Diagnoza polekowego uszkodzenia wątroby

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami jest najczęściej spowodowane przez antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki sercowo-naczyniowe, neuro- i psychotropowe, czyli praktycznie wszystkie nowoczesne leki. Należy założyć, że każdy lek może spowodować uszkodzenie wątroby i w razie potrzeby skontaktować się z producentami i organizacjami odpowiedzialnymi za bezpieczeństwo stosowanych leków.

Podczas przeprowadzania wywiadu z pacjentem lub jego rodziną należy dowiedzieć się, jaka była dawka, sposób i czas trwania przyjmowania leków, a także czy stosowano je w przeszłości.

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami występuje zazwyczaj 5-90 dni po rozpoczęciu podawania leku. Pozytywny efekt odstawienia leku jest wskazany, gdy aktywność transaminazy spada o 50% w ciągu 8 dni od odstawienia leku. Powtarzane podawanie leku jest niedopuszczalne. Jednak powtarzające się uszkodzenie wątroby spowodowane przypadkowym podaniem służy jako dowód hepatotoksyczności leku.

Wykluczone są choroby wątroby o innej etiologii: wirusowe zapalenie wątroby (A, B, C) i choroby wątroby o podłożu autoimmunologicznym, a także niedrożność dróg żółciowych.

W trudnych przypadkach biopsja wątroby może pomóc w diagnozie. Uszkodzenie wątroby wywołane lekami charakteryzuje się stłuszczeniem wątroby, ziarniniakami, uszkodzeniem dróg żółciowych, martwicą strefową i niespecyficznymi zmianami w hepatocytach.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Strefa martwicy hepatocytów 3

Uszkodzenie komórek wątroby rzadko jest spowodowane samym lekiem; zwykle jest spowodowane toksycznym metabolitem. Enzymy metabolizujące leki aktywują chemicznie stabilną formę leku, przekształcając ją w polarne metabolity. Te metabolity, które są silnymi środkami alkilującymi, arylującymi lub acetylującymi, kowalencyjnie wiążą się z cząsteczkami wątroby niezbędnymi do funkcjonowania hepatocytów, co powoduje martwicę. Następuje po tym wyczerpanie wewnątrzkomórkowych substancji detoksykujących, w szczególności glutationu. Ponadto reakcje oksydacyjne z udziałem cytochromu P450 wytwarzają metabolity z niesparowanym elektronem, tzw. wolne rodniki. Mogą one kowalencyjnie wiązać się z białkami i nienasyconymi kwasami tłuszczowymi w błonach komórkowych i, powodując peroksydację lipidów (LPO), prowadzić do ich uszkodzenia. W wyniku nadmiernego stężenia wapnia w cytozolu i zahamowania funkcji mitochondriów hepatocyt umiera. Martwica jest najbardziej widoczna w strefie 3, gdzie obserwuje się najwyższe stężenie enzymów metabolizujących leki, a ciśnienie tlenu w krwi zatokowej jest minimalne. Rozwija się stłuszczenie wątroby hepatocytów, ale reakcja zapalna jest nieznaczna.

Taktyka leczenia uszkodzenia wątroby wywołanego lekami

	Notatki
Podejrzenie jakiegokolwiek narkotyku	Należy skontaktować się z producentem i organizacjami odpowiedzialnymi za bezpieczeństwo stosowanych leków.
Historia narkotyków	Dowiedz się, jakie leki przyjmujesz, jakie są ich dawki, jak długo je przyjmujesz i jak długo je wcześniej stosowałeś.
Zatrzymanie odbioru	Gwałtowny spadek poziomu transaminaz
Wizyta kontrolna	Zwykle przypadkowe połknięcie, celowe połknięcie jest rzadkie
Wykluczenie innych chorób wątroby	Wirusowe zapalenie wątroby typu A, B, C i autoimmunologiczne; niedrożność dróg żółciowych
Biopsja wątroby	W razie konieczności charakterystyczne są: stłuszczenie wątroby, ziarniniaki, strefowe zapalenie wątroby, uszkodzenie dróg żółciowych

Martwica wątroby jest zależna od dawki. Stan ten można odtworzyć w eksperymentach na zwierzętach. Inne narządy również są dotknięte, a uszkodzenie nerek jest często najważniejsze. W łagodnych przypadkach obserwuje się łagodną przejściową żółtaczkę. Badanie biochemiczne ujawnia znaczny wzrost aktywności transaminaz. PV szybko wzrasta. Mikroskopia świetlna wątroby pokazuje wyraźnie odgraniczoną martwicę strefy 3, rozproszone zmiany tłuszczowe i łagodną reakcję zapalną. Czasami wykrywa się wyraźne włóknienie okołowrotne. Typowym przykładem takiej reakcji jest zatrucie paracetamolem.

Nasilenie martwicy strefy 3 może być nieproporcjonalne do dawki przyjmowanego leku. Mechanizmu martwicy w takich przypadkach nie można wyjaśnić bezpośrednim cytotoksycznym działaniem leku; zakłada się idiosynkrazję jego metabolitów. Halotan czasami powoduje zlewające się martwice strefowe lub masywne, a także reakcję zapalną. Produkty zmniejszonego metabolizmu, występujące zarówno przy utlenianiu, jak i redukcji leku, mogą mieć wysoką reaktywność. Niezależnie od sposobu powstawania, wszystkie metabolity mogą wiązać się z makrocząsteczkami komórkowymi i powodować peroksydację lipidów i inaktywację enzymów, zarówno tych zaangażowanych w metabolizm leku, jak i tych w nim niebiorących udziału.