestrze TRUE, do którego włączono pacjentów po implantacji SES z powodu restenozy LES, po 9 miesiącach ponowna rewaskularyzacja była wymagana u mniej niż 5% pacjentów, głównie z cukrzycą i ACS. W badaniu TROPICAL porównano częstość nawrotu restenozy u pacjentów po implantacji DES w miejscu restenozy z danymi z badań GAMMA I i GAMMA II, w których brachyterapia była stosowana jako metoda leczenia. Po 6 miesiącach częstość nawrotu restenozy była istotnie niższa w grupie SPS (9,7% w porównaniu do 40,3%; p < 0,0001). Ważne jest, aby zauważyć, że częstość zakrzepicy w stencie i zawału mięśnia sercowego była również niższa w grupie SPS (TS 0,6% w porównaniu do 3,9%; p = 0,08; MI - 1,8% w porównaniu do 9,4%; p = 0,004). Przewaga SPS nad brachyterapią została potwierdzona w randomizowanym badaniu SISR, w którym 384 pacjentów z rozwiniętym VRS w NSC zostało zrandomizowanych do grupy brachyterapii lub implantacji SPS. Po 9 miesiącach potrzeba ponownej rewaskularyzacji była wyższa po brachyterapii (19,2%) niż w grupie implantacji SPS (8,5%), co odzwierciedlało częstszy nawrót restenozy. Po 3 latach przewaga SPS w zakresie redukcji konieczności powtórnej rewaskularyzacji z powodu nawracającej restenozy stentu pozostała (19 vs 28,4%). Nie było istotnej różnicy w częstości występowania zakrzepicy między grupami.

Głównymi czynnikami rozwoju nawrotowego VRS u pacjentów z LES w przypadku implantacji SPS są mała średnica naczynia (< 2,5 mm), rozlany typ restenozy i obecność przewlekłej niewydolności nerek wymagającej hemodializy. W badaniu randomizowanym TAXUS V ISR, SPS wykazał również wysoką skuteczność w leczeniu VRS, zmniejszając częstość nawrotowego restenozy o 54% w porównaniu z brachyterapią.

Przeprowadzono również badania randomizowane porównujące skuteczność TBCA w przypadku implantacji VRS i DES. W badaniu randomizowanym RIBS-II po 9 miesiącach nawrotowa restenoza była o 72% mniej powszechna po implantacji DES niż po TBCA, co zmniejszyło potrzebę ponownej rewaskularyzacji z 30 do 11%. Badanie ISAR DESIRE porównało skuteczność TBCA w przypadku VRS z implantacją SPP lub SPS. Po 6 miesiącach okazało się, że oba DES były skuteczniejsze w zapobieganiu nawrotowej restenozy niż TBCA (częstość występowania wynosiła 44,6% w przypadku TBCA, 14,3% w grupie SPS i 21,7% w grupie SPS), co zmniejszyło potrzebę ponownej rewaskularyzacji. W bezpośrednim porównaniu SPP i SPS stwierdzono, że SPS zmniejszył potrzebę ponownej rewaskularyzacji znacznie skuteczniej niż SPP (8 vs. 19%). Wszczepienie DES zmniejsza zatem częstość nawrotu LES VRS w porównaniu zarówno z TBCA, jak i brachyterapią, co zmniejsza liczbę powtórnych PCI, a tym samym sprawia, że ich wszczepienie jest procedurą z wyboru u takich pacjentów.

Restenoza po implantacji stentu uwalniającego lek (DES)

Pomimo 70-80% zmniejszenia częstości występowania zwężenia w stencie przy stosowaniu DES w porównaniu z LES, nie udało się całkowicie wykluczyć rozwoju tego jatrogennego następstwa stentowania. Jego ogólna częstość występowania pozostaje średnio mniejsza niż 10%. Oprócz ilościowego zmniejszenia częstości występowania restenozy, znacząco zmienili również rodzaj występującej restenozy. Tak więc po wszczepieniu DES restenoza jest zwykle ogniskowa. Klinicznie, podobnie jak w przypadku LES, najczęściej objawia się jako nawrót stabilnej dławicy piersiowej (77%), rzadziej (8%) jest bezobjawowa. W 5% przypadków objawia się jako niestabilna dławica piersiowa, a w 10% jej pierwszym objawem jest zawał mięśnia sercowego bez załamka Q. Głównymi czynnikami rozwoju restenozy DES są cukrzyca typu 2, mała średnica naczynia i rozległość zmiany. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących postępowania u takich pacjentów. Alternatywnymi opcjami są reimplantacja DES (tego samego typu lub innego), TBCA lub brachyterapia. Średni wskaźnik ponownej restenozy przy drugim DES wynosi 24% i jest taki sam niezależnie od tego, czy wszczepiony jest ten sam typ DES, czy inny.